La malattia cronica del trapianto contro l’ospite nella cute è una complicanza seria che può verificarsi dopo aver ricevuto cellule staminali da un donatore, manifestandosi tipicamente mesi o persino anni dopo il trapianto. La pelle è solitamente il primo organo in cui questa condizione si presenta, rendendo essenziale per pazienti e medici riconoscere precocemente i cambiamenti per poter iniziare tempestivamente il trattamento.

Obiettivi del trattamento per la GVHD cutanea

Quando la malattia cronica del trapianto contro l’ospite colpisce la pelle, gli obiettivi principali del trattamento sono controllare i sintomi fastidiosi, prevenire danni permanenti alla cute e ai tessuti più profondi, aiutare i pazienti a mantenere la loro capacità di muoversi liberamente e migliorare la qualità complessiva della vita. L’approccio al trattamento dipende dalla gravità della condizione, da quali parti del corpo sono interessate e da come ogni singolo paziente risponde alla terapia.^[1]

Il trattamento della GVHD cutanea segue un piano attentamente elaborato dai team medici che comprendono come ciò che funziona per una persona possa non funzionare per un’altra. I medici utilizzano sia trattamenti standard che si sono dimostrati efficaci nel corso di molti anni, sia terapie più recenti che sono ancora in fase di studio attraverso studi clinici. La scelta del trattamento è guidata dalle raccomandazioni delle società mediche e viene adattata in base a quanto bene il paziente tollera i farmaci e se i sintomi migliorano.^[9]

È importante comprendere che trattare la GVHD cutanea cronica è spesso un processo a lungo termine. Alcune persone hanno bisogno di trattamento per diversi mesi, mentre altre possono richiedere farmaci per uno o tre anni o anche più a lungo. La malattia può migliorare gradualmente, ma la pazienza e un monitoraggio attento sono parti essenziali di una gestione efficace.^[12]

Opzioni di trattamento standard per la GVHD cutanea cronica

Il fondamento del trattamento per la malattia cronica del trapianto contro l’ospite nella cute prevede farmaci chiamati corticosteroidi, che sono medicinali in grado di calmare il sistema immunitario e ridurre l’infiammazione. Il corticosteroide più comunemente utilizzato per la GVHD cutanea cronica è il prednisone o il metilprednisolone. Questi farmaci funzionano sopprimendo le cellule immunitarie del donatore che stanno attaccando la pelle, dando al corpo la possibilità di guarire.^[10]

I medici iniziano tipicamente i pazienti con corticosteroidi a dosi intorno ai due milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno, suddivise in due somministrazioni. Il farmaco può essere assunto per bocca in forma di compressa, che è la via più comune, oppure a volte viene somministrato direttamente in vena attraverso una linea endovenosa se la condizione è grave. Circa due terzi dei pazienti vedono un miglioramento dei sintomi cutanei dopo sei mesi di trattamento con prednisone.^[3]

Insieme ai corticosteroidi, i pazienti solitamente continuano a prendere lo stesso farmaco preventivo che hanno ricevuto dopo il trapianto. Questo è spesso la ciclosporina o il tacrolimus, che sono anch’essi farmaci immunosoppressori. I livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati attentamente e mantenuti sopra una certa soglia per essere efficaci. Il tacrolimus è talvolta preferito, specialmente quando il donatore non era imparentato con il paziente, perché può fornire un migliore controllo dei sintomi della GVHD.^[10]

Per la GVHD cutanea lieve che colpisce solo piccole aree, i medici possono raccomandare trattamenti topici applicati direttamente sulla pelle. Creme steroidee come il triamcinolone a una concentrazione dello 0,1 per cento possono essere efficaci per problemi localizzati. In alcuni casi, può essere utilizzata una crema chiamata tacrolimus su piccole aree interessate. Questi trattamenti topici permettono ai pazienti di evitare o ridurre la quantità di farmaci orali necessari, il che può aiutare a minimizzare gli effetti collaterali in tutto il corpo.^[8]

Idratare la pelle è una parte cruciale della cura standard. Si consiglia ai pazienti di utilizzare grandi quantità di creme o lozioni idratanti regolarmente, specialmente prima di andare a letto. Indossare indumenti da notte vecchi e calzini dopo aver applicato la crema può aiutare l’idratazione a penetrare nella pelle durante la notte. Usare saponi senza profumo e mantenere la pelle pulita aiuta anche a prevenire irritazioni e infezioni.^[8]

La durata del trattamento varia considerevolmente. Quando i pazienti rispondono bene alla terapia iniziale, i medici mirano a ridurre gradualmente la dose di corticosteroidi nel tempo. Questo processo, chiamato riduzione graduale, aiuta a minimizzare gli effetti collaterali a lungo termine mantenendo il controllo della GVHD. Alcuni studi suggeriscono che ridurre fino a una dose cumulativa di circa 2000 milligrammi per metro quadrato di superficie corporea può essere efficace riducendo le complicanze correlate agli steroidi.^[10]

Sfortunatamente, i corticosteroidi possono causare effetti collaterali significativi quando utilizzati per lunghi periodi. Questi possono includere aumento di peso, cambiamenti d’umore, difficoltà a dormire, aumento del rischio di infezioni, livelli elevati di zucchero nel sangue, indebolimento delle ossa, debolezza muscolare e cambiamenti nell’aspetto come un viso arrotondato. A causa di questi rischi, i medici cercano di utilizzare la dose efficace più bassa e considerano l’aggiunta di altri trattamenti per consentire un ritiro più rapido degli steroidi.^[1]

Quando i pazienti non rispondono bene ai corticosteroidi o non possono tollerarli a causa degli effetti collaterali, possono essere aggiunti farmaci aggiuntivi. Questi includono il micofenolato mofetile (spesso abbreviato come MMF), il sirolimus, il metotrexato o l’imatinib. Ciascuno di questi farmaci agisce attraverso meccanismi diversi per sopprimere la risposta immunitaria, e i medici scelgono tra loro in base alla situazione specifica del paziente e ad altri fattori di salute.^[8]

Terapie basate sulla luce

Per i pazienti con coinvolgimento cutaneo esteso che non hanno risposto bene ai farmaci standard, i trattamenti di fototerapia offrono un’altra opzione. Un approccio è chiamato fotoferesi extracorporea, abbreviato come ECP. In questa procedura, il sangue viene prelevato dal paziente e fatto passare attraverso una macchina che separa i globuli bianchi. Queste cellule vengono poi mescolate con un farmaco fotosensibile chiamato 8-metossipsoralene ed esposte a luce ultravioletta prima di essere restituite al corpo del paziente.^[10]

Il trattamento con la luce provoca cambiamenti nelle cellule immunitarie che le rendono meno propense ad attaccare i tessuti del proprio corpo. L’ECP ha mostrato risultati promettenti per alcuni pazienti con GVHD cutanea cronica, anche se richiede attrezzature speciali e più sessioni di trattamento. Un’altra fototerapia chiamata PUVA (Psoralene e luce ultravioletta A) può essere utilizzata anche per gravi problemi cutanei.^[8]

Trattamenti emergenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

Ricercatori in tutto il mondo stanno studiando attivamente nuovi modi per trattare la malattia cronica del trapianto contro l’ospite della pelle. Queste terapie sperimentali prendono di mira parti specifiche del sistema immunitario o vie infiammatorie che contribuiscono alla malattia. Sebbene questi trattamenti non siano ancora cure standard ovunque, alcuni hanno mostrato risultati incoraggianti negli studi clinici e potrebbero diventare più ampiamente disponibili in futuro.

Farmaci mirati: inibitori JAK

Uno dei tipi più promettenti di nuovo trattamento coinvolge farmaci chiamati inibitori della Janus chinasi o inibitori JAK. Questi farmaci funzionano bloccando proteine specifiche all’interno delle cellule che inviano segnali che promuovono l’infiammazione. Un inibitore JAK che è stato studiato approfonditamente è il ruxolitinib. Questo farmaco ha mostrato benefici nei pazienti la cui GVHD cronica non ha risposto ai corticosteroidi.^[8]

Il ruxolitinib funziona interferendo con la via di segnalazione JAK-STAT, che svolge un ruolo chiave nella risposta immunitaria che danneggia la pelle nella GVHD cronica. Bloccando questa via, il farmaco riduce l’infiammazione e può aiutare la pelle a guarire. Gli studi clinici hanno testato il ruxolitinib in pazienti che avevano già provato più trattamenti senza successo, e alcuni partecipanti hanno sperimentato miglioramenti significativi nei sintomi cutanei e nella qualità della vita.

Un altro farmaco simile in questa classe è il belumosudil, che funziona attraverso un meccanismo correlato ma leggermente diverso. Inibisce un enzima chiamato ROCK2 (chinasi 2 associata a Rho), che è coinvolto in più processi che contribuiscono alla GVHD cronica, inclusa l’infiammazione e la formazione di tessuto cicatriziale (fibrosi). Gli studi clinici hanno valutato il belumosudil in pazienti dai dodici anni in su con GVHD cronica dopo che almeno due trattamenti precedenti erano falliti.^[16]

Anticorpi monoclonali

Un altro approccio esplorato negli studi clinici utilizza anticorpi monoclonali, che sono proteine prodotte in laboratorio progettate per colpire cellule o molecole specifiche nel sistema immunitario. Un esempio è il rituximab, che colpisce una proteina chiamata CD20 presente su alcune cellule immunitarie chiamate linfociti B. Sebbene il ruolo esatto di queste cellule B nella GVHD cronica non sia completamente compreso, alcuni studi suggeriscono che contribuiscano al processo della malattia.^[8]

Altri trattamenti basati su anticorpi hanno preso di mira diverse molecole immunitarie. Ad esempio, i ricercatori hanno studiato anticorpi che bloccano i recettori dell’interleuchina-2 (IL-2) o altri segnali infiammatori. Questi trattamenti mirano a ridurre selettivamente parti della risposta immunitaria senza sopprimere completamente la capacità del corpo di combattere infezioni o prevenire ricadute tumorali.

Terapie cellulari

Alcune delle ricerche più innovative coinvolgono l’uso di cellule stesse come trattamento. Le cellule staminali mesenchimali (chiamate anche cellule stromali mesenchimali) sono cellule speciali che possono essere coltivate in laboratorio e hanno la capacità di modulare le risposte immunitarie. Quando somministrate a pazienti con GVHD resistente agli steroidi, queste cellule possono aiutare a calmare l’attacco immunitario sulla pelle e altri organi.^[10]

Gli studi clinici hanno testato cellule staminali mesenchimali da varie fonti, incluso il midollo osseo e altri tessuti. Le cellule vengono tipicamente somministrate attraverso un’infusione endovenosa. Mentre i risultati sono stati variabili, alcuni pazienti hanno mostrato miglioramenti, e la ricerca continua a perfezionare il modo migliore per utilizzare queste cellule e identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiarne.

Comprendere le fasi degli studi clinici

È utile comprendere che i nuovi trattamenti passano attraverso diverse fasi di test prima di diventare ampiamente disponibili. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose può essere somministrata in sicurezza e quali effetti collaterali potrebbero verificarsi. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente contro la malattia e continuano a monitorare la sicurezza in un gruppo più ampio di pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale per vedere quale funziona meglio.

I pazienti interessati a partecipare a studi clinici per la GVHD cutanea cronica possono chiedere al loro team di trapianto informazioni sugli studi disponibili. Gli studi sono condotti in centri di trapianto specializzati in molti paesi, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni del mondo. I criteri di ammissibilità variano a seconda dello studio specifico, ma spesso includono fattori come quanti trattamenti precedenti il paziente ha provato, quanto è grave la GVHD e se altri organi oltre alla pelle sono interessati.

Cure di supporto e gestione della vita quotidiana

Oltre ai farmaci e alle procedure mediche, le cure di supporto svolgono un ruolo vitale nell’aiutare i pazienti a gestire la GVHD cutanea cronica. Questo include misure pratiche che i pazienti possono fare da soli a casa per mantenere la pelle più confortevole e ridurre i sintomi.

Proteggere la pelle da lesioni e irritazioni è essenziale. Questo significa indossare abiti larghi di cotone che non strofinino contro le aree interessate. È importante evitare di avere troppo caldo o troppo freddo, poiché gli estremi di temperatura possono peggiorare i sintomi. Quando si fa il bagno o la doccia, usare acqua tiepida invece di acqua calda aiuta a prevenire ulteriore secchezza e irritazione. Dopo il lavaggio, tamponare delicatamente la pelle o lasciarla asciugare all’aria è meglio che strofinare con un asciugamano.^[8]

La protezione solare è particolarmente importante per le persone con GVHD cutanea cronica. La pelle interessata è più vulnerabile ai danni dalla luce ultravioletta, e i pazienti hanno un rischio aumentato di sviluppare cancro della pelle. Coprirsi con abiti protettivi, rimanere all’ombra quando possibile e applicare regolarmente crema solare ad ampio spettro sono tutti raccomandati. Bere molta acqua aiuta anche a mantenere la pelle idratata dall’interno.^[3]

Gestire il prurito può essere uno degli aspetti più difficili della convivenza con la GVHD cutanea. I medici possono prescrivere antistaminici, che sono farmaci che bloccano i segnali chimici nel corpo che causano prurito. Assumere questi farmaci regolarmente, specialmente prima di andare a letto, può aiutare i pazienti a dormire meglio. Mantenere le unghie corte e lisce previene danni da grattamento.

Quando la GVHD cronica causa l’ispessimento e l’irrigidimento della pelle, può limitare il movimento e rendere rigide le articolazioni. Esercizi di stretching delicati e fisioterapia possono aiutare a mantenere la gamma di movimento e prevenire contratture permanenti, che sono posizioni fisse che possono svilupparsi quando i tessuti diventano troppo tesi. Lavorare con un fisioterapista che comprende le esigenze dei pazienti trapiantati può fare una differenza significativa nel mantenimento della funzionalità.^[2]

Cure dentali regolari sono importanti perché la GVHD cronica colpisce spesso la bocca insieme alla pelle. I pazienti dovrebbero vedere un dentista esperto in GVHD almeno due volte l’anno per controlli e pulizie. Usare collutori speciali e mantenere la bocca pulita aiuta a prevenire complicanze come carie e malattie gengivali, che sono più comuni quando la bocca è secca o infiammata.^[8]

Supporto emotivo e pratico

Vivere con la GVHD cutanea cronica può essere emotivamente impegnativo. I cambiamenti visibili nell’aspetto, il disagio continuo e le limitazioni nelle attività possono influenzare l’umore e l’autostima. Alcuni pazienti si sentono frustrati o depressi, specialmente quando il trattamento richiede molto tempo o i sintomi persistono nonostante la terapia. Questi sentimenti sono normali e comprensibili data la situazione difficile.^[12]

Parlare con un consulente specializzato nel lavorare con pazienti trapiantati o sopravvissuti al cancro può aiutare. Anche i gruppi di supporto dove i pazienti possono condividere esperienze con altri che capiscono cosa stanno attraversando forniscono un prezioso supporto emotivo. Molti centri di trapianto offrono questi servizi o possono fornire riferimenti.

Sfide pratiche come gestire responsabilità lavorative, preoccupazioni finanziarie e bisogni familiari mentre si affronta una malattia cronica richiedono anche attenzione. Gli assistenti sociali presso i centri di trapianto possono aiutare a mettere in contatto i pazienti con risorse per assistenza finanziaria, benefici di invalidità, servizi di trasporto e altro supporto pratico. Ottenere aiuto precocemente con questi problemi impedisce che diventino opprimenti in seguito.

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia con corticosteroidi
  • Prednisone o metilprednisolone assunti per bocca, tipicamente iniziando a due milligrammi per chilogrammo al giorno
  • Somministrazione endovenosa per i casi gravi
  • Creme steroidee topiche come il triamcinolone per il coinvolgimento cutaneo localizzato
  • Riduzione graduale della dose quando i sintomi migliorano
• Farmaci immunosoppressori
  • Ciclosporina continuata dalla profilassi del trapianto, con livelli ematici monitorati per rimanere sopra i 200 nanogrammi per millilitro
  • Tacrolimus come alternativa, specialmente dopo trapianti da donatore non consanguineo
  • Micofenolato mofetile (MMF) come terapia aggiuntiva
  • Sirolimus per pazienti che non rispondono ai trattamenti standard
  • Metotrexato in regimi combinati
• Trattamenti topici
  • Crema di tacrolimus per piccole aree interessate
  • Applicazione regolare di creme e lozioni idratanti
  • Uso di saponi senza profumo e detergenti delicati per la pelle
• Fototerapia
  • Fotoferesi extracorporea (ECP) per coinvolgimento cutaneo esteso o resistente
  • Terapia PUVA (Psoralene e luce ultravioletta A)
• Terapie mirate
  • Ruxolitinib, un inibitore JAK che blocca le vie di segnalazione infiammatoria
  • Imatinib, un inibitore della tirosin chinasi
  • Belumosudil, un inibitore ROCK2 per pazienti che hanno fallito trattamenti precedenti
• Trattamenti basati su anticorpi
  • Rituximab, che colpisce il CD20 sui linfociti B
  • Anticorpi anti-recettore dell’interleuchina-2
• Terapie cellulari
  • Infusioni di cellule staminali mesenchimali per malattia resistente agli steroidi
• Misure di supporto
  • Antistaminici per il sollievo dal prurito
  • Fisioterapia ed esercizi di stretching per mantenere la gamma di movimento
  • Protezione solare con abbigliamento, ombra e crema solare
  • Idratazione adeguata

Lavorare con il team sanitario

Il successo nella gestione della GVHD cutanea cronica richiede una stretta collaborazione tra pazienti e il loro team medico. Questo significa partecipare a tutti gli appuntamenti di follow-up programmati, anche quando ci si sente meglio, perché la malattia può cambiare nel tempo e i farmaci necessitano di aggiustamenti regolari.

I pazienti dovrebbero segnalare tempestivamente qualsiasi nuovo sintomo o cambiamento, inclusi nuove eruzioni cutanee, cambiamenti nel colore o nella consistenza della pelle, difficoltà nel movimento delle articolazioni, aumento dell’irrigidimento o qualsiasi area in cui la pelle si screpola o sviluppa piaghe. Anche i cambiamenti nelle unghie o la perdita di capelli dovrebbero essere menzionati. Il riconoscimento precoce dei problemi consente di aggiustare il trattamento prima che si sviluppino complicanze.^[3]

Tenere traccia dei sintomi in un diario o in un quaderno può essere utile. Annotare cosa è andato meglio o peggio ogni settimana, quanto prurito si è verificato, se il sonno è stato influenzato e quanto bene si è stati in grado di svolgere le attività quotidiane. Queste informazioni aiutano i medici a vedere i modelli e giudicare se il trattamento sta funzionando.

È importante assumere i farmaci esattamente come prescritto e non interrompere o modificare le dosi senza prima discuterne con il team di trapianto. Interrompere improvvisamente i farmaci immunosoppressori può causare una riacutizzazione dei sintomi della GVHD. Se gli effetti collaterali dei farmaci sono fastidiosi, parlarne con il medico in modo che gli aggiustamenti possano essere fatti in modo sicuro.

Poiché i pazienti con GVHD cronica assumono farmaci che sopprimono il sistema immunitario, hanno un rischio più elevato di infezioni. Segnalare qualsiasi segno di infezione come febbre, brividi, nuova tosse, dolore durante la minzione o ferite che non guariscono è fondamentale. Misure semplici come lavarsi frequentemente le mani, evitare la folla durante la stagione del raffreddore e dell’influenza e rimanere aggiornati con le vaccinazioni raccomandate (come appropriato per i pazienti immunosoppressi) aiutano a ridurre il rischio di infezione.^[2]

Esami cutanei regolari da parte di un dermatologo sono raccomandati perché i pazienti con GVHD cutanea cronica hanno un rischio aumentato di sviluppare cancro della pelle. Qualsiasi nuova crescita, nei che cambiano aspetto o piaghe che non guariscono dovrebbero essere valutate tempestivamente. La diagnosi precoce del cancro della pelle porta a risultati migliori.^[3]