Le mutazioni dei geni delle proteine del mismatch repair del DNA sono associate a specifici tipi di tumori che possono beneficiare di trattamenti immunoterapici innovativi. Attualmente sono in corso 2 studi clinici che valutano l’efficacia di farmaci come pembrolizumab e atezolizumab in pazienti con tumori MSI-H/dMMR, offrendo nuove speranze terapeutiche per chi non può ricevere chemioterapie standard.

Studi clinici in corso sulla mutazione dei geni delle proteine del mismatch repair del DNA

La mutazione dei geni delle proteine del mismatch repair del DNA rappresenta una caratteristica molecolare importante di alcuni tumori, in particolare del carcinoma del colon-retto, gastrico ed endometriale. Questi tumori, definiti MSI-H (instabilità microsatellitare alta) o dMMR (deficit del sistema di riparazione del mismatch), presentano un elevato tasso di mutazioni che li rende potenzialmente più sensibili a trattamenti immunoterapici. Attualmente sono disponibili 2 studi clinici che valutano nuovi approcci terapeutici per i pazienti con queste caratteristiche tumorali.

Panoramica degli studi clinici disponibili

Gli studi clinici attualmente in corso si concentrano sull’utilizzo di farmaci immunoterapici appartenenti alla classe degli inibitori dei checkpoint immunitari. Questi farmaci agiscono potenziando la risposta del sistema immunitario contro le cellule tumorali, bloccando proteine specifiche che i tumori utilizzano per evadere il controllo immunitario. I due studi disponibili stanno valutando rispettivamente pembrolizumab e atezolizumab in diversi contesti clinici.

Studi clinici dettagliati

Studio su pembrolizumab per pazienti con tumori MSI/dMMR localizzati non metastatici o carcinoma gastrico EBV+

Localizzazione: Francia

Questo studio clinico si concentra su specifici tipi di tumori, in particolare tumori MSI/dMMR e carcinoma gastrico EBV-positivo. Il trattamento oggetto della sperimentazione è il pembrolizumab (nome in codice MK-3475), un farmaco somministrato mediante infusione endovenosa. L’obiettivo principale è valutare l’efficacia di pembrolizumab nel trattamento di pazienti con questi specifici tipi di tumori che non si sono diffusi ad altre parti del corpo.

Lo studio include pazienti con tumori localizzati del colon-retto, retto, stomaco, giunzione gastro-esofagea, esofago, endometrio o intestino tenue. I partecipanti devono avere tumori confermati come MSI/dMMR o carcinoma gastrico EBV-positivo, determinati attraverso test specifici sul tessuto tumorale. Il trattamento prevede la somministrazione di pembrolizumab alla dose di 25 mg/mL secondo il protocollo dello studio.

Criteri di inclusione principali:

• Età minima di 18 anni
• Tumore localizzato confermato che non si è diffuso ad altre parti del corpo
• Tumori di tipo MSI/dMMR o carcinoma gastrico EBV-positivo
• ECOG Performance Status di 0-1 (paziente completamente attivo o con alcuni sintomi ma in grado di svolgere attività leggere)
• Funzionalità adeguata di midollo osseo, fegato e reni
• Utilizzo di metodi contraccettivi efficaci per i pazienti in età fertile

Criteri di esclusione principali:

• Tumori non classificati come MSI/dMMR o carcinoma gastrico EBV+
• Pazienti che hanno già ricevuto trattamento oncologico
• Tumore metastatico (diffuso ad altre parti del corpo)
• Pazienti appartenenti a popolazioni vulnerabili

Lo studio prevede diverse fasi: valutazione iniziale per confermare l’eleggibilità, inizio del trattamento con pembrolizumab, monitoraggio regolare con visite programmate e test di laboratorio, intervento chirurgico per rimuovere il tumore, valutazione post-chirurgica e follow-up a lungo termine. L’obiettivo primario è valutare il tasso di risposta patologica completa dopo l’intervento chirurgico, definito come assenza di cellule tumorali vitali nel tumore o nei linfonodi. Lo studio proseguirà fino a novembre 2029, consentendo ai ricercatori di raccogliere dati completi sugli effetti a lungo termine del trattamento.

Studio su atezolizumab per pazienti con carcinoma del colon-retto stadio II ad alto rischio o stadio III non eleggibili per chemioterapia con oxaliplatino

Localizzazione: Germania

Questo studio clinico si concentra sul carcinoma del colon-retto in pazienti ad alto rischio di recidiva o con malattia in stadio III. Lo studio è rivolto a pazienti con tumori MSI-high (instabilità microsatellitare alta) o MMR-deficient (deficit di riparazione del mismatch) che non possono ricevere o scelgono di non ricevere la chemioterapia standard con oxaliplatino. Il farmaco sperimentale è l’atezolizumab (nome in codice RO5541267), somministrato mediante infusione endovenosa.

L’obiettivo principale dello studio è valutare se atezolizumab possa migliorare le probabilità di rimanere liberi da malattia per tre anni dopo il trattamento. Lo studio include anche un confronto con placebo per determinare l’efficacia specifica di atezolizumab. La durata del trattamento è fino a 12 mesi, durante i quali i partecipanti riceveranno il farmaco e saranno sottoposti a controlli regolari.

Criteri di inclusione principali:

• Età pari o superiore a 18 anni
• Diagnosi confermata di adenocarcinoma del colon o del retto
• Tumore in stadio II ad alto rischio o stadio III
• Tumore MSI-high (MSI-H) o MMR-deficient (dMMR)
• Resezione chirurgica riuscita del tumore (R0) o prevalentemente riuscita (R1)
• ECOG status di 0-2
• Impossibilità di ricevere chemioterapia basata su oxaliplatino o scelta di non riceverla
• Valori ematici, funzionalità epatica e renale adeguati
• INR e PTT inferiori a 1,5 volte il limite normale

Criteri di esclusione principali:

• Pazienti con un tipo di tumore diverso da quello oggetto dello studio
• Pazienti che hanno già ricevuto chemioterapia basata su oxaliplatino
• Tumore non completamente rimosso o senza piano di rimozione
• Gravidanza o allattamento
• Partecipazione ad un altro studio clinico
• Allergia nota al farmaco dello studio
• Infezione attiva che richiede trattamento
• Altre condizioni mediche gravi che potrebbero interferire con lo studio
• Vaccinazione con vaccini vivi in un determinato periodo prima dello studio

Lo studio prevede diverse fasi: adesione allo studio con consenso informato scritto, inizio del trattamento con atezolizumab, durata del trattamento con monitoraggio regolare, valutazioni di follow-up programmate per monitorare lo stato di salute e gli effetti del trattamento, e completamento dello studio previsto per febbraio 2025. Gli endpoint primari si concentrano sul tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, mentre gli endpoint secondari includono i tassi di sopravvivenza globale e le misure di qualità della vita.

Meccanismo d’azione dei farmaci studiati

Entrambi i farmaci oggetto degli studi, pembrolizumab e atezolizumab, appartengono alla classe degli inibitori dei checkpoint immunitari. Questi farmaci agiscono potenziando la capacità del sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule tumorali.

Pembrolizumab funziona bloccando la via PD-1, una proteina presente sulle cellule immunitarie che i tumori spesso sfruttano per evitare il rilevamento da parte del sistema immunitario. Bloccando questa via, pembrolizumab permette al sistema immunitario di riconoscere meglio e attaccare le cellule tumorali.

Atezolizumab agisce in modo simile, bloccando una proteina chiamata PD-L1 presente sulle cellule tumorali. Questo blocco impedisce alle cellule tumorali di “nascondersi” dal sistema immunitario, consentendo alle cellule immunitarie di riconoscere e attaccare il tumore in modo più efficace.

Importanza della caratterizzazione MSI-H/dMMR

I tumori con instabilità microsatellitare alta (MSI-H) o deficit del sistema di riparazione del mismatch (dMMR) presentano difetti nel sistema di riparazione del DNA. Questi difetti portano ad un accumulo di errori durante la divisione cellulare, risultando in un elevato tasso di mutazioni. Paradossalmente, questo elevato carico mutazionale rende i tumori più “visibili” al sistema immunitario, rendendoli particolarmente sensibili agli inibitori dei checkpoint immunitari.

Questa caratteristica molecolare è spesso associata a specifici tipi di tumori, tra cui il carcinoma del colon-retto, del gastrico e dell’endometrio. La presenza di MSI-H/dMMR viene determinata attraverso test specifici sul tessuto tumorale e rappresenta un importante fattore prognostico e predittivo della risposta all’immunoterapia.

Prospettive per i pazienti

Gli studi clinici attualmente in corso offrono opportunità terapeutiche importanti, specialmente per i pazienti che non possono ricevere chemioterapie standard. L’immunoterapia rappresenta un approccio innovativo che ha dimostrato risultati promettenti in diverse tipologie tumorali con caratteristiche MSI-H/dMMR.

È importante sottolineare che la partecipazione ad uno studio clinico comporta un monitoraggio clinico attento e regolare, con valutazioni frequenti dello stato di salute e della risposta al trattamento. I pazienti interessati devono discutere con il proprio oncologo l’idoneità alla partecipazione e valutare attentamente i potenziali benefici e rischi.

Riepilogo

Attualmente sono disponibili 2 studi clinici per pazienti con tumori caratterizzati da mutazioni dei geni delle proteine del mismatch repair del DNA. Entrambi gli studi valutano l’efficacia di farmaci immunoterapici appartenenti alla classe degli inibitori dei checkpoint immunitari.

Il primo studio, condotto in Francia, valuta pembrolizumab in pazienti con tumori MSI/dMMR localizzati non metastatici o carcinoma gastrico EBV-positivo. Lo studio prevede un follow-up fino al 2029 e si concentra sulla valutazione della risposta patologica completa dopo l’intervento chirurgico.

Il secondo studio, condotto in Germania, valuta atezolizumab come trattamento adiuvante in pazienti con carcinoma del colon-retto stadio II ad alto rischio o stadio III MSI-H/dMMR che non possono ricevere chemioterapia con oxaliplatino. L’obiettivo principale è migliorare la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni.

Entrambi gli studi rappresentano opportunità importanti per i pazienti con queste caratteristiche tumorali specifiche, offrendo accesso a trattamenti innovativi che potrebbero migliorare significativamente gli outcome clinici. La caratterizzazione molecolare dei tumori come MSI-H/dMMR è fondamentale per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente di questi approcci immunoterapici.

I pazienti interessati a partecipare a questi studi devono soddisfare specifici criteri di eleggibilità e sono incoraggiati a discutere le opzioni disponibili con il proprio team oncologico per valutare l’idoneità e comprendere appieno i potenziali benefici e rischi associati alla partecipazione.