La malattia cronica del trapianto contro l’ospite nell’intestino è una complicanza grave che può svilupparsi dopo aver ricevuto cellule staminali da un donatore attraverso un trapianto allogenico, in cui le cellule immunitarie donate attaccano erroneamente il sistema digestivo del ricevente.

Cos’è la Malattia Cronica del Trapianto contro l’Ospite nell’Intestino?

Quando una persona si sottopone a un trapianto allogenico di cellule staminali (un trapianto che utilizza cellule provenienti da un’altra persona), il suo corpo riceve cellule staminali sane da un donatore per sostituire le cellule danneggiate o malate. Tuttavia, queste cellule del donatore possono talvolta considerare il corpo del ricevente come una minaccia e lanciare un attacco contro di esso. Questa condizione viene chiamata malattia del trapianto contro l’ospite, o GVHD. Il termine “trapianto” si riferisce alle cellule donate, mentre “ospite” si riferisce alla persona che le riceve.^[1]

La GVHD cronica che colpisce l’intestino si sviluppa in modo diverso rispetto alla forma acuta di questa condizione. Mentre la GVHD acuta compare tipicamente nei primi 100 giorni dopo il trapianto, la GVHD cronica si sviluppa solitamente più tardi, spesso tra i cinque e i sei mesi dopo la procedura, anche se può manifestarsi in qualsiasi momento.^[17] Molte persone che sviluppano la GVHD cronica hanno precedentemente sperimentato la GVHD acuta, ma questo non è sempre il caso. Ciò che rende la GVHD cronica particolarmente impegnativa è che può colpire più organi e tessuti rispetto alla GVHD acuta, e i pazienti potrebbero non avere più visite frequenti con il loro team di trapianto quando i sintomi compaiono per la prima volta.^[17]

Il tratto gastrointestinale è una delle aree più comunemente colpite nella GVHD. Circa il 70% dei pazienti con GVHD acuta e il 33% dei pazienti con GVHD cronica sperimentano il coinvolgimento del sistema digestivo.^[4] La condizione è particolarmente preoccupante perché la GVHD intestinale può essere grave e influenzare significativamente la salute generale e la qualità della vita di un paziente. Quando il sistema digestivo viene attaccato, può interferire con la capacità di una persona di mangiare, assorbire i nutrienti e mantenere la propria forza durante il recupero dal trapianto.^[6]

Quanto è Comune Questa Condizione?

La malattia del trapianto contro l’ospite è una complicanza frequente dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Il sistema digestivo, in particolare l’intestino, è uno degli obiettivi primari di questa reazione immunitaria. Poiché il coinvolgimento intestinale è così comune nei pazienti con GVHD, i team medici monitorano attentamente i riceventi di trapianto per eventuali segni di problemi gastrointestinali.^[4]

Alcuni pazienti affrontano un rischio maggiore di sviluppare la GVHD cronica nell’intestino. Coloro che hanno precedentemente avuto la GVHD acuta hanno maggiori probabilità di sviluppare la forma cronica. I pazienti più anziani, quelli che hanno ricevuto cellule staminali da un donatore non correlato o da un donatore che non era una corrispondenza genetica perfetta, e quelli che sono stati trapiantati con cellule staminali raccolte dal flusso sanguigno piuttosto che dal midollo osseo o dal sangue cordonale affrontano tutti un rischio maggiore.^[17]

Inoltre, i pazienti maschi che ricevono cellule da donatrici femmine, specialmente donatrici che sono state precedentemente incinte, hanno una maggiore probabilità di sviluppare la GVHD cronica. Questo perché le gravidanze precedenti possono sensibilizzare il sistema immunitario di una donna a certe proteine, che possono poi influenzare il ricevente del trapianto.^[17]

Quali Sono le Cause della GVHD Cronica nell’Intestino?

La causa principale della GVHD cronica nell’intestino deriva da un’incompatibilità del sistema immunitario. Dopo un trapianto allogenico di cellule staminali, le cellule immunitarie del donatore dovrebbero ricostruire il sistema immunitario del ricevente. Tuttavia, queste cellule del donatore potrebbero riconoscere i tessuti del ricevente come estranei a causa delle differenze nelle proteine chiamate antigeni leucocitari umani, o HLA. Queste proteine aiutano il sistema immunitario a distinguere tra le cellule del corpo stesso e gli invasori esterni.^[2]

Quando le cellule immunitarie del donatore identificano i tessuti del ricevente come minacce, montano un attacco. Nel caso della GVHD intestinale, le cellule immunitarie chiamate linfociti T provenienti dal donatore riconoscono i tessuti intestinali del ricevente come estranei e iniziano ad attaccarli. Questi linfociti T sono fondamentali per lo sviluppo della GVHD, e la loro rimozione dai trapianti di midollo osseo del donatore può effettivamente prevenire la malattia, anche se questo approccio presenta altre complicazioni.^[6]

Il processo di sviluppo della GVHD cronica è complesso. Può derivare da danni al timo, un organo che aiuta ad addestrare le cellule immunitarie a riconoscere ciò che appartiene al corpo e ciò che non appartiene. Quando il timo è danneggiato dai regimi di condizionamento utilizzati prima del trapianto, dalla GVHD acuta stessa o dai cambiamenti legati all’età, i linfociti T autoreattivi possono sfuggire a questo processo di addestramento. Queste cellule immunitarie mal addestrate possono quindi attaccare i tessuti del corpo stesso, portando alla GVHD cronica con caratteristiche simili alle malattie autoimmuni.^[9]

Fattori di Rischio per lo Sviluppo della GVHD Cronica Intestinale

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di sviluppare la GVHD cronica che colpisce l’intestino. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i pazienti e i team sanitari a rimanere vigili per i primi segni della condizione.

Il tipo di regime di condizionamento (la chemioterapia e talvolta la radioterapia somministrata prima del trapianto) influenza il rischio di GVHD. Diversi trattamenti di condizionamento possono influenzare quanto bene interagiscono le cellule del donatore e del paziente tra loro.^[4] I regimi di condizionamento più intensivi possono aumentare il rischio di GVHD causando maggiori danni ai tessuti prima del trapianto.

Il grado di corrispondenza genetica tra donatore e ricevente gioca un ruolo significativo. I trapianti che utilizzano cellule di donatori che non sono perfettamente compatibili o che non sono correlati al ricevente comportano un rischio più elevato di GVHD. Questo perché ci sono più differenze genetiche che le cellule immunitarie del donatore possono riconoscere come estranee.^[1]

Anche le combinazioni di genere tra donatore e ricevente sono importanti. Quando un paziente maschio riceve cellule staminali da una donatrice femmina, specialmente una che è stata incinta in precedenza, il rischio di GVHD cronica aumenta. La gravidanza espone il sistema immunitario di una donna agli antigeni paterni del bambino, rendendo potenzialmente le sue cellule immunitarie più reattive quando trapiantate in un’altra persona.^[17]

I pazienti che ricevono trapianti di cellule staminali da sangue periferico piuttosto che trapianti di midollo osseo hanno mostrato una maggiore incidenza di GVHD cronica. Il sangue periferico contiene più linfociti T rispetto al midollo osseo, il che può contribuire a questo aumento del rischio.^[1]

L’età è un altro fattore, con i pazienti più anziani che affrontano un rischio maggiore di sviluppare la GVHD cronica. Ciò può essere correlato ai cambiamenti legati all’età nel timo e nella funzione del sistema immunitario.^[17] Inoltre, i pazienti che hanno sperimentato la GVHD acuta all’inizio del loro decorso post-trapianto hanno una maggiore probabilità di sviluppare successivamente la GVHD cronica.^[17]

Sintomi della GVHD Cronica nell’Intestino

La GVHD cronica che colpisce l’intestino e il sistema digestivo può causare una serie di sintomi scomodi e talvolta debilitanti. Il sistema digestivo include la bocca, l’esofago (il tubo che porta il cibo allo stomaco), lo stomaco, l’intestino e il retto, il che significa che i sintomi possono comparire ovunque lungo questo percorso.^[8]

Nella bocca, i pazienti possono sperimentare secchezza, ulcere dolorose e sensibilità ai cibi piccanti o acidi. Alcune persone sviluppano linee bianche indolori sulla lingua o sulle guance interne. Può verificarsi anche difficoltà ad aprire completamente la bocca, il che può interferire con il mangiare e l’igiene orale.^[5][7]

Quando la GVHD cronica colpisce l’esofago e il tratto digestivo inferiore, i pazienti sperimentano comunemente nausea e vomito. Il bruciore di stomaco può svilupparsi quando il rivestimento dell’esofago diventa irritato. La perdita di appetito è frequente, rendendo difficile mantenere un’alimentazione adeguata.^[4]

La diarrea è uno dei sintomi più comuni e fastidiosi della GVHD cronica intestinale. La diarrea può variare da lieve a grave e può essere accompagnata da crampi addominali o dolore. La perdita di peso segue spesso, sia dalla diarrea stessa che dalla ridotta assunzione di cibo a causa di altri sintomi digestivi.^[4][7]

La gravità della GVHD cronica nel sistema digestivo viene valutata in base a diversi fattori: quanto è difficile mangiare, se c’è un restringimento dell’esofago che rende difficile la deglutizione, se si sta verificando una perdita di peso e quanto i sintomi influiscono sulle attività quotidiane. Queste valutazioni aiutano a guidare le decisioni terapeutiche.^[4]

Alcuni pazienti descrivono la convivenza con la GVHD intestinale come la sensazione che le loro viscere siano in fiamme, con dolore alternato e nausea che possono diventare opprimenti. La natura imprevedibile dei sintomi può rendere difficile pianificare le attività quotidiane o mantenere le routine normali.^[13] L’effetto cumulativo di questi sintomi digestivi può portare a malnutrizione, disidratazione e una significativa diminuzione della qualità della vita.^[6]

Strategie di Prevenzione

La prevenzione della GVHD cronica nell’intestino inizia con una gestione attenta fin dal momento del trapianto. L’approccio standard alla prevenzione della GVHD prevede la somministrazione ai pazienti di farmaci immunosoppressori che calmano il sistema immunitario e riducono la probabilità che le cellule del donatore attacchino i tessuti del ricevente.^[11]

Il regime preventivo più comune combina un farmaco chiamato ciclosporina con metotrexato a breve termine. I livelli di ciclosporina devono essere monitorati attentamente e mantenuti al di sopra di determinate soglie per essere efficaci. A volte viene utilizzato un altro farmaco chiamato tacrolimus al posto della ciclosporina, in particolare quando il donatore non è correlato al ricevente, poiché può fornire un migliore controllo della GVHD in quelle situazioni.^[11]

Altri farmaci sono stati studiati per la prevenzione della GVHD, tra cui il micofenolato mofetile, il sirolimus e varie combinazioni di agenti immunosoppressori. La scelta dei farmaci preventivi dipende da molti fattori, tra cui il tipo di trapianto, la corrispondenza donatore-ricevente e le caratteristiche individuali del paziente.^[11]

Alcuni centri di trapianto utilizzano la globulina antitimocitaria (ATG) prima del trapianto, che può ridurre significativamente il rischio di GVHD acuta e cronica grave. Tuttavia, questo approccio non migliora necessariamente la sopravvivenza complessiva perché può aumentare il rischio di infezioni.^[11]

La rimozione dei linfociti T dal trapianto del donatore prima della trasfusione è un’altra strategia di prevenzione che è stata esplorata. Sebbene questo prevenga efficacemente la GVHD, può portare ad altre complicazioni e non ha dimostrato di migliorare i risultati complessivi rispetto ai trattamenti standard nei pazienti che ricevono trapianti ben abbinati.^[11]

Dopo il trapianto, l’automonitoraggio regolare diventa cruciale per la diagnosi precoce della GVHD cronica. I pazienti dovrebbero esaminare il proprio corpo settimanalmente, ispezionando attentamente la bocca, la pelle e monitorando eventuali sintomi digestivi. Segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento insolito al team sanitario consente un intervento tempestivo, che può prevenire che i sintomi diventino gravi.^[17]

Come la GVHD Cronica Intestinale Influenza il Corpo

A livello cellulare e tissutale, la GVHD cronica causa cambiamenti significativi alla normale funzione intestinale. La condizione danneggia il rivestimento del tratto digestivo, interrompendo la sua capacità di assorbire nutrienti, acqua e vitamine e minerali essenziali. Questo danno si verifica quando i linfociti T del donatore riconoscono le cellule intestinali del ricevente come estranee e montano un attacco immunitario contro di esse.^[6]

Il rivestimento intestinale normalmente agisce sia come barriera che come superficie di assorbimento. Previene che batteri nocivi e tossine entrino nel flusso sanguigno mentre consente ai nutrienti di passare attraverso. Quando la GVHD danneggia questo rivestimento, diventa infiammato e può sviluppare ulcere o erosioni. La funzione di barriera si rompe, permettendo potenzialmente a batteri e prodotti batterici come le endotossine di fuoriuscire dallo spazio intestinale nel flusso sanguigno. Questo può innescare ulteriore infiammazione e attivazione immunitaria in tutto il corpo.^[9]

Il danno al rivestimento intestinale compromette anche gravemente l’assorbimento dei nutrienti. Anche quando i pazienti cercano di mangiare, i loro corpi non possono estrarre correttamente calorie, proteine, grassi, vitamine e minerali dal cibo. Questo porta alla malnutrizione nonostante l’assunzione di cibo. La diminuzione dell’assorbimento di nutrienti e idratazione, combinata con la diarrea in corso, crea un ciclo di peggioramento dello stato nutrizionale e debolezza fisica.^[6]

La GVHD cronica può causare ispessimento e cicatrizzazione dei tessuti nel tratto digestivo, un processo chiamato fibrosi. Nei casi gravi, questa cicatrizzazione può restringere parti dell’esofago o dell’intestino, rendendo fisicamente difficile il passaggio del cibo. Questo restringimento, chiamato stenosi, può richiedere procedure aggiuntive per allungare o aprire le aree colpite.^[5]

La bocca è spesso colpita dalla GVHD cronica, con danni alle ghiandole salivari che riducono la produzione di saliva. La saliva è essenziale per iniziare il processo digestivo, proteggere lo smalto dei denti e prevenire le infezioni nella bocca. Senza un’adeguata saliva, i pazienti sperimentano secchezza delle fauci, aumento del rischio di carie dentali e malattie gengivali, e difficoltà nella deglutizione.^[17]

Quando anche il fegato è colpito dalla GVHD cronica (il che si verifica in circa un terzo dei pazienti con GVHD cronica), può interferire con la produzione di bile e altre sostanze necessarie per la digestione. Il fegato può infiammarsi e cicatrizzarsi, progredendo potenzialmente verso la cirrosi nei casi gravi. Il coinvolgimento epatico può causare ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero), gonfiore alle gambe e all’addome, e aumento delle tendenze al sanguinamento.^[4]

L’infiammazione cronica e il danno tissutale causati dalla GVHD intestinale mettono un enorme stress sul corpo. I pazienti devono combattere non solo la GVHD stessa, ma anche le conseguenze della malnutrizione, disidratazione e l’interruzione dei normali processi digestivi. Questo è il motivo per cui la GVHD cronica intestinale può essere particolarmente debilitante e perché un’assistenza completa e di supporto è così importante per gestire la condizione.^[6]