La malattia di Niemann-Pick è una rara condizione ereditaria che impedisce all’organismo di elaborare correttamente i grassi all’interno delle cellule, causando il loro accumulo dannoso negli organi vitali e nel sistema nervoso. Sebbene non esista una cura, il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul miglioramento della qualità di vita dei pazienti, con terapie consolidate e nuovi approcci promettenti in fase di sperimentazione clinica.

Come il trattamento aiuta le persone che convivono con la malattia di Niemann-Pick

Quando a qualcuno viene diagnosticata la malattia di Niemann-Pick, l’obiettivo principale del trattamento non è curare la condizione ma aiutare a gestire i suoi sintomi impegnativi e rallentarne la progressione quando possibile. Questo disturbo ereditario colpisce il modo in cui il corpo scompone e utilizza i grassi, causandone l’accumulo pericoloso in organi come cervello, fegato, milza, polmoni e midollo osseo. Nel tempo, questo accumulo danneggia le cellule e compromette la funzione degli organi, portando a un’ampia gamma di problemi fisici e neurologici.^[1]

Gli approcci terapeutici variano in modo significativo a seconda del tipo di malattia di Niemann-Pick che una persona ha e di quando compaiono i primi sintomi. La malattia ha tre forme principali—tipo A, tipo B e tipo C—ciascuna con caratteristiche e livelli di gravità diversi. Il tipo A colpisce tipicamente i neonati e progredisce rapidamente, mentre il tipo B compare più tardi nell’infanzia con sintomi meno gravi. Il tipo C può emergere a qualsiasi età, dall’infanzia fino all’età adulta, e colpisce principalmente il sistema nervoso.^[2]

Poiché la malattia di Niemann-Pick è così rara, colpendo solo circa un bambino ogni 100.000, i professionisti medici devono personalizzare i piani di trattamento in base alle esigenze individuali di ciascun paziente. Lo stadio della malattia, i sintomi specifici presenti e lo stato di salute generale del paziente influenzano quali approcci terapeutici saranno più utili. Il trattamento moderno coinvolge una combinazione di farmaci approvati per determinati tipi di malattia, cure di supporto per affrontare i sintomi e accesso a nuove terapie sperimentali attraverso studi clinici.^[4]

Il percorso di vita con la malattia di Niemann-Pick richiede una supervisione medica continua e spesso coinvolge un team di specialisti sanitari. Il trattamento non è un intervento una tantum ma piuttosto un impegno a lungo termine per preservare funzionalità e comfort. Le famiglie e i pazienti traggono beneficio dalla comprensione sia dei trattamenti standard approvati dalle società mediche sia della ricerca all’avanguardia condotta per sviluppare opzioni migliori per il futuro.

Trattamenti medici consolidati per i diversi tipi di malattia di Niemann-Pick

Il panorama terapeutico per la malattia di Niemann-Pick si è evoluto considerevolmente negli ultimi anni, anche se le opzioni rimangono limitate per alcune forme della malattia. Per il tipo A, che è la forma più grave che compare nella prima infanzia, attualmente non esiste un trattamento efficace disponibile. L’assistenza medica per questi pazienti si concentra interamente sul fornire comfort e gestire i sintomi man mano che si presentano. I neonati con tipo A sperimentano tipicamente danni cerebrali profondi entro i sei mesi di età e raramente sopravvivono oltre i 18 mesi, rendendo le cure di supporto l’unico approccio realistico.^[5]

Per la Niemann-Pick di tipo B, che generalmente colpisce i bambini nei loro anni preadolescenziali e causa un coinvolgimento neurologico meno grave, esistono diversi approcci terapeutici. Il trapianto di midollo osseo è stato tentato in un piccolo numero di pazienti con tipo B, anche se questo rimane un approccio sperimentale. Più recentemente, lo sviluppo della terapia di sostituzione enzimatica ha offerto nuove speranze. Nel 2022, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato l’olipudasi alfa, un farmaco specificamente progettato per trattare i sintomi non del sistema nervoso centrale del tipo B. Questa terapia funziona sostituendo l’enzima mancante o carente che normalmente scompone la sfingomielina, la sostanza grassa che si accumula nelle cellule.^[6]

L’approvazione dell’olipudasi alfa rappresenta una pietra miliare significativa perché affronta direttamente il problema biochimico sottostante nei tipi A e B della malattia di Niemann-Pick. Fornendo all’organismo la sfingomielinasi acida funzionale, l’enzima che i pazienti non hanno, questo trattamento aiuta a ridurre l’accumulo di grassi dannosi in organi come fegato, milza e polmoni. Tuttavia, non attraversa la barriera ematoencefalica, quindi non può trattare i sintomi neurologici. I pazienti che ricevono la terapia di sostituzione enzimatica richiedono infusioni regolari e monitoraggio continuo per valutare l’efficacia e controllare potenziali effetti collaterali.

Per la Niemann-Pick di tipo C, causata da diverse mutazioni genetiche che colpiscono proteine chiamate NPC1 e NPC2, un farmaco chiamato miglustat è disponibile da diversi anni. Questo farmaco funziona in modo diverso dalla terapia di sostituzione enzimatica—invece di sostituire un enzima mancante, agisce come una terapia di riduzione del substrato. Il miglustat inibisce un enzima chiamato glucosilceramide sintasi, che riduce la produzione di alcuni grassi che si accumulano nelle cellule. Limitando la creazione di queste sostanze dannose, il miglustat aiuta a rallentare la progressione dei sintomi neurologici nei pazienti di tipo C.^[8]

Gli studi clinici hanno dimostrato che il miglustat può stabilizzare o rallentare il peggioramento dei sintomi neurologici come problemi di deambulazione, equilibrio, coordinazione e linguaggio. Il farmaco viene assunto per via orale, tipicamente tre volte al giorno, rendendolo più conveniente delle terapie infuse. Gli effetti collaterali comuni includono problemi digestivi come diarrea, perdita di peso e disagio addominale, che spesso migliorano nel tempo man mano che il corpo si adatta al farmaco. Gli operatori sanitari monitorano attentamente i pazienti in terapia con miglustat per garantire che i benefici superino gli eventuali effetti avversi.

Oltre a questi trattamenti specifici per la malattia, le cure di supporto svolgono un ruolo cruciale nella gestione della malattia di Niemann-Pick in tutti i tipi. I pazienti possono richiedere farmaci per controllare le convulsioni, che sono comuni nella malattia di tipo C. I farmaci antiepilettici aiutano a prevenire le convulsioni e proteggono la funzione cerebrale. Per i pazienti che sperimentano depressione, ansia o problemi comportamentali—in particolare quelli con tipo C—possono essere prescritti antidepressivi e altri farmaci psichiatrici per migliorare la salute mentale e la qualità di vita.^[1]

I disturbi del sonno rappresentano un’altra sfida significativa, specialmente nella malattia di tipo C, dove i pazienti possono sperimentare inversione del sonno—essere svegli di notte e assonnati durante il giorno. I farmaci per indurre il sonno possono aiutare a regolare i ritmi del sonno e migliorare il funzionamento generale. Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, il supporto nutrizionale diventa essenziale, a volte richiedendo sonde per l’alimentazione per garantire un’alimentazione adeguata e prevenire la polmonite da aspirazione, una complicazione pericolosa che si verifica quando cibo o liquidi entrano nei polmoni.

La fisioterapia, la terapia occupazionale e la logopedia formano componenti importanti dell’assistenza completa. La fisioterapia aiuta a mantenere forza muscolare e mobilità il più a lungo possibile, mentre la terapia occupazionale assiste i pazienti nell’adattarsi alle progressive limitazioni fisiche. La logopedia affronta il linguaggio confuso e le difficoltà di deglutizione che comunemente si sviluppano quando la malattia colpisce cervello e nervi. Queste terapie non possono fermare la progressione della malattia ma possono migliorare significativamente il funzionamento quotidiano e l’indipendenza.

Per i pazienti con tipo B che sviluppano un significativo coinvolgimento polmonare, può essere necessario ossigeno supplementare per supportare la respirazione. Alcuni pazienti con milze ingrossate che causano gravi carenze di cellule del sangue o disagio possono richiedere la rimozione chirurgica della milza, anche se questa decisione deve essere attentamente valutata rispetto ai potenziali rischi. Gestire il dolore, supportare la funzione respiratoria, trattare prontamente le infezioni con antibiotici e affrontare ogni sintomo man mano che emerge contribuiscono tutti a preservare comfort e qualità di vita.

Terapie innovative in fase di sperimentazione nella ricerca clinica

Il panorama del trattamento della malattia di Niemann-Pick si sta evolvendo rapidamente grazie agli studi clinici in corso che esplorano approcci terapeutici innovativi. I ricercatori stanno studiando molteplici strategie innovative per affrontare i problemi fondamentali che causano questa condizione devastante. Sebbene questi trattamenti sperimentali non siano ancora ampiamente disponibili, offrono la speranza che opzioni più efficaci possano diventare cure standard in futuro.

Uno degli sviluppi più entusiasmanti nella ricerca clinica è l’indagine sulla levacetilleucina, commercializzata con il nome Aqneursa, per trattare i sintomi neurologici della malattia di tipo C. Questo farmaco è una forma modificata dell’amminoacido leucina, che svolge ruoli vitali nella produzione di proteine e nel metabolismo energetico cellulare. Il farmaco colpisce i processi sottostanti della disfunzione neurologica correggendo i problemi del metabolismo energetico nelle cellule cerebrali e migliorando la produzione di adenosina trifosfato (ATP), la principale fonte di energia per i tessuti cerebellari.^[9]

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha coinvolto 60 pazienti con malattia di tipo C, la levacetilleucina ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nella funzione neurologica. Lo studio ha utilizzato la Scala per la Valutazione e la Classificazione dell’Atassia (SARA), che misura i problemi di coordinazione incluse le difficoltà nel camminare, stare in piedi, sedersi e parlare. I pazienti che hanno ricevuto levacetilleucina hanno mostrato miglioramenti significativi nei loro punteggi SARA rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. È importante notare che quando i pazienti sono stati passati dal farmaco attivo al placebo, i loro sintomi sono peggiorati di nuovo, confermando gli effetti benefici del farmaco.

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha raccomandato l’approvazione della levacetilleucina nel 2025 per trattare le manifestazioni neurologiche del tipo C in adulti e bambini di età pari o superiore a sei anni che pesano almeno 20 chilogrammi. Il farmaco può essere utilizzato in combinazione con miglustat o come terapia singola nei pazienti che non tollerano il miglustat. L’effetto collaterale più comune riportato è stata la flatulenza, suggerendo un profilo di sicurezza relativamente favorevole. Questa approvazione rappresenta un importante progresso perché fornisce uno strumento aggiuntivo oltre al miglustat per gestire i sintomi neurologici impegnativi della malattia di tipo C.

Un altro approccio sperimentale che ha generato notevole entusiasmo è l’uso della 2-idrossipropil-β-ciclodestrina, spesso abbreviata come HP-β-CD. Questo composto è un tipo di chelante lipidico—una molecola che si lega ai grassi e aiuta a spostarli da dove sono intrappolati. La ricerca su modelli murini di malattia di tipo C ha mostrato che questa sostanza può alleviare il blocco che impedisce ai lipidi di spostarsi dai lisosomi ad altre parti della cellula, in particolare il reticolo endoplasmatico dove sono normalmente elaborati.^[8]

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il trattamento con ciclodestrina ha aumentato notevolmente l’aspettativa di vita e migliorato la funzione neurologica. Il composto sembra aiutare a ridistribuire il colesterolo intrappolato e altri lipidi, riducendo il loro accumulo tossico nelle cellule. Sono stati condotti studi clinici per testare la sicurezza e l’efficacia della ciclodestrina in pazienti umani con malattia di tipo C. Il farmaco viene somministrato direttamente nel liquido spinale attraverso puntura lombare perché deve raggiungere il sistema nervoso centrale dove si verifica la maggior parte del danno. I primi risultati di questi studi di Fase I e Fase II sono stati incoraggianti, mostrando profili di sicurezza accettabili e alcune prove di rallentamento della progressione della malattia.

I ricercatori stanno anche esplorando il potenziale degli approcci di terapia genica per la malattia di Niemann-Pick. La terapia genica mira a correggere il difetto genetico sottostante introducendo copie funzionali dei geni difettosi nelle cellule dei pazienti. Per i tipi A e B, causati da mutazioni nel gene SMPD1, gli scienziati stanno lavorando per sviluppare metodi per fornire copie funzionanti di questo gene alle cellule colpite. Per il tipo C, causato da mutazioni nei geni NPC1 o NPC2, vengono studiate strategie simili.^[5]

La ricerca sulla terapia genica rimane nelle fasi iniziali, con la maggior parte del lavoro ancora condotto in modelli di laboratorio e studi su animali. La sfida sta nel trovare modi sicuri ed efficaci per fornire materiale genetico alle cellule giuste, in particolare nel cervello dove si verifica gran parte del danno nella malattia di Niemann-Pick. Gli scienziati devono anche garantire che i geni introdotti producano la quantità corretta di enzima o proteina senza causare effetti collaterali dannosi. Nonostante queste sfide, la terapia genica ha un enorme potenziale come trattamento potenzialmente unico che potrebbe fornire benefici duraturi correggendo permanentemente il difetto genetico.

Ulteriori approcci sperimentali in fase di studio includono l’uso di arimoclomol, un farmaco originariamente sviluppato per altre condizioni che potrebbe aiutare a proteggere le cellule dallo stress causato dall’accumulo di lipidi. Questo farmaco funziona potenziando i meccanismi cellulari che proteggono le proteine dai danni e aiutano a eliminare gli accumuli proteici anomali. Sono stati condotti studi clinici per valutare se l’arimoclomol può rallentare la progressione dei sintomi neurologici nella malattia di tipo C, anche se i risultati sono stati contrastanti e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il suo ruolo nel trattamento.^[8]

I ricercatori stanno anche studiando approcci combinati che mirano a più aspetti della malattia simultaneamente. La logica è che la malattia di Niemann-Pick causa problemi complessi e multiformi, quindi attaccarla da più angolazioni contemporaneamente potrebbe essere più efficace di qualsiasi singola terapia da sola. Ad esempio, combinare la terapia di riduzione del substrato con chelanti lipidici e agenti neuroprotettivi potrebbe fornire benefici sinergici. Questi approcci cocktail vengono esplorati in studi preclinici e potrebbero eventualmente passare a studi sull’uomo se i risultati iniziali si dimostrano promettenti.

Gli studi clinici per la malattia di Niemann-Pick sono condotti presso centri medici specializzati in varie località inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni del mondo. I National Institutes of Health negli Stati Uniti sono stati particolarmente attivi nel condurre ricerche su questa malattia rara, con ricercatori che studiano i meccanismi attraverso i quali i lipidi accumulati causano danni e cercano biomarcatori—segni misurabili che possono indicare il rischio, la presenza o la progressione della malattia. Questi biomarcatori potrebbero migliorare la diagnosi e aiutare a monitorare quanto bene funzionano i trattamenti.^[5]

I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici possono collaborare con i loro operatori sanitari per identificare studi appropriati. Organizzazioni come la National Niemann-Pick Disease Foundation mantengono informazioni sugli studi clinici in corso e possono aiutare a collegare le famiglie con opportunità di ricerca. L’ammissibilità agli studi dipende tipicamente da fattori quali tipo di malattia, stadio di progressione, età e trattamenti precedenti ricevuti. Alcuni studi si concentrano su pazienti con diagnosi recente, mentre altri possono accettare individui in vari stadi della malattia.

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia di sostituzione enzimatica
  • Olipudasi alfa approvata dalla FDA nel 2022 per trattare i sintomi non del sistema nervoso centrale della Niemann-Pick di tipo A e B
  • Sostituisce l’enzima sfingomielinasi acida carente che normalmente scompone la sfingomielina
  • Somministrata attraverso infusioni endovenose regolari
  • Aiuta a ridurre l’accumulo di grassi in fegato, milza e polmoni ma non attraversa la barriera ematoencefalica
• Terapia di riduzione del substrato
  • Il miglustat è il farmaco consolidato per i sintomi neurologici della Niemann-Pick di tipo C
  • Inibisce l’enzima glucosilceramide sintasi per ridurre la produzione di sostanze grasse dannose
  • Assunto per via orale tre volte al giorno
  • Rallenta la progressione dei sintomi neurologici inclusi problemi di deambulazione, equilibrio e coordinazione
  • Levacetilleucina (Aqneursa) recentemente raccomandata per l’approvazione in Europa per il tipo C
  • Amminoacido modificato che migliora il metabolismo energetico cellulare nel tessuto cerebrale
  • Può essere usata da sola o in combinazione con miglustat
• Terapia sperimentale di chelazione lipidica
  • 2-idrossipropil-β-ciclodestrina in fase di studio negli studi clinici per il tipo C
  • Si lega ai grassi intrappolati e aiuta a ridistribuirli dai lisosomi
  • Somministrata direttamente nel liquido spinale attraverso puntura lombare
  • Ha mostrato risultati promettenti nei modelli animali e nei primi studi sull’uomo
• Terapia genica
  • Approccio sperimentale mirato a correggere i difetti genetici sottostanti
  • Introduce copie funzionali del gene SMPD1 per i tipi A e B o dei geni NPC1/NPC2 per il tipo C
  • Ancora nelle prime fasi di ricerca con lavori in corso su modelli di laboratorio e animali
  • Potenziale per un trattamento unico che fornisce benefici duraturi
• Cure di supporto e sintomatiche
  • Farmaci antiepilettici per controllare le convulsioni comuni nella malattia di tipo C
  • Antidepressivi e farmaci psichiatrici per i sintomi di salute mentale
  • Farmaci per il sonno per affrontare disturbi del sonno e inversione del sonno
  • Supporto nutrizionale incluse sonde per l’alimentazione quando la deglutizione diventa difficile
  • Ossigeno supplementare per pazienti con coinvolgimento polmonare
  • Fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia per mantenere la funzione
  • Farmaci per la gestione del dolore secondo necessità
  • Antibiotici per trattare prontamente infezioni respiratorie e altre
• Trapianto di midollo osseo
  • È stato tentato in un piccolo numero di pazienti di tipo B
  • Rimane sperimentale con dati limitati sull’efficacia
  • Comporta rischi significativi e richiede un’attenta selezione dei pazienti