La malattia da accumulo di glicogeno di tipo II, conosciuta anche come malattia di Pompe, è una rara condizione ereditaria che colpisce il modo in cui il corpo scompone uno zucchero complesso chiamato glicogeno. Questa malattia deriva dall’assenza o dalla grave carenza di un enzima fondamentale, causando l’accumulo di glicogeno all’interno delle cellule, in particolare nei muscoli. Gli approcci terapeutici si sono evoluti significativamente, passando da cure puramente di supporto alla terapia di sostituzione enzimatica, e la ricerca continua ad esplorare nuove opzioni terapeutiche che potrebbero migliorare ulteriormente i risultati per le persone che vivono con questa condizione complessa.

Comprendere gli obiettivi del trattamento nella malattia da accumulo di glicogeno di tipo II

La gestione della malattia da accumulo di glicogeno di tipo II comporta un approccio complesso focalizzato sulla riduzione dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul miglioramento della qualità di vita complessiva. L’obiettivo principale è prevenire la grave debolezza muscolare e le complicanze respiratorie che caratterizzano questa condizione. Poiché la malattia colpisce le persone in modo diverso a seconda di quando compaiono i primi sintomi, i piani di trattamento devono essere personalizzati in base alle esigenze specifiche di ogni individuo e alla forma di malattia che hanno.^[1]

L’individuazione precoce svolge un ruolo fondamentale nel successo del trattamento. Molte regioni hanno introdotto programmi di screening neonatale che possono identificare i bambini con questa condizione prima che i sintomi diventino gravi. Quando il trattamento inizia precocemente, soprattutto nei neonati, i risultati tendono ad essere significativamente migliori. La comunità medica ha stabilito trattamenti standard che sono stati approvati dalle autorità sanitarie, ma i ricercatori continuano a indagare nuove terapie attraverso studi clinici per trovare modi ancora più efficaci di gestire questa malattia.^[2]

Le strategie terapeutiche differiscono in base al fatto che una persona abbia la forma infantile, che compare nei primi mesi di vita, o la forma tardiva, che può manifestarsi solo nell’infanzia, nell’adolescenza o persino nell’età adulta. La forma infantile richiede tipicamente un intervento più aggressivo a causa della rapida progressione dei problemi cardiaci e respiratori. La malattia a esordio tardivo, sebbene generalmente più lieve, richiede comunque una gestione attenta per mantenere la funzione muscolare e la capacità respiratoria nel tempo.^[3]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento moderno per la malattia da accumulo di glicogeno di tipo II è la terapia di sostituzione enzimatica, comunemente abbreviata come ERT. Questo approccio prevede la somministrazione regolare di una versione prodotta artificialmente dell’enzima mancante, l’alfa-glucosidasi acida, direttamente nel flusso sanguigno attraverso una linea endovenosa. La terapia funziona fornendo al corpo l’enzima che non può produrre da solo, permettendo alle cellule di scomporre il glicogeno accumulato.^[13]

Diversi farmaci di sostituzione enzimatica hanno ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. L’alglucosidasi alfa, commercializzata con i nomi Myozyme e Lumizyme, è stata disponibile sia per le forme infantili che tardive della malattia. Più recentemente, l’avalglucosidasi alfa (Nexviazyme) ha ricevuto l’approvazione per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a un anno con malattia di Pompe a esordio tardivo. Questi farmaci hanno drammaticamente cambiato le prospettive per le persone con questa condizione, in particolare per i neonati che in precedenza avevano un’aspettativa di vita molto limitata.^[13]

Il programma di trattamento tipico prevede di ricevere la terapia di sostituzione enzimatica una volta ogni due settimane. Ogni sessione di infusione può durare diverse ore e i pazienti di solito devono continuare questo trattamento per tutta la vita. La terapia aiuta a ridurre l’accumulo di glicogeno nei muscoli, il che può migliorare la forza muscolare, la funzione cardiaca in coloro con coinvolgimento cardiaco e la capacità respiratoria. Per i neonati con la forma grave della malattia, gli studi hanno dimostrato che la terapia di sostituzione enzimatica migliora significativamente i tassi di sopravvivenza rispetto ai dati storici precedenti alla disponibilità del trattamento.^[10]

Oltre alla sostituzione enzimatica, il trattamento standard include cure di supporto complete per affrontare le varie complicanze della malattia. Il supporto respiratorio è spesso necessario, soprattutto con il progredire della malattia. Questo può includere dispositivi che assistono la respirazione durante il sonno, come le macchine BiPAP (pressione positiva delle vie aeree a due livelli), o in casi più gravi, la ventilazione meccanica. Il monitoraggio regolare della funzione polmonare aiuta i medici a determinare quando diventa necessario un supporto respiratorio aggiuntivo.^[3]

La fisioterapia e la terapia occupazionale costituiscono un’altra componente cruciale delle cure standard. Questi approcci terapeutici aiutano a mantenere la forza e la flessibilità muscolare, migliorano la mobilità e insegnano ai pazienti strategie per gestire le attività quotidiane nonostante la debolezza muscolare. Per i bambini con la malattia, la fisioterapia può supportare le tappe dello sviluppo e aiutarli a raggiungere una maggiore indipendenza. L’esercizio regolare, quando adeguatamente adattato alle capacità del paziente, può integrare la terapia di sostituzione enzimatica aiutando a mantenere la funzione muscolare.^[10]

Gli interventi dietetici possono beneficiare alcuni pazienti, in particolare quelli con malattia a esordio tardivo. Una dieta ad alto contenuto proteico, tipicamente composta dal 20 al 25 percento di proteine, può fornire una maggiore funzione muscolare nei casi di debolezza o intolleranza all’esercizio. Le diete contenenti aminoacidi a catena ramificata hanno mostrato un potenziale per rallentare la progressione della malattia in alcuni individui. Tuttavia, a differenza di alcune altre malattie da accumulo di glicogeno, la gestione dietetica generalmente non è il principale focus terapeutico per il tipo II.^[13]

La logoterapia diventa importante quando la debolezza muscolare colpisce i muscoli della lingua, del viso o della gola. Questi specialisti lavorano con i pazienti per mantenere o migliorare la chiarezza della parola e la funzione di deglutizione. La difficoltà a deglutire può rappresentare rischi seri, tra cui soffocamento o aspirazione di cibo nei polmoni, quindi affrontare questi problemi precocemente aiuta a prevenire complicazioni.^[10]

Il monitoraggio regolare costituisce una parte essenziale del trattamento standard. I pazienti tipicamente si sottopongono a valutazioni periodiche della funzione cardiaca attraverso elettrocardiogrammi ed ecocardiogrammi, soprattutto quelli con malattia a esordio infantile. I test di funzionalità polmonare aiutano a monitorare la capacità respiratoria. Gli esami del sangue misurano i livelli di un enzima chiamato creatina chinasi, che è spesso elevato nelle persone con malattia di Pompe e può indicare danno muscolare. Queste attività di monitoraggio permettono ai team sanitari di adeguare il trattamento quando necessario e identificare le complicanze precocemente.^[5]

Effetti collaterali e complicazioni del trattamento standard

La terapia di sostituzione enzimatica, pur essendo rivoluzionaria per molti pazienti, può causare effetti collaterali. La preoccupazione più significativa riguarda lo sviluppo di anticorpi contro l’enzima sostitutivo. Quando il sistema immunitario riconosce l’enzima infuso come estraneo, può produrre anticorpi che riducono l’efficacia della terapia. Questo problema si verifica più comunemente nei pazienti CRIM-negativi che non hanno mai prodotto alcuna forma dell’enzima.^[2]

Le reazioni correlate all’infusione possono verificarsi durante o poco dopo aver ricevuto la terapia di sostituzione enzimatica. Queste reazioni possono includere febbre, brividi, rossore, cambiamenti della pressione sanguigna, battito cardiaco accelerato, difficoltà respiratorie o reazioni cutanee come orticaria o eruzioni cutanee. La maggior parte delle reazioni sono da lievi a moderate e possono essere gestite rallentando il tasso di infusione o somministrando farmaci come antistaminici o corticosteroidi prima del trattamento. Le reazioni allergiche gravi, sebbene rare, richiedono attenzione medica immediata.^[13]

Per i pazienti che sviluppano alti livelli di anticorpi contro l’enzima, i medici possono raccomandare l’immunomodulazione o l’immunoterapia. Questo approccio utilizza farmaci che sopprimono o modificano la risposta immunitaria, aiutando a prevenire la formazione di anticorpi che interferiscono con l’efficacia del trattamento. I regimi di immunomodulazione comuni possono includere farmaci come rituximab, metotrexato o immunoglobuline endovenose. Iniziare l’immunomodulazione precocemente, in particolare nei neonati CRIM-negativi, può migliorare i risultati del trattamento.^[2]

Trattamento negli studi clinici

I ricercatori continuano a indagare nuovi approcci terapeutici per la malattia da accumulo di glicogeno di tipo II attraverso studi clinici condotti in fasi. Questi studi mirano a sviluppare trattamenti che funzionino meglio delle opzioni attuali, raggiungano più aree del corpo o causino meno effetti collaterali. Sebbene la terapia di sostituzione enzimatica sia stata trasformativa, presenta limitazioni che gli scienziati sperano di superare con terapie innovative.^[14]

Terapie di sostituzione enzimatica di nuova generazione

Un’area di ricerca attiva coinvolge lo sviluppo di versioni migliorate della terapia di sostituzione enzimatica. Nel 2023, la FDA ha approvato la cipaglucosidasi alfa (Pombiliti) usata in combinazione con un farmaco orale chiamato miglustat (specificamente Opfolda) per adulti con malattia di Pompe a esordio tardivo che non stanno migliorando adeguatamente con la loro attuale terapia di sostituzione enzimatica. Questa combinazione rappresenta un approccio innovativo: la cipaglucosidasi alfa è progettata diversamente dalle precedenti sostituzioni enzimatiche, permettendole di entrare nelle cellule muscolari più efficacemente. Una volta all’interno della cellula, si trasforma nella sua forma più attiva e inizia a scomporre il glicogeno. Il miglustat, assunto per via orale, agisce come uno stabilizzatore enzimatico, aiutando a mantenere l’enzima stabile nel flusso sanguigno prima che raggiunga le cellule muscolari.^[13]

L’approvazione di questa terapia combinata è arrivata dopo uno studio clinico di Fase III chiamato PROPEL. Questo studio multicentrico ha assegnato casualmente i pazienti a ricevere o cipaglucosidasi alfa più miglustat orale o l’enzima standard alglucosidasi alfa più un placebo inattivo. Tutti i partecipanti hanno ricevuto il trattamento assegnato una volta ogni due settimane. Lo studio ha misurato i miglioramenti nella distanza che i pazienti potevano camminare in sei minuti, una misura pratica della funzione fisica. Al punto di 52 settimane, nessun gruppo di trattamento ha mostrato superiorità statistica rispetto all’altro per questa misura specifica, ma lo studio ha fornito informazioni importanti sulla sicurezza e gli effetti della nuova terapia. La ricerca in corso continua a valutare l’efficacia a lungo termine della cipaglucosidasi alfa e se possa beneficiare i neonati con malattia di Pompe.^[13]

Gli scienziati stanno anche indagando i chaperone farmacologici, una nuova classe di farmaci che funzionano diversamente dalla terapia di sostituzione enzimatica tradizionale. Queste piccole molecole si legano all’enzima difettoso del paziente stesso e aiutano a stabilizzare la sua struttura, permettendogli di funzionare meglio ed evitare una rapida degradazione all’interno delle cellule. Questo approccio potrebbe funzionare per i pazienti le cui mutazioni genetiche producono un enzima instabile piuttosto che nessun enzima. Studi di Fase II e Fase III hanno valutato i chaperone farmacologici, esaminando la loro capacità di migliorare l’attività enzimatica e i risultati clinici nei pazienti con esordio tardivo.^[14]

Approcci di terapia genica

La terapia genica rappresenta una delle frontiere più promettenti nel trattamento della malattia da accumulo di glicogeno di tipo II. Piuttosto che somministrare ripetutamente l’enzima sostitutivo, la terapia genica mira a fornire ai pazienti una copia funzionante del gene che produce l’alfa-glucosidasi acida. Se ha successo, questo trattamento una tantum potrebbe consentire al corpo di produrre continuamente il proprio enzima funzionale.^[15]

I ricercatori stanno testando diversi tipi di vettori di terapia genica, che sono veicoli che trasportano il gene funzionante nelle cellule. I vettori virali adeno-associati (AAV) hanno mostrato particolare promessa negli studi preclinici utilizzando modelli animali della malattia. Questi virus modificati non possono causare malattie ma possono fornire efficacemente materiale genetico nelle cellule. Alcuni approcci sperimentali comportano l’iniezione del vettore AAV direttamente nel flusso sanguigno, mirando alle cellule epatiche per farle diventare fabbriche per la produzione dell’enzima mancante. Il fegato rilascerebbe quindi l’enzima nel sangue, da dove potrebbe raggiungere i muscoli e altri tessuti colpiti.^[15]

Gli studi clinici in fase precoce (Fase I) per la terapia genica si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando diverse dosi per trovare livelli che producano effetti terapeutici senza causare effetti collaterali dannosi. Gli studi di Fase II valutano se la terapia migliori effettivamente i marcatori della malattia, come l’aumento dei livelli di attività enzimatica o la riduzione dell’accumulo di glicogeno nei muscoli. Questi studi valutano anche risultati pratici, inclusi i cambiamenti nella forza muscolare, nella funzione cardiaca e nella capacità respiratoria. Alcuni studi hanno riportato risultati preliminari incoraggianti, con pazienti trattati che mostrano un aumento della produzione enzimatica e miglioramenti clinici, sebbene questi studi coinvolgano piccoli numeri di partecipanti e richiedano un follow-up più lungo per confermare benefici duraturi.^[14]

Una sfida con la terapia genica riguarda la risposta immunitaria. Proprio come con la terapia di sostituzione enzimatica, il sistema immunitario può reagire contro il vettore virale o l’enzima di nuova produzione. I ricercatori stanno testando varie strategie per minimizzare le reazioni immunitarie, incluso l’uso di farmaci immunosoppressori prima e dopo la somministrazione della terapia genica. Un’altra considerazione riguarda la determinazione del momento ottimale per il trattamento—alcune evidenze suggeriscono che somministrare la terapia genica precocemente nella vita, prima che si verifichi un danno muscolare esteso, possa produrre risultati migliori.^[14]

Nuove molecole terapeutiche e meccanismi

Gli scienziati stanno esplorando diverse altre strategie terapeutiche innovative negli studi clinici. Alcune ricerche si concentrano su terapie che potrebbero ridurre la produzione di glicogeno piuttosto che aumentare solo la sua scomposizione. Limitando quanto glicogeno si accumula in primo luogo, questi approcci potrebbero integrare la sostituzione enzimatica o la terapia genica.^[14]

Altri studi indagano modi per migliorare la distribuzione dell’enzima ai tessuti difficili da raggiungere, in particolare i muscoli scheletrici. Una sfida con l’attuale terapia di sostituzione enzimatica è che non tutto l’enzima infuso entra con successo nelle cellule muscolari. I ricercatori stanno testando molecole enzimatiche modificate con tag o strutture speciali che le aiutano a legarsi ai recettori sulle cellule muscolari ed entrare più efficacemente. Alcuni design sperimentali incorporano sequenze di targeting che dirigono specificamente l’enzima al tessuto muscolare, potenzialmente migliorando l’efficacia riducendo al contempo la dose totale necessaria.^[14]

Gli studi clinici per la malattia di Pompe tipicamente reclutano pazienti da più paesi, incluse località negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. I criteri di idoneità variano a seconda dello studio specifico ma di solito considerano fattori come il tipo di malattia (infantile versus esordio tardivo), l’età, lo stato del trattamento attuale, la gravità della malattia e la presenza o assenza di anticorpi contro la terapia di sostituzione enzimatica. Le persone interessate alla partecipazione agli studi clinici possono cercare in registri come ClinicalTrials.gov per trovare studi che potrebbero reclutare, anche se dovrebbero discutere la potenziale partecipazione con il loro team sanitario per determinarne l’appropriatezza.^[7]

Studi di Fase I: stabilire la sicurezza

Gli studi clinici di Fase I rappresentano il primo passo nel testare un nuovo trattamento negli esseri umani. Questi studi mirano principalmente a stabilire la sicurezza, identificare intervalli di dosaggio appropriati e osservare come il corpo elabora il farmaco sperimentale. Gli studi di Fase I per i trattamenti della malattia di Pompe tipicamente coinvolgono piccoli numeri di partecipanti, spesso tra 10 e 30 persone. I ricercatori monitorano attentamente i partecipanti per eventuali effetti avversi e raccolgono dati biologici estesi, inclusi esami del sangue, esami delle urine e studi di imaging.^[14]

Per le terapie di sostituzione enzimatica, gli studi di Fase I esaminano con quale rapidità l’enzima viene eliminato dal sangue, se raggiunge i tessuti bersaglio e quali dosi producono attività enzimatica rilevabile nelle cellule. Gli studi di terapia genica di Fase I si concentrano sulla determinazione di dosi sicure del vettore, sul monitoraggio delle reazioni immunitarie e sulla conferma che il gene introdotto produca effettivamente enzima funzionale. Questi studi precoci forniscono informazioni cruciali sul fatto che abbia senso procedere a studi di efficacia più ampi.^[14]

Studi di Fase II: valutare l’efficacia

Gli studi di Fase II si basano sui dati di sicurezza della Fase I valutando se il trattamento funziona effettivamente. Questi studi tipicamente includono più partecipanti della Fase I, variando da 30 a 100 persone o più, e si concentrano sulla misurazione dei cambiamenti nei marcatori della malattia e nei sintomi clinici. Per la malattia di Pompe, gli studi di Fase II potrebbero misurare miglioramenti nella forza muscolare, nella distanza percorsa a piedi, nella funzione respiratoria, nelle dimensioni del cuore (nei casi infantili) o nei punteggi di qualità della vita.^[14]

I ricercatori continuano anche a monitorare la sicurezza negli studi di Fase II ma con maggiore attenzione a quanto spesso si verificano gli effetti collaterali e se correlano con dosi specifiche o caratteristiche dei pazienti. Gli studi di Fase II possono testare più livelli di dose per trovare il bilancio ottimale tra efficacia e tollerabilità. Alcuni studi di Fase II includono un gruppo di confronto che riceve il trattamento standard o un placebo, mentre altri misurano semplicemente i cambiamenti dalla linea di base di ciascun partecipante prima che il trattamento iniziasse.^[14]

Studi di Fase III: confronto con il trattamento standard

Gli studi di Fase III sono studi ampi e rigorosi progettati per determinare definitivamente se un nuovo trattamento funziona meglio, peggio o in modo simile ai trattamenti standard esistenti. Questi studi tipicamente coinvolgono centinaia di partecipanti reclutati da più centri medici in diversi paesi. Gli studi di Fase III di solito impiegano la randomizzazione, il che significa che i partecipanti sono assegnati casualmente a ricevere il trattamento sperimentale o un controllo (trattamento standard o placebo), e spesso utilizzano la cecità, dove né i partecipanti né i ricercatori sanno chi riceve quale trattamento fino alla conclusione dello studio.^[13]

Lo studio PROPEL menzionato in precedenza rappresenta uno studio di Fase III. Questi studi raccolgono informazioni dettagliate sui risultati primari (la misura principale del successo del trattamento, come il cambiamento nella distanza percorsa in sei minuti) e sui risultati secondari (ulteriori misure importanti, come i test di funzionalità respiratoria, le valutazioni della forza muscolare e i questionari sulla qualità della vita). Le agenzie regolatorie come la FDA esaminano i risultati degli studi di Fase III quando decidono se approvare un nuovo trattamento per un uso diffuso.^[13]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia di sostituzione enzimatica
  • Alglucosidasi alfa (Myozyme, Lumizyme) somministrata per via endovenosa ogni due settimane sia per la malattia a esordio infantile che tardivo
  • Avalglucosidasi alfa (Nexviazyme) approvata per pazienti di età pari o superiore a un anno con malattia a esordio tardivo
  • Cipaglucosidasi alfa (Pombiliti) combinata con miglustat orale (Opfolda) per adulti con malattia a esordio tardivo che non rispondono adeguatamente alla terapia attuale
  • La terapia fornisce l’enzima alfa-glucosidasi acida mancante per scomporre il glicogeno accumulato
  • Migliora significativamente la sopravvivenza e i risultati, in particolare quando iniziata precocemente nei casi infantili
• Terapia di immunomodulazione
  • Utilizzata principalmente nei pazienti CRIM-negativi per prevenire la formazione di anticorpi contro la terapia di sostituzione enzimatica
  • Può includere farmaci come rituximab, metotrexato o immunoglobuline endovenose
  • Più efficace quando iniziata precocemente, prima che si sviluppino alti livelli di anticorpi
  • Aiuta a migliorare o mantenere l’efficacia della terapia di sostituzione enzimatica
• Supporto respiratorio
  • Dispositivi BiPAP (pressione positiva delle vie aeree a due livelli) per assistere la respirazione durante il sonno
  • Ventilazione meccanica per insufficienza respiratoria grave
  • Test regolari della funzione polmonare per monitorare la capacità respiratoria
  • Terapia respiratoria per mantenere la salute polmonare e liberare le secrezioni
• Fisioterapia e terapia occupazionale
  • Esercizi per mantenere la forza e la flessibilità muscolare
  • Strategie per gestire le attività quotidiane nonostante la debolezza muscolare
  • Supporto per le tappe dello sviluppo nei bambini
  • Programmi di esercizio personalizzati appropriati alle capacità individuali
• Logoterapia
  • Trattamento per le difficoltà del linguaggio causate dalla debolezza muscolare facciale e della lingua
  • Strategie per migliorare o mantenere la funzione di deglutizione
  • Prevenzione dei rischi di aspirazione e soffocamento
• Gestione dietetica
  • Diete ad alto contenuto proteico (20-25% di proteine) possono beneficiare pazienti con malattia a esordio tardivo
  • L’integrazione con aminoacidi a catena ramificata può aiutare a rallentare la progressione
  • Consulenza nutrizionale per supportare la crescita e lo sviluppo
  • Posizionamento del sondino per l’alimentazione quando necessario per una nutrizione adeguata
• Terapia genica (sperimentale)
  • Approcci sperimentali che utilizzano vettori virali adeno-associati per fornire copie di geni funzionali
  • Attualmente in studi clinici in fase precoce che valutano sicurezza ed efficacia preliminare
  • Mira a consentire al corpo di produrre il proprio enzima funzionale
  • Potenziale trattamento una tantum piuttosto che infusioni ripetute per tutta la vita
• Chaperone farmacologici (sperimentali)
  • Piccole molecole che stabilizzano l’enzima difettoso dei pazienti stessi
  • Sono testati in studi clinici di Fase II e Fase III
  • Possono funzionare per pazienti le cui mutazioni producono enzima instabile piuttosto che assente