La malattia da accumulo di glicogeno di tipo II, nota anche come malattia di Pompe, è una condizione ereditaria rara che colpisce il modo in cui il corpo scompone il glicogeno, uno zucchero complesso che funge da fonte di energia. Quando l’enzima responsabile della scomposizione del glicogeno è assente o carente, questo zucchero si accumula nelle cellule di tutto il corpo, in particolare nei muscoli e nel cuore, causando debolezza progressiva e altri gravi problemi di salute.

Comprendere la malattia

La malattia da accumulo di glicogeno di tipo II è un disturbo genetico che si verifica quando il corpo non ha un enzima specifico chiamato alfa-glucosidasi acida, noto anche come maltasi acida. Questo enzima normalmente lavora all’interno di piccoli compartimenti presenti nelle cellule chiamati lisosomi, che funzionano come centri di riciclo. Il compito dell’enzima è quello di scomporre il glicogeno in glucosio, uno zucchero semplice che le cellule usano per produrre energia. Senza una quantità sufficiente di questo enzima, il glicogeno si accumula nei lisosomi, facendoli gonfiare e danneggiando le cellule, soprattutto nei muscoli di tutto il corpo.^[1]

La malattia si presenta in due forme principali che differiscono significativamente per gravità e tempistica. La forma infantile è il tipo più grave e compare nei primi mesi di vita. La forma a esordio tardivo può manifestarsi a qualsiasi età dopo l’infanzia, inclusa l’infanzia più avanzata, l’adolescenza o l’età adulta, e tipicamente progredisce più lentamente. La quantità di enzima che rimane attivo nel corpo di una persona gioca un ruolo fondamentale nel determinare quale forma della malattia si svilupperà e quanto rapidamente progredirà.^[2]

Epidemiologia

La malattia di Pompe è considerata rara nella popolazione generale. Negli Stati Uniti, circa 1 persona su 40.000 è affetta da questa condizione. La malattia si verifica in tutti i gruppi etnici, anche se la frequenza può variare tra popolazioni diverse.^[3]

La forma a esordio infantile rappresenta la presentazione classica e più grave della malattia. Prima che diventassero disponibili trattamenti efficaci, i neonati con questa forma tipicamente non sopravvivevano oltre il primo anno di vita, con un’età mediana al decesso di circa 8,7 mesi. Tuttavia, questo esito è cambiato drasticamente da quando è diventata disponibile la terapia di sostituzione enzimatica, soprattutto quando il trattamento inizia precocemente nella vita.^[2]

La forma a esordio tardivo può comparire in qualsiasi momento dalla prima infanzia fino all’età adulta. Poiché i sintomi possono essere inizialmente lievi e svilupparsi gradualmente, alcune persone potrebbero non ricevere una diagnosi fino a età più avanzate. La progressione della malattia di Pompe a esordio tardivo varia considerevolmente da persona a persona, con alcuni che sperimentano un decorso relativamente lieve mentre altri affrontano un deterioramento più rapido.^[1]

Cause

La causa principale della malattia da accumulo di glicogeno di tipo II risiede nelle mutazioni del gene GAA. Questo gene contiene le istruzioni per produrre l’enzima alfa-glucosidasi acida. Quando si verificano mutazioni in entrambe le copie di questo gene, l’enzima non può funzionare correttamente o può essere completamente assente. Di conseguenza, il glicogeno non può essere scomposto efficacemente all’interno dei lisosomi.^[7]

La malattia segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Questo significa che un bambino deve ereditare una copia mutata del gene GAA da ciascun genitore per sviluppare la condizione. I genitori che portano ciascuno una copia mutata e una copia normale tipicamente non mostrano alcun segno o sintomo della malattia stessi: sono semplicemente portatori. Quando entrambi i genitori sono portatori, ogni gravidanza comporta una probabilità del 25 percento che il bambino erediti entrambi i geni mutati e sviluppi la malattia di Pompe.^[1]

Le mutazioni specifiche nel gene GAA determinano quanta attività enzimatica rimane. L’assenza completa dell’enzima o livelli estremamente bassi provocano la forma a esordio infantile. Quando persiste una certa attività enzimatica, anche se ridotta, si sviluppa la forma a esordio tardivo. L’attività enzimatica conservata spiega perché la forma a esordio tardivo tipicamente ha un decorso più lieve e una progressione più lenta rispetto alla forma infantile.^[2]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la malattia di Pompe è avere genitori biologici che entrambi portano una mutazione nel gene GAA. Poiché la condizione è ereditaria, la storia familiare gioca il ruolo centrale nel rischio. Se una coppia ha già avuto un figlio con la malattia di Pompe, c’è una probabilità di uno su quattro con ogni gravidanza successiva che un altro figlio sia affetto.^[7]

L’origine etnica può influenzare il rischio in una certa misura, poiché alcune popolazioni potrebbero avere tassi di portatori più elevati per specifiche mutazioni del gene GAA. Tuttavia, la malattia di Pompe è stata identificata in persone di tutte le origini etniche e regioni geografiche. A differenza di alcune condizioni, i fattori legati allo stile di vita, le esposizioni ambientali o i comportamenti non aumentano né diminuiscono il rischio di sviluppare questo disturbo genetico.^[3]

Per le coppie che pianificano di avere figli, la consulenza genetica e i test per i portatori possono aiutare a identificare se entrambi i partner portano mutazioni nel gene GAA. Queste informazioni permettono alle famiglie di comprendere il loro rischio e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare. In alcune regioni, i programmi di screening neonatale ora testano la malattia di Pompe, consentendo un’identificazione e un trattamento più precoci.^[6]

Sintomi

I sintomi della malattia di Pompe variano drammaticamente a seconda della forma che una persona ha e di quando la malattia inizia. Nella forma a esordio infantile, i sintomi tipicamente compaiono nei primi mesi di vita, spesso intorno ai quattro-otto mesi di età. I bambini con questa forma solitamente presentano grave debolezza muscolare e scarso tono muscolare, spesso descritto come sindrome del “bambino flaccido” o ipotonia. Possono essere incapaci di tenere su la testa o raggiungere altre tappe motorie previste per la loro età, come rotolarsi o mettersi seduti.^[2]

I neonati con la malattia spesso sviluppano un cuore ingrossato, una condizione chiamata cardiomegalia, insieme a un ispessimento del muscolo cardiaco noto come cardiomiopatia ipertrofica. Questo influisce sulla capacità del cuore di pompare sangue efficacemente, portando potenzialmente a insufficienza cardiaca. I muscoli respiratori diventano progressivamente più deboli, causando difficoltà respiratorie e problemi di respirazione. I neonati affetti possono anche avere difficoltà ad alimentarsi, non riuscire ad aumentare di peso al ritmo previsto e sperimentare ritardi dello sviluppo. Il fegato può ingrossarsi e la lingua può apparire insolitamente grande, una condizione chiamata macroglossia. Alcuni neonati sviluppano anche problemi di udito.^[1]

La forma a esordio tardivo si presenta in modo diverso, con sintomi che possono essere più lievi e svilupparsi più gradualmente nel tempo. Il sintomo principale è la debolezza muscolare progressiva, che colpisce in particolare i grandi muscoli delle gambe, del tronco, delle braccia e delle spalle. Questa debolezza rende attività come camminare, salire le scale e sollevare oggetti sempre più difficili. Con il tempo, i muscoli coinvolti nella respirazione, specialmente il diaframma, vengono colpiti, portando a insufficienza respiratoria.^[3]

Le persone con malattia di Pompe a esordio tardivo possono notare per prima cosa difficoltà con la respirazione notturna o svegliarsi sentendosi non riposate. Potrebbero sperimentare mancanza di respiro, specialmente durante l’attività fisica o quando sono distese. Alcuni individui sviluppano dolore muscolare diffuso. A differenza della forma infantile, i problemi cardiaci sono rari nella malattia di Pompe a esordio tardivo, anche se occasionalmente possono verificarsi anomalie del ritmo cardiaco o lieve ispessimento del muscolo cardiaco. Man mano che la malattia progredisce, alcune persone potrebbero aver bisogno di dispositivi di assistenza per la mobilità, come sedie a rotelle, e alla fine necessitare di supporto respiratorio con dispositivi come macchine BiPAP o ventilatori.^[5]

Prevenzione

Poiché la malattia di Pompe è una condizione genetica ereditaria causata da mutazioni presenti dalla nascita, non esiste modo di prevenire la malattia stessa dallo svilupparsi in qualcuno che eredita le mutazioni da entrambi i genitori. Tuttavia, diversi approcci possono aiutare a identificare il rischio e consentire un intervento precoce, che migliora significativamente gli esiti.^[7]

Per le famiglie con una storia di malattia di Pompe o stato di portatore noto, la consulenza genetica fornisce informazioni preziose sui rischi di ereditarietà. Le coppie che sono entrambe portatrici possono esplorare opzioni inclusa la diagnosi genetica preimpianto, dove gli embrioni creati attraverso la fecondazione in vitro vengono testati per le mutazioni prima dell’impianto. I test prenatali attraverso procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono determinare se un feto in sviluppo ha ereditato la condizione.^[1]

I programmi di screening neonatale sono diventati sempre più importanti nella diagnosi precoce della malattia di Pompe. Molte regioni ora includono test per ridotti livelli di enzima alfa-glucosidasi acida come parte dello screening neonatale di routine eseguito poco dopo la nascita. Quando lo screening identifica bassi livelli di enzima, test di follow-up confermano se il bambino ha la malattia di Pompe. La diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale permette di iniziare il trattamento prima che si sviluppino sintomi gravi, il che può migliorare drasticamente gli esiti a lungo termine, in particolare per i neonati con la forma grave a esordio precoce.^[6]

Sebbene il trattamento non possa curare la malattia, iniziare la terapia di sostituzione enzimatica precocemente, soprattutto prima che si verifichi un danno d’organo significativo, aiuta a mantenere una migliore forza muscolare, previene o riduce l’ingrossamento del cuore e migliora la sopravvivenza. Per questo motivo, l’identificazione tempestiva attraverso lo screening e l’immediato inizio del trattamento servono come strategia più efficace per prevenire le complicazioni più gravi e la morte precoce associata alla malattia di Pompe.^[1]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della malattia da accumulo di glicogeno di tipo II è incentrata sul malfunzionamento dei sistemi di riciclo cellulare. Normalmente, le cellule continuamente scompongono e riciclano i loro componenti attraverso i lisosomi, che contengono vari enzimi progettati per degradare diverse sostanze. L’enzima alfa-glucosidasi acida scompone specificamente il glicogeno che entra in questi lisosomi. Quando questo enzima è carente o assente, il glicogeno non può essere adeguatamente degradato e inizia ad accumularsi all’interno dei lisosomi.^[2]

Man mano che il glicogeno si accumula, i lisosomi diventano progressivamente ingrossati e pieni di materiale non processato. Questa espansione lisosomiale disturba la struttura e la funzione normali delle cellule. Le cellule muscolari sono particolarmente vulnerabili a questo danno perché normalmente contengono quantità più elevate di glicogeno per un rapido accesso all’energia durante l’attività fisica. L’accumulo danneggia le fibre muscolari, causandone l’indebolimento progressivo e infine la morte. Questo danno cellulare si manifesta come la debolezza e l’atrofia muscolare che caratterizzano la malattia.^[1]

Nella forma infantile, dove l’attività enzimatica è praticamente assente, l’accumulo di glicogeno si verifica rapidamente ed estensivamente. Il muscolo cardiaco, che lavora costantemente e richiede energia significativa, accumula grandi quantità di glicogeno, portando a ispessimento e ingrossamento. Questo interferisce con la capacità del cuore di contrarsi efficacemente e pompare sangue. I muscoli respiratori, inclusi il diaframma e i muscoli della parete toracica, accumulano anche glicogeno, indebolendosi progressivamente e rendendo la respirazione sempre più difficile.^[3]

Nella forma a esordio tardivo, persiste una certa attività enzimatica residua, permettendo una parziale scomposizione del glicogeno. Questo risulta in un accumulo più lento e un danno inizialmente meno grave. Nel tempo, tuttavia, l’accumulo continuo causa comunque danni muscolari progressivi. I muscoli scheletrici degli arti e del tronco gradualmente si indeboliscono e, alla fine, il diaframma e altri muscoli respiratori vengono colpiti. Poiché rimane più attività enzimatica nella malattia a esordio tardivo, il cuore tipicamente sfugge a danni significativi, spiegando perché i problemi cardiaci sono rari in questa forma.^[5]

L’accumulo di glicogeno colpisce anche altri tessuti in vari gradi. Il fegato può ingrossarsi mentre il glicogeno si accumula nelle cellule epatiche, anche se la funzione epatica tipicamente rimane adeguata. Il sistema nervoso può essere colpito, in particolare nei casi infantili gravi, dove i depositi di glicogeno possono accumularsi nelle cellule nervose. Il muscolo della lingua può essere infiltrato da glicogeno, causando ingrossamento. La natura diffusa di questa disfunzione cellulare spiega perché la malattia di Pompe colpisce più sistemi d’organo e richiede una gestione medica completa.^[2]

Un fattore importante nella malattia a esordio infantile è lo stato CRIM (materiale immunologico cross-reattivo). I pazienti che non producono affatto la proteina GAA sono classificati come CRIM-negativi. Quando questi pazienti ricevono la terapia di sostituzione enzimatica, i loro sistemi immunitari possono riconoscere l’enzima infuso come completamente estraneo e montare una forte risposta anticorpale contro di esso, riducendo l’efficacia del trattamento. I pazienti CRIM-positivi, che producono un enzima non funzionale o poco funzionale, hanno meno probabilità di sviluppare alti livelli di anticorpi perché i loro sistemi immunitari sono stati esposti alla proteina GAA. Questo fattore immunologico influenza significativamente la risposta al trattamento e gli esiti a lungo termine.^[2]