Il mesotelioma della pleura è un tumore raro e aggressivo che si forma nel rivestimento che circonda i polmoni. Sebbene attualmente non esista una cura definitiva, i progressi nelle opzioni di trattamento—tra cui chirurgia, chemioterapia, radioterapia e immunoterapia—possono aiutare a prolungare la vita e migliorare la qualità di vita per chi riceve questa diagnosi. Comprendere le terapie disponibili e la ricerca emergente è essenziale per i pazienti e le loro famiglie che affrontano questa malattia impegnativa.

Come gli Approcci Terapeutici Stanno Cambiando la Lotta Contro il Mesotelioma Pleurico

Il trattamento del mesotelioma della pleura mira principalmente a controllare i sintomi, rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita complessiva dei pazienti. Poiché questo tumore si sviluppa tipicamente decenni dopo l’esposizione all’amianto—spesso tra i 25 e i 50 anni dopo—viene frequentemente diagnosticato in stadi avanzati, quando i tumori si sono già diffusi oltre il loro sito originale. Questo rende la rimozione completa del cancro molto difficile. Tuttavia, i professionisti sanitari hanno sviluppato diversi approcci per gestire la malattia, che vanno dai trattamenti standard ben consolidati alle terapie innovative attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici.

Il piano di trattamento di ogni paziente è unico e dipende da molteplici fattori. Questi includono lo stadio del cancro al momento della diagnosi, il tipo specifico di cellule di mesotelioma coinvolte (come epitelioide, sarcomatoide o bifasico), lo stato di salute generale e il livello di forma fisica del paziente, oltre alle preferenze personali. Il mesotelioma epitelioide, che rappresenta dal 60 all’80 percento dei casi, generalmente risponde meglio al trattamento rispetto al tipo sarcomatoide, più raro e più aggressivo. Un team multidisciplinare—che include oncologi medici, chirurghi toracici, oncologi radioterapisti e infermieri specializzati—collabora per raccomandare la combinazione di terapie più appropriata per ogni individuo.^[1][2]

La comunità medica riconosce che il mesotelioma pleurico attualmente non può essere curato, ma i trattamenti possono potenzialmente prolungare la sopravvivenza e aiutare i pazienti a mantenere una migliore qualità di vita. I trattamenti standard approvati dalle società mediche sono in uso da anni, mentre la ricerca continua su nuove terapie—compresi i farmaci testati negli studi clinici—offre speranza per opzioni più efficaci in futuro.^[3][4]

Opzioni di Trattamento Standard per il Mesotelioma della Pleura

Negli ultimi vent’anni, la pietra angolare del trattamento sistemico per il mesotelioma pleurico è stata una combinazione di farmaci chemioterapici. Il regime più ampiamente utilizzato prevede il cisplatino (o talvolta il carboplatino) abbinato al pemetrexed. Il cisplatino è un farmaco a base di platino che agisce danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere. Il pemetrexed, invece, interferisce con i componenti di base di cui le cellule tumorali hanno bisogno per replicarsi. Quando questi due farmaci vengono utilizzati insieme, hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza rispetto all’uso del solo cisplatino. I pazienti che ricevono questa combinazione vengono tipicamente sottoposti a cicli di trattamento ogni 21 giorni, con ogni ciclo somministrato il primo giorno.^[12][17]

La risposta a questo regime chemioterapico varia. Negli studi clinici, il tempo di sopravvivenza mediano per i pazienti trattati con cisplatino e pemetrexed è stato di circa 12 mesi, rispetto a circa 9 mesi per coloro che hanno ricevuto solo cisplatino. Sebbene questo rappresenti un miglioramento significativo, evidenzia anche i limiti della chemioterapia nel raggiungere un controllo a lungo termine della malattia. Gli effetti collaterali comuni della chemioterapia a base di platino includono nausea, vomito, affaticamento, conta ematica bassa (che aumenta il rischio di infezioni e sanguinamenti), problemi renali e danni ai nervi. Questi effetti collaterali possono avere un impatto significativo sulla vita quotidiana e spesso sono necessarie misure di supporto—come farmaci antiemetici e trasfusioni di sangue.^[17]

La chirurgia è un altro componente importante del trattamento standard per il mesotelioma pleurico, sebbene sia adatta solo per un sottoinsieme di pazienti. Per essere considerato idoneo alla chirurgia, un paziente deve avere una malattia in stadio precoce che non si è diffusa estesivamente e deve essere abbastanza in forma da tollerare un’operazione importante e riprendersi successivamente. L’obiettivo della chirurgia è rimuovere quanto più tessuto tumorale possibile. Esistono due principali approcci chirurgici. Il primo, chiamato pleurectomia con decorticazione, comporta la rimozione della pleura (il rivestimento del polmone) e di qualsiasi tessuto tumorale visibile, preservando il polmone stesso. Questa è considerata una procedura meno aggressiva con un rischio inferiore di complicazioni. Il secondo approccio, la pneumonectomia extrapleurica, è più estensivo e comporta la rimozione dell’intero polmone insieme alla pleura, parte del diaframma e il rivestimento attorno al cuore. Poiché questo intervento è così invasivo, comporta un rischio maggiore di complicazioni ed è ora eseguito meno frequentemente rispetto al passato.^[11][14]

La sola chirurgia raramente fornisce un controllo a lungo termine del mesotelioma, quindi è tipicamente combinata con altri trattamenti come la chemioterapia o la radioterapia. Questo è noto come terapia multimodale. Ad esempio, un paziente potrebbe essere sottoposto a chirurgia per rimuovere la maggior parte del tumore, seguita da chemioterapia per uccidere eventuali cellule tumorali rimanenti, e poi radioterapia per colpire aree specifiche ad alto rischio di recidiva. La teoria alla base di questo approccio è che attaccare il cancro da più angolazioni aumenta le possibilità di controllarlo. Tuttavia, gli studi clinici non hanno costantemente dimostrato che la chirurgia combinata con altri trattamenti porta a una sopravvivenza più lunga rispetto alla sola chemioterapia, e la decisione di procedere con la chirurgia rimane controversa tra gli esperti.^[14][16]

La radioterapia utilizza fasci ad alta energia per distruggere le cellule tumorali. Nel mesotelioma pleurico, la radiazione è più comunemente utilizzata per scopi palliativi—il che significa che è intesa a alleviare i sintomi piuttosto che curare la malattia. Ad esempio, la radiazione può aiutare a ridurre il dolore causato da tumori che premono sui nervi o sulla parete toracica. Può anche essere utilizzata dopo la chirurgia per colpire le aree in cui potrebbero rimanere cellule tumorali. Tuttavia, fornire dosi efficaci di radiazioni alla pleura è impegnativo a causa della stretta vicinanza di organi sensibili come i polmoni, il cuore e l’esofago. Gli effetti collaterali della radioterapia possono includere irritazione cutanea, affaticamento, difficoltà a deglutire e infiammazione dei polmoni o dell’esofago. La durata del trattamento radioterapico varia, ma i cicli durano tipicamente diverse settimane, con trattamenti somministrati cinque giorni alla settimana.^[11][13]

Negli ultimi anni, l’immunoterapia è emersa come uno strumento potente nel trattamento del mesotelioma pleurico e ha iniziato a sfidare il dominio di lunga data della chemioterapia. L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Le cellule tumorali spesso evadono il sistema immunitario producendo segnali che dicono alle cellule immunitarie di “stare ferme”. I farmaci immunoterapici possono bloccare questi segnali inibitori, riattivando la risposta immunitaria. La combinazione di due farmaci immunoterapici—nivolumab e ipilimumab—è stata approvata dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2020 come trattamento di prima linea per il mesotelioma pleurico non resecabile (inoperabile). In uno studio clinico ampio, i pazienti che hanno ricevuto questa combinazione di immunoterapia sono vissuti più a lungo in media rispetto a quelli che hanno ricevuto la chemioterapia standard. La sopravvivenza globale mediana è stata di circa 18 mesi con l’immunoterapia rispetto ai 14 mesi con la chemioterapia. In particolare, il beneficio è stato particolarmente pronunciato nei pazienti con istologia non epitelioide (tipi sarcomatoide e bifasico), che sono tipicamente più difficili da trattare.^[17][15]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono diversi da quelli della chemioterapia e derivano da una risposta immunitaria iperattiva. Questi possono includere eruzioni cutanee, diarrea, infiammazione del fegato o dei polmoni e problemi con le ghiandole che producono ormoni. In alcuni casi, questi effetti collaterali legati al sistema immunitario possono essere gravi e richiedere un trattamento con steroidi per sopprimere il sistema immunitario. Nonostante queste potenziali complicazioni, molti pazienti tollerano bene l’immunoterapia e, per alcuni, il trattamento può portare a risposte durature che durano anni. L’approvazione dell’immunoterapia è stata uno dei progressi più significativi nel trattamento del mesotelioma pleurico nell’ultimo decennio.^[15]

Terapie Innovative in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

Sebbene i trattamenti standard abbiano migliorato i risultati per molti pazienti, rimane un’urgente necessità di terapie più efficaci. È qui che entrano in gioco gli studi clinici. Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi farmaci, nuove combinazioni di farmaci esistenti o approcci completamente nuovi per trattare il cancro. Sono essenziali per scoprire trattamenti migliori e alla fine portarli ai pazienti. Per le persone con mesotelioma pleurico, partecipare a uno studio clinico può fornire accesso a terapie all’avanguardia che non sono ancora disponibili al di fuori dell’ambito della ricerca.^[12]

Un’area promettente di ricerca riguarda il targeting di molecole specifiche che sono comunemente alterate nelle cellule di mesotelioma. Sebbene il mesotelioma pleurico sia caratterizzato principalmente dall’inattivazione di geni soppressori tumorali piuttosto che dall’attivazione di oncogeni, gli scienziati hanno identificato diversi potenziali bersagli terapeutici. Ad esempio, una proteina chiamata mesotelina è altamente espressa sulla superficie delle cellule di mesotelioma ma non sulla maggior parte delle cellule normali. Questo la rende un bersaglio attraente per terapie progettate per attaccare selettivamente le cellule tumorali. I ricercatori stanno testando coniugati anticorpo-farmaco (ADC) che consistono in un anticorpo che si lega alla mesotelina collegato a un farmaco tossico. L’idea è che l’anticorpo consegni il carico tossico direttamente alle cellule tumorali, risparmiando i tessuti sani. Gli studi clinici in fase iniziale di ADC mirati alla mesotelina hanno mostrato alcuni risultati incoraggianti, con alcuni pazienti che hanno sperimentato una riduzione del tumore. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio e per ottimizzare i programmi di dosaggio.^[18]

Un altro approccio investigativo comporta lo sfruttamento di un’alterazione genetica comune nel mesotelioma. Molti tumori di mesotelioma presentano delezioni di un gene chiamato MTAP, che si trova accanto a un altro importante gene soppressore tumorale. La perdita di MTAP crea una vulnerabilità metabolica che può potenzialmente essere presa di mira con farmaci. Gli scienziati hanno sviluppato inibitori che uccidono specificamente le cellule tumorali prive di MTAP lasciando intatte le cellule normali—una strategia nota come letalità sintetica. Questi farmaci sono attualmente in fase di valutazione in studi clinici in fase iniziale e i risultati iniziali suggeriscono che potrebbero avere attività contro il mesotelioma. Tuttavia, ci vorranno diversi anni di test per sapere se questi farmaci possono migliorare la sopravvivenza.^[18]

La terapia genica e le terapie basate sulle cellule rappresentano un’altra frontiera nella ricerca sul mesotelioma. La terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR-T) è una forma di immunoterapia in cui le cellule immunitarie del paziente stesso (cellule T) vengono raccolte, modificate geneticamente per riconoscere le cellule tumorali e poi reinfuse nel paziente. La terapia CAR-T ha ottenuto un successo notevole nel trattamento di alcuni tumori del sangue e i ricercatori stanno ora adattando questo approccio per tumori solidi come il mesotelioma. In alcuni studi iniziali, le cellule CAR-T mirate alla mesotelina sono state testate in pazienti con mesotelioma. Sebbene i risultati siano stati misti—con alcuni pazienti che hanno sperimentato risposte e altri no—il campo si sta evolvendo rapidamente e nuove generazioni di cellule CAR-T con profili di efficacia e sicurezza migliorati sono in fase di sviluppo.^[18]

Gli studi clinici sono condotti in fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando un nuovo farmaco in un piccolo gruppo di pazienti per determinare la dose appropriata e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II valutano se il farmaco ha attività contro il cancro, di solito in un gruppo più ampio di pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con lo standard di cura attuale per vedere se offre un vantaggio in termini di sopravvivenza o qualità di vita. Solo i trattamenti che superano con successo tutte e tre le fasi vengono considerati per l’approvazione da parte delle agenzie regolatorie. I pazienti interessati a partecipare a uno studio clinico dovrebbero discutere le opzioni con il loro team medico. Gli studi vengono condotti presso centri oncologici specializzati in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni.^[12]

Alcuni studi clinici stanno investigando combinazioni di immunoterapia con altri tipi di trattamento. Ad esempio, i ricercatori stanno testando se l’aggiunta della chemioterapia all’immunoterapia può migliorare la risposta immunitaria e migliorare i risultati. Altri studi stanno esplorando combinazioni di immunoterapia con farmaci che colpiscono vie specifiche coinvolte nella crescita del cancro, come inibitori di proteine che regolano la divisione cellulare o la formazione dei vasi sanguigni. La logica è che il blocco simultaneo di più vie può impedire alle cellule tumorali di sviluppare resistenza al trattamento. I risultati preliminari di alcuni di questi studi di combinazione sono stati promettenti, ma è necessario un follow-up più lungo per confermare i loro benefici.^[15]

Un’altra strategia innovativa in fase di esplorazione è la chemioterapia intratoracica ipertermica (HITHOC). Questa tecnica prevede la somministrazione di chemioterapia riscaldata direttamente nella cavità toracica durante o dopo l’intervento chirurgico. L’idea è che il calore possa migliorare la capacità della chemioterapia di penetrare e uccidere le cellule tumorali, limitando al contempo l’esposizione al resto del corpo. Alcuni chirurghi hanno riportato risultati incoraggianti con questo approccio, in particolare quando combinato con la pleurectomia. Tuttavia, la tecnica è tecnicamente impegnativa e non ampiamente disponibile, e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il suo vero beneficio.^[14]

L’idoneità agli studi clinici dipende da diversi fattori, tra cui lo stadio e il tipo di mesotelioma, i trattamenti precedenti ricevuti, la salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore. Alcuni studi richiedono che i pazienti abbiano una malattia misurabile (tumori che possono essere visti nelle scansioni di imaging), mentre altri sono aperti a pazienti che hanno già ricevuto più linee di trattamento. Le informazioni sugli studi clinici in corso possono essere trovate attraverso risorse come clinicaltrials.gov, siti web di centri oncologici e organizzazioni di difesa dei pazienti. Molti studi offrono supporto per viaggi e alloggio per i pazienti che devono viaggiare per partecipare.^[12]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chemioterapia
  • La combinazione di cisplatino (o carboplatino) e pemetrexed è il regime più comune
  • Somministrata per via endovenosa ogni 21 giorni
  • Funziona danneggiando il DNA delle cellule tumorali e bloccando la replicazione cellulare
  • Può migliorare la sopravvivenza di diversi mesi rispetto all’assenza di trattamento
  • Gli effetti collaterali includono nausea, affaticamento, conta ematica bassa e danni ai nervi
• Immunoterapia
  • La combinazione di nivolumab e ipilimumab è approvata come trattamento di prima linea
  • Funziona bloccando le proteine del checkpoint immunitario (PD-1 e CTLA-4) per riattivare la risposta immunitaria contro il cancro
  • Particolarmente efficace nei sottotipi di mesotelioma non epitelioide
  • Può portare a risposte durature che durano anni in alcuni pazienti
  • Gli effetti collaterali includono infiammazione immuno-correlata di vari organi
• Chirurgia
  • La pleurectomia con decorticazione rimuove la pleura e il tumore visibile preservando il polmone
  • La pneumonectomia extrapleurica rimuove l’intero polmone, la pleura e i tessuti circostanti
  • Adatta solo per la malattia in stadio precoce in pazienti in forma
  • Tipicamente combinata con chemioterapia o radioterapia in approccio multimodale
  • Il recupero può richiedere diverse settimane o mesi
• Radioterapia
  • Utilizza fasci ad alta energia per distruggere le cellule tumorali
  • Più comunemente utilizzata per scopi palliativi per alleviare il dolore
  • Può essere somministrata dopo l’intervento chirurgico per colpire le cellule tumorali rimanenti
  • I cicli di trattamento durano tipicamente diverse settimane
  • Gli effetti collaterali includono irritazione cutanea, affaticamento e infiammazione degli organi vicini
• Terapia Mirata (Studi Clinici)
  • I coniugati anticorpo-farmaco mirati alla mesotelina forniscono farmaci tossici direttamente alle cellule tumorali
  • Gli inibitori MTAP sfruttano le vulnerabilità metaboliche nelle cellule di mesotelioma
  • In fase di test in studi clinici di Fase I e II
  • I risultati preliminari mostrano una riduzione del tumore in alcuni pazienti
• Terapia Basata sulle Cellule (Studi Clinici)
  • La terapia CAR-T comporta la modifica genetica delle cellule immunitarie del paziente per attaccare il cancro
  • Mira a proteine come la mesotelina espressa sulle cellule di mesotelioma
  • Attualmente in studi clinici in fase iniziale
  • Alcuni pazienti hanno sperimentato risposte, ma l’efficacia varia