Il melanoma a diffusione superficiale stadio III rappresenta una fase critica nella progressione del tumore della pelle, dove le cellule maligne si sono spostate oltre il sito del tumore originale per raggiungere i linfonodi vicini o le aree cutanee circostanti. Gli approcci terapeutici in questo stadio combinano la rimozione chirurgica con terapie emergenti progettate per prevenire le recidive e migliorare la sopravvivenza a lungo termine, offrendo ai pazienti più opzioni che mai.

Come si affronta il melanoma a diffusione superficiale di stadio III: una guida moderna al trattamento

Quando il melanoma a diffusione superficiale raggiunge lo stadio III, significa che il tumore è avanzato dal suo sito iniziale nello strato esterno della pelle fino a coinvolgere i linfonodi vicini o il tessuto cutaneo circostante. Questa progressione segna un punto di svolta importante nella pianificazione del trattamento, poiché la malattia si è diffusa localmente ma non ha ancora raggiunto organi distanti. Comprendere la malattia di stadio III aiuta i medici a selezionare la combinazione più appropriata di terapie per eliminare le cellule tumorali, ridurre il rischio di recidiva e sostenere la qualità della vita durante e dopo il trattamento.^[1]

Il melanoma di stadio III è suddiviso in quattro sottogruppi—IIIA, IIIB, IIIC e IIID—in base allo spessore del tumore originale, alla presenza di rotture sulla superficie cutanea quando esaminata al microscopio (una caratteristica chiamata ulcerazione), e all’estensione della diffusione ai linfonodi o alla pelle circostante. Questi sottogruppi aiutano a prevedere gli esiti e guidano l’intensità del trattamento. I linfonodi, piccole strutture a forma di fagiolo che filtrano i fluidi corporei e supportano la funzione immunitaria, svolgono un ruolo centrale nella stadiazione perché il melanoma spesso si diffonde prima a questi tessuti prima di raggiungere parti distanti del corpo.^[1][2]

Le decisioni terapeutiche dipendono non solo dal sottogruppo del tumore ma anche da fattori individuali come la posizione del tumore sul corpo, lo stato di salute generale e il livello di forma fisica del paziente, e le preferenze personali riguardo alle opzioni terapeutiche. L’obiettivo principale è rimuovere tutto il tumore rilevabile utilizzando al contempo trattamenti aggiuntivi per distruggere eventuali cellule tumorali rimanenti che non possono essere viste o rimosse chirurgicamente. Le società mediche e le organizzazioni oncologiche di tutto il mondo hanno sviluppato linee guida che aiutano i medici a raccomandare approcci basati su evidenze scientifiche e adattati alla situazione unica di ciascuna persona.^[2]

Approcci terapeutici standard per la malattia di stadio III

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento standard per il melanoma a diffusione superficiale di stadio III. L’intervento principale, chiamato escissione locale ampia, comporta la rimozione del sito del melanoma originale insieme a un margine di pelle sana intorno ad esso per garantire che nessuna cellula tumorale rimanga ai bordi. L’ampiezza di questo margine dipende dalla profondità con cui il melanoma aveva penetrato la pelle prima di diffondersi. Questa procedura viene solitamente eseguita in anestesia locale o generale a seconda delle dimensioni e della posizione dell’area da rimuovere.^[2]

Quando il melanoma si è diffuso ai linfonodi, i medici raccomandano tipicamente la dissezione linfonodale, una procedura chirurgica che rimuove tutti i linfonodi nella regione interessata. Ad esempio, se un melanoma sulla gamba si è diffuso ai linfonodi dell’inguine, i chirurghi rimuovono l’intero gruppo di linfonodi in quell’area. Questo intervento aiuta a eliminare il tumore visibile e fornisce informazioni importanti su quanto estesamente si è diffusa la malattia, il che influenza le decisioni sul trattamento aggiuntivo. La dissezione linfonodale è più estesa della biopsia del linfonodo sentinella utilizzata per la diagnosi, che campiona solo uno o due linfonodi per verificare la diffusione del tumore.^[2]

Dopo la chirurgia, molti pazienti ricevono una terapia aggiuntiva per ridurre il rischio di ritorno del melanoma. Questo approccio, chiamato terapia adiuvante, prende di mira le cellule tumorali che potrebbero rimanere nel corpo ma sono troppo piccole per essere rilevate con scansioni o test. Due tipi principali di terapia adiuvante vengono utilizzati per il melanoma di stadio III: l’immunoterapia e la terapia mirata. Questi trattamenti funzionano in modo diverso dalla chemioterapia tradizionale, che uccide le cellule a rapida divisione in tutto il corpo e spesso causa effetti collaterali significativi.^[11]

L’immunoterapia per il melanoma utilizza farmaci che aiutano il sistema immunitario del corpo a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente pattuglia il corpo alla ricerca di cellule anomale, ma le cellule tumorali spesso sviluppano modi per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria. I farmaci immunoterapici rimuovono questi travestimenti, permettendo alle cellule immunitarie di attaccare il melanoma. Questi medicinali vengono tipicamente somministrati tramite infusione endovenosa ogni poche settimane per un massimo di un anno. Gli effetti collaterali comuni si verificano quando il sistema immunitario attivato attacca anche i tessuti normali, causando infiammazione in organi come intestino, fegato, polmoni o ghiandole che producono ormoni. La maggior parte degli effetti collaterali può essere gestita con farmaci che calmano la risposta immunitaria, ma a volte richiedono l’interruzione temporanea del trattamento.^[11]

La terapia mirata è un’altra opzione adiuvante per i pazienti i cui melanomi presentano mutazioni genetiche specifiche. Circa la metà di tutti i melanomi ha una mutazione in un gene chiamato BRAF, che causa una crescita incontrollata delle cellule. I farmaci mirati bloccano le proteine anomale prodotte da questo gene mutato, fermando la crescita delle cellule tumorali. Questi medicinali sono in forma di pillole da assumere quotidianamente per un anno. Gli effetti collaterali differiscono dall’immunoterapia e possono includere febbre, affaticamento, dolori articolari, eruzioni cutanee e sensibilità alla luce solare. Non tutti sono idonei per la terapia mirata—solo coloro i cui tumori risultano positivi per la mutazione BRAF attraverso l’analisi di laboratorio del campione di melanoma originale.^[11]

La durata della terapia adiuvante si estende tipicamente per un anno, sebbene gli studi clinici continuino a esplorare se periodi di trattamento più brevi o più lunghi possano essere ugualmente efficaci o più sicuri. Durante questo periodo, i pazienti vedono regolarmente i loro medici per monitorare gli effetti collaterali e verificare eventuali segni di recidiva del tumore attraverso esami fisici e, quando appropriato, scansioni di imaging. Le linee guida cliniche di organizzazioni come l’American Cancer Society e Cancer Research UK raccomandano la terapia adiuvante per la maggior parte dei pazienti con melanoma di stadio III perché gli studi hanno dimostrato che riduce significativamente il rischio di ritorno del tumore.^[11]

Per i pazienti che non possono sottoporsi a chirurgia perché il melanoma si è diffuso troppo estesamente in un arto o in una regione, o per coloro il cui tumore ritorna dopo la chirurgia iniziale, il trattamento può includere radioterapia, diverse combinazioni di immunoterapia o l’iscrizione a studi clinici che testano nuovi approcci. La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in aree specifiche e può essere raccomandata quando la rimozione chirurgica completa non è possibile o quando il tumore si è diffuso a più linfonodi, suggerendo un rischio più elevato di recidiva locale.^[2]

Terapie innovative negli studi clinici

Gli studi clinici per il melanoma di stadio III stanno testando numerosi approcci promettenti che potrebbero diventare trattamenti standard in futuro. Questi studi valutano nuovi farmaci, diverse combinazioni di terapie esistenti e strategie terapeutiche innovative volte a migliorare gli esiti riducendo al minimo gli effetti collaterali. La partecipazione a studi clinici offre ai pazienti accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce con informazioni preziose che aiutano i medici a trattare meglio il melanoma negli anni a venire.

Un’area di indagine attiva riguarda l’ottimizzazione dei regimi di immunoterapia. I ricercatori stanno studiando se la combinazione di due diversi farmaci immunoterapici funzioni meglio dell’uso di un singolo farmaco, nonostante possa causare più effetti collaterali. Questi approcci di immunoterapia combinata utilizzano farmaci che prendono di mira diversi checkpoint o meccanismi di frenata sulle cellule immunitarie, rilasciando teoricamente un’immunità antitumorale più potente. Gli studi clinici di fase III, che confrontano i nuovi trattamenti con gli approcci standard attuali, hanno dimostrato che alcune combinazioni migliorano la percentuale di pazienti che rimangono liberi da tumore diversi anni dopo il trattamento, sebbene aumentino anche il rischio di gravi effetti collaterali legati al sistema immunitario che richiedono ospedalizzazione e gestione intensiva.

Gli scienziati stanno anche esplorando se cicli più brevi di terapia adiuvante possano funzionare altrettanto bene del trattamento standard di un anno. Questi studi mirano a ridurre il peso del trattamento a lungo termine e minimizzare gli effetti collaterali cumulativi mantenendo l’efficacia. Gli studi di fase II, che si concentrano sulla determinazione dell’efficacia di un trattamento e sull’identificazione del dosaggio migliore, stanno testando cicli di terapia adiuvante di sei mesi e tre mesi. I risultati preliminari di alcuni di questi studi suggeriscono che un trattamento più breve potrebbe essere fattibile per gruppi di pazienti selezionati, sebbene sia necessario più tempo di follow-up per confermare gli esiti a lungo termine.

Un altro approccio innovativo in fase di studio riguarda la terapia neoadiuvante, che significa somministrare immunoterapia o terapia mirata prima della chirurgia anziché dopo. L’idea è che trattare il tumore mentre il tumore e i linfonodi colpiti sono ancora presenti possa aiutare il sistema immunitario a riconoscere meglio il melanoma, potenzialmente migliorando il controllo a lungo termine. Diversi studi di fase II stanno testando la terapia neoadiuvante per pazienti con malattia di stadio III grande o voluminosa. I primi risultati mostrano che alcuni tumori si riducono significativamente o addirittura scompaiono completamente con il trattamento pre-chirurgico, e in alcuni casi la chirurgia può essere meno estesa di quanto originariamente pianificato. I ricercatori stanno anche raccogliendo campioni di tumore prima e dopo la terapia neoadiuvante per capire quali pazienti ne traggono maggior beneficio e come il trattamento modifica le caratteristiche del tumore.

I ricercatori stanno indagando nuovi tipi di immunoterapia oltre ai farmaci inibitori del checkpoint attualmente in uso standard. Questi includono terapie che attivano direttamente le cellule immunitarie per attaccare il melanoma, farmaci che modificano l’ambiente tumorale per renderlo più suscettibile all’attacco immunitario e vaccini progettati per addestrare il sistema immunitario a riconoscere proteine specifiche del melanoma. Alcuni di questi trattamenti sperimentali vengono testati in studi di fase I, che valutano principalmente la sicurezza e determinano le dosi appropriate, mentre altri sono avanzati agli studi di fase II o III in specifiche popolazioni di pazienti.

La terapia con virus oncolitici rappresenta un concetto di trattamento completamente diverso studiato negli studi clinici. Questo approccio utilizza virus geneticamente modificati che infettano e uccidono selettivamente le cellule tumorali lasciando intatte le cellule normali. Quando il virus distrugge le cellule di melanoma, rilascia proteine tumorali che allertano il sistema immunitario della presenza del tumore, potenzialmente innescando una risposta immunitaria anti-melanoma più ampia. Alcune terapie con virus oncolitici possono essere iniettate direttamente in depositi di melanoma accessibili nella pelle o nei linfonodi, rendendole particolarmente rilevanti per certi casi di stadio III. Gli studi di fase II stanno valutando se la combinazione di terapia con virus oncolitici e immunoterapia produca risultati migliori rispetto alla sola immunoterapia.

Per i pazienti i cui melanomi hanno la mutazione BRAF, gli studi clinici stanno testando nuove generazioni di farmaci di terapia mirata progettati per superare i meccanismi di resistenza che possono svilupparsi con i farmaci attuali. Questi inibitori di nuova generazione potrebbero funzionare contro melanomi che hanno smesso di rispondere alla terapia mirata standard. Altri studi stanno esaminando se l’aggiunta di farmaci mirati aggiuntivi che bloccano percorsi molecolari correlati possa ritardare o prevenire lo sviluppo di resistenza. Questi studi tipicamente arruolano pazienti il cui melanoma è progredito nonostante la terapia mirata standard, ma alcuni stanno anche studiando queste combinazioni come trattamento adiuvante iniziale.

Gli studi clinici per il melanoma di stadio III vengono condotti presso centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni in tutto il mondo. L’idoneità dipende da criteri specifici tra cui lo stadio e le caratteristiche del melanoma, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e, in alcuni casi, la presenza di mutazioni genetiche o biomarcatori specifici. I pazienti interessati alla partecipazione a studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare studi appropriati e facilitare l’iscrizione. Molti grandi centri oncologici mantengono uffici di studi clinici che assistono con questo processo.

Comprendere il melanoma a diffusione superficiale

Il melanoma a diffusione superficiale è il tipo più comune di melanoma, rappresentando circa due terzi di tutte le diagnosi di melanoma in paesi come Australia, Nuova Zelanda e Stati Uniti. Questa forma di melanoma si sviluppa dai melanociti, le cellule produttrici di pigmento nello strato più esterno della pelle chiamato epidermide. Il nome “a diffusione superficiale” descrive come questo melanoma inizialmente cresca verso l’esterno lungo la superficie della pelle piuttosto che penetrare immediatamente negli strati più profondi—un modello chiamato crescita radiale.^[3]

Nelle sue fasi iniziali, il melanoma a diffusione superficiale può rimanere confinato all’epidermide per mesi o addirittura anni, durante i quali appare come una chiazza in lenta espansione con pigmentazione irregolare sulla pelle. Durante questo periodo, il tumore è tecnicamente “in situ”, il che significa che non ha ancora invaso attraverso la membrana basale che separa l’epidermide dallo strato dermico più profondo. Tuttavia, a un certo punto, molti melanomi a diffusione superficiale iniziano una crescita verticale, con cellule tumorali che penetrano nel derma e potenzialmente si diffondono attraverso i vasi linfatici o i vasi sanguigni ai linfonodi o a siti distanti. Quando questa diffusione raggiunge i linfonodi regionali, la malattia è avanzata allo stadio III.^[3]

Il melanoma a diffusione superficiale può svilupparsi ovunque sul corpo ma mostra alcuni modelli correlati all’esposizione solare e al sesso. Negli uomini, appare più comunemente sul tronco—torace, schiena o spalle—aree che spesso ricevono un’esposizione solare intensa e intermittente. Nelle donne, le gambe sono la sede più frequente. Tuttavia, questo melanoma può insorgere in qualsiasi posizione, comprese aree con esposizione solare minima. Circa tre quarti dei melanomi a diffusione superficiale si sviluppano in pelle di aspetto precedentemente normale, mentre circa un quarto insorge all’interno di nei esistenti.^[3]

L’aspetto del melanoma a diffusione superficiale quando raggiunge lo stadio III varia considerevolmente. La lesione cutanea originale può mostrare i classici segni di allarme ABCDE: Asimmetria (una metà non corrisponde all’altra), Bordi irregolari, più Colori all’interno della lesione, Diametro maggiore di 6 millimetri (circa le dimensioni di una gomma da matita), ed aspetto in Evoluzione o cambiamento nel tempo. I colori possono includere varie tonalità di marrone, nero, blu, grigio, rosa, rosso o persino aree di colore della pelle normale o cicatrici bianche. Alcuni melanomi diventano rilevati o sviluppano noduli solidi, il che indica una crescita verticale più aggressiva.^[3]

I fattori di rischio per lo sviluppo del melanoma a diffusione superficiale includono avere una pelle chiara che si brucia facilmente piuttosto che abbronzarsi, una storia di scottature solari con vesciche soprattutto durante l’infanzia, avere più di cinque nei atipici o dall’aspetto insolito, una forte storia familiare con due o più parenti stretti colpiti da melanoma e una precedente storia personale di melanoma o altri tumori della pelle. Le persone con occhi blu o verdi, capelli rossi o biondi e danni solari significativi sulla pelle affrontano un rischio aumentato. L’esposizione artificiale agli ultravioletti da lettini abbronzanti aumenta anche il rischio di melanoma, indipendentemente dal tono naturale della pelle.^[3]

I fattori genetici svolgono un ruolo importante nello sviluppo del melanoma a diffusione superficiale. I ricercatori hanno identificato specifiche mutazioni genetiche che si verificano frequentemente in questi tumori, con la mutazione BRAFV600E presente in circa la metà dei casi. Questa mutazione causa alle cellule di ricevere segnali di crescita costanti, guidando la divisione incontrollata e la formazione del tumore. Comprendere il profilo genetico dei singoli melanomi aiuta a prevedere il comportamento, valutare la prognosi e, soprattutto, determinare se le terapie mirate saranno opzioni di trattamento efficaci.^[3]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • L’escissione locale ampia rimuove il sito del melanoma con margini di tessuto sano circostante per garantire bordi puliti senza cellule tumorali
  • La dissezione linfonodale rimuove tutti i linfonodi nella regione in cui il melanoma si è diffuso, sia eliminando il tumore visibile che fornendo informazioni sulla stadiazione
  • La chirurgia rimane la base del trattamento per la malattia di stadio III quando il tumore può essere completamente rimosso
• Immunoterapia
  • I farmaci inibitori del checkpoint rimuovono i freni sulle cellule immunitarie, permettendo loro di riconoscere e attaccare le cellule di melanoma in tutto il corpo
  • Somministrati come infusioni endovenose tipicamente ogni due o tre settimane per un massimo di un anno dopo la chirurgia
  • Gli effetti collaterali si verificano quando il sistema immunitario attivato attacca i tessuti normali, causando infiammazione in vari organi
  • Gli approcci di immunoterapia combinata che utilizzano due diversi farmaci vengono studiati negli studi clinici per potenzialmente migliorare l’efficacia
• Terapia mirata
  • Farmaci orali che bloccano le proteine anomale prodotte dalle mutazioni genetiche BRAF o correlate, fermando la crescita delle cellule tumorali
  • Efficaci solo per i pazienti i cui melanomi risultano positivi per mutazioni specifiche, in particolare BRAF
  • Assunti come pillole giornaliere per un anno dopo la chirurgia per eliminare le cellule tumorali microscopiche rimanenti
  • Gli effetti collaterali comuni includono febbre, affaticamento, dolori articolari, eruzioni cutanee e sensibilità al sole
• Radioterapia
  • Utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in aree specifiche quando la rimozione chirurgica completa non è possibile
  • Può essere raccomandata quando il tumore si è diffuso a più linfonodi, suggerendo un rischio più elevato di recidiva locale
  • A volte utilizzata come trattamento palliativo per alleviare i sintomi quando il tumore non può essere completamente rimosso