La malattia cronica del trapianto contro l’ospite che colpisce la cute è una complicazione grave che può svilupparsi dopo un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, in cui le cellule immunitarie del donatore attaccano per errore il corpo del ricevente, interessando particolarmente la pelle e spesso modificando la qualità di vita dei sopravvissuti al trapianto.

Che cos’è la malattia cronica del trapianto contro l’ospite nella cute

La malattia cronica del trapianto contro l’ospite nella cute, spesso abbreviata come GVHD cronica, è una condizione medica che può verificarsi dopo che una persona riceve un trapianto di cellule staminali o un trapianto di midollo osseo da un’altra persona. In questo tipo di trapianto, chiamato trapianto allogenico, un paziente riceve cellule staminali sane da un donatore per sostituire le proprie cellule danneggiate o malate. Questi trapianti sono comunemente utilizzati per trattare tumori del sangue gravi e altri disturbi ematologici.^[1]

Ciò che rende la GVHD cronica così impegnativa è che le cellule immunitarie donate, che dovrebbero aiutare il paziente, iniziano a vedere i tessuti del corpo del paziente stesso come invasori estranei. Le cellule del donatore essenzialmente lanciano un attacco immunitario contro gli organi e i tessuti del ricevente. La pelle è l’organo più frequentemente colpito dalla GVHD cronica, coinvolto in circa il 70 percento dei pazienti che sviluppano questa condizione.^[3]

La GVHD cronica tipicamente compare più di 100 giorni dopo il trapianto, sebbene possa svilupparsi in qualsiasi momento. A differenza della GVHD acuta, che tende a verificarsi poco dopo il trapianto, la GVHD cronica si sviluppa più lentamente e può colpire molte più parti del corpo. Alcune persone sviluppano la GVHD cronica dopo aver avuto prima la GVHD acuta, mentre altre la sviluppano senza mai aver avuto sintomi acuti.^[2]

Le manifestazioni cutanee della GVHD cronica possono essere diverse e complesse. La condizione può causare assottigliamento della pelle, cambiamenti nel colore della pelle, pelle spessa e tesa, o macchie sulla pelle. Oltre alla superficie cutanea, la GVHD cronica può colpire anche gli strati più profondi della pelle e il tessuto connettivo sottostante, portando a cicatrici e indurimento che possono limitare il movimento e causare disagio significativo.^[3]

Epidemiologia: quanto è comune questa condizione

La GVHD cronica è un problema diffuso tra i riceventi di trapianto. Gli studi dimostrano che può colpire tra il 40 e il 60 percento dei pazienti che si sottopongono a trapianto allogenico di cellule staminali, a seconda di vari fattori legati sia al donatore che al ricevente.^[1] Questo la rende una delle complicazioni a lungo termine più comuni che i sopravvissuti al trapianto devono affrontare.

L’incidenza della GVHD cronica sembra variare in base alla fonte delle cellule staminali utilizzate nel trapianto. Quando vengono utilizzate cellule staminali del sangue periferico piuttosto che midollo osseo, il rischio di sviluppare GVHD cronica tende ad essere più elevato. L’uso di cellule staminali del sangue periferico è diventato più comune negli ultimi anni, il che può contribuire a un numero maggiore di persone che vivono con GVHD cronica.^[2]

La GVHD cronica rappresenta una porzione significativa dei decessi dopo il trapianto, con la GVHD nel complesso responsabile di circa il 15 percento della mortalità dopo il trapianto. Questa condizione ha anche un impatto sostanziale sulla qualità della vita, in particolare perché può durare per periodi prolungati, a volte anni, e spesso richiede un trattamento prolungato con farmaci che sopprimono il sistema immunitario.^[1]

Sebbene la GVHD cronica sia più fortemente associata al trapianto allogenico di cellule staminali, può verificarsi, anche se estremamente raramente, dopo altri tipi di procedure. Queste includono trasfusioni di prodotti ematici non irradiati, trapianti di organi solidi, o persino dopo trapianti autologhi in cui i pazienti ricevono le proprie cellule staminali.^[1]

La condizione non discrimina per età, sebbene l’età più avanzata sia nel donatore che nel ricevente sia considerata un fattore di rischio per lo sviluppo di GVHD. La prevalenza della GVHD cronica potrebbe effettivamente aumentare nel tempo man mano che più persone sopravvivono al periodo immediatamente successivo al trapianto e poiché i trapianti vengono eseguiti su pazienti più anziani che in precedenza non sarebbero stati considerati candidati.^[13]

Cause e fattori di rischio

La causa sottostante della GVHD cronica è radicata nel modo in cui il sistema immunitario funziona dopo il trapianto. Quando un paziente riceve cellule staminali da un donatore, quelle cellule contengono cellule immunitarie chiamate linfociti T. Questi linfociti T sono programmati per riconoscere e attaccare sostanze estranee. Nella GVHD cronica, questi linfociti T del donatore identificano erroneamente i tessuti del paziente stesso come estranei e lanciano un attacco immunitario contro di essi.^[2]

I meccanismi esatti che scatenano la GVHD cronica sono complessi e non completamente compresi. Tuttavia, è chiaro che la condizione risulta da un’interazione complicata tra le cellule immunitarie del donatore e il corpo del ricevente. Questa reazione immunitaria probabilmente coinvolge molteplici vie e fattori che portano sia all’infiammazione che allo sviluppo di tessuto cicatriziale, o fibrosi, negli organi colpiti.^[5]

Diversi fattori di rischio aumentano la probabilità che qualcuno sviluppi GVHD cronica dopo il trapianto. Il predittore più forte è una mancata corrispondenza negli antigeni leucocitari umani (HLA) tra donatore e ricevente. Gli HLA sono proteine sulla superficie delle cellule che aiutano il sistema immunitario a riconoscere ciò che appartiene al corpo e ciò che non appartiene. Anche quando donatori e riceventi sono strettamente abbinati, piccole differenze in altri fattori di compatibilità possono comunque contribuire al rischio di GVHD.^[1]

L’età gioca un ruolo significativo nel rischio. Sia i donatori più anziani che i riceventi più anziani hanno maggiori probabilità di sperimentare GVHD cronica. Anche le differenze di genere tra donatore e ricevente contano, con la mancata corrispondenza di genere che aumenta il rischio. Se una donatrice è stata incinta o ha ricevuto trasfusioni di sangue in passato, questo può aumentare ulteriormente il rischio di GVHD nel ricevente.^[2]

Il tipo di cellule staminali utilizzate influisce anche sul rischio. I trapianti che utilizzano cellule staminali del sangue periferico, che vengono raccolte dal sangue circolante piuttosto che dal midollo osseo, comportano un rischio maggiore di GVHD cronica rispetto ai trapianti di midollo osseo. I pazienti a cui è stata rimossa la milza prima del trapianto affrontano anche un rischio aumentato.^[2]

Sintomi: cosa sperimentano i pazienti

La GVHD cronica che colpisce la pelle può causare una vasta gamma di sintomi che hanno un impatto significativo sulla vita quotidiana. I sintomi possono variare notevolmente da persona a persona e la loro gravità può cambiare nel tempo. Comprendere questi sintomi è importante perché la pelle è spesso il primo luogo in cui la GVHD cronica diventa visibile, rendendola un segnale di allarme precoce della condizione.^[1]

Uno dei sintomi più comuni e angoscianti è il prurito intenso, che può verificarsi anche prima che compaiano cambiamenti visibili della pelle. Questo prurito può essere abbastanza grave da interferire con il sonno e le attività quotidiane. Molti pazienti descrivono il prurito come costante e difficile da alleviare con i trattamenti standard.^[2]

La pelle stessa può subire diversi tipi di cambiamenti. Alcuni pazienti sviluppano una condizione chiamata poichiloderma, dove la pelle mostra una combinazione di cambiamenti tra cui aree di pigmentazione più scura e più chiara, facendo apparire la pelle screziata o a chiazze. La pelle può diventare più sottile in alcune aree o più spessa in altre. Questi cambiamenti nel colore e nella consistenza della pelle possono influenzare il modo in cui i pazienti si sentono riguardo al loro aspetto e alla loro autostima.^[2]

Uno degli aspetti più impegnativi della GVHD cronica cutanea è lo sviluppo di pelle tesa e spessa che assomiglia a tessuto cicatriziale. Questo si verifica perché l’attacco immunitario porta alla fibrosi, o all’accumulo di tessuto cicatriziale nella pelle e nei tessuti sottostanti. Quando questo accade, la pelle perde la sua normale flessibilità ed elasticità. I pazienti possono scoprire che la loro pelle si sente rigida e limitata, specialmente sulle articolazioni.^[3]

L’ispessimento e la tensione della pelle possono portare a gravi problemi funzionali. Quando la pelle diventa tesa attorno alle articolazioni come le dita, i polsi, i gomiti o le ginocchia, può limitare la gamma di movimento. Compiti semplici come aprire un barattolo, digitare su una tastiera o camminare possono diventare difficili o dolorosi. Alcuni pazienti sviluppano contratture, dove le articolazioni diventano permanentemente piegate perché il tessuto circostante è così teso.^[2]

La GVHD cronica cutanea può anche causare secchezza e screpolature della pelle. La pelle può sembrare ruvida e squamosa e può screpolarsi facilmente, specialmente nelle aree che si piegano o subiscono attrito. Queste crepe possono essere dolorose e possono aumentare il rischio di infezioni cutanee. La pelle può anche diventare più fragile e facilmente lesionabile.^[3]

I cambiamenti ai capelli sono comuni con la GVHD cronica. I pazienti possono sperimentare perdita di capelli o diradamento sul cuoio capelluto e, in alcuni casi, questa perdita di capelli può essere permanente se coinvolge cicatrici. Anche i peli del corpo possono essere persi. Alcune persone sviluppano chiazze squamose sul cuoio capelluto o protuberanze in rilievo. Il cuoio capelluto può sembrare sensibile o pruriginoso.^[2]

I cambiamenti alle unghie si verificano frequentemente insieme ai sintomi cutanei. Le unghie possono sviluppare creste o linee verticali che corrono dalla base alla punta. Possono diventare fragili e possono dividersi o scheggiarsi facilmente. Nei casi più gravi, le unghie possono separarsi dal letto ungueale, una condizione chiamata onicolisi, o possono essere perse completamente. Alcuni pazienti sviluppano pterigio, dove la pelle alla base dell’unghia cresce in avanti sulla lamina ungueale.^[2]

Oltre ai sintomi fisici, la GVHD cronica cutanea causa spesso un significativo disagio emotivo e psicologico. I cambiamenti visibili nell’aspetto, combinati con il disagio cronico, possono portare a sentimenti di depressione e ansia. Molti pazienti riportano una vitalità ridotta e lottano con lo stress psicologico di vivere con una condizione cronica che può durare anni.^[2]

Strategie di prevenzione

Prevenire la GVHD cronica è impegnativo, ma vengono utilizzati diversi approcci per ridurre il rischio dopo il trapianto. La strategia di prevenzione più importante coinvolge farmaci che sopprimono il sistema immunitario, somministrati a tutti i pazienti che si sottopongono a trapianto allogenico di cellule staminali. Questi farmaci mirano a impedire che le cellule immunitarie del donatore attacchino il corpo del ricevente.^[10]

L’approccio preventivo standard prevede l’uso di un farmaco chiamato ciclosporina per circa sei mesi dopo il trapianto, spesso combinato con brevi cicli di un altro farmaco chiamato metotrexato. Quando si usa la ciclosporina, i medici monitorano attentamente i livelli ematici per garantire che rimangano abbastanza alti da fornire protezione. Alcuni centri trapianti usano il tacrolimus al posto della ciclosporina, in particolare quando donatore e ricevente non sono correlati, poiché può offrire un migliore controllo della GVHD.^[10]

Un altro farmaco a volte aggiunto ai regimi di prevenzione è il prednisone, un tipo di steroide. Sebbene l’aggiunta di prednisone possa ridurre l’incidenza della GVHD, gli studi non hanno dimostrato che migliori la sopravvivenza complessiva. Questo evidenzia un aspetto importante della prevenzione della GVHD: ridurre l’insorgenza della GVHD mantenendo gli effetti benefici del trapianto è un equilibrio delicato.^[10]

Alcuni centri trapianti utilizzano una sostanza chiamata globulina antitimocitaria (ATG) prima del trapianto. Questo trattamento riduce significativamente il rischio di GVHD acuta grave e GVHD cronica estesa. Tuttavia, non sembra modificare i tassi di sopravvivenza complessivi, possibilmente perché aumenta il rischio di infezioni sopprimendo il sistema immunitario in modo più ampio.^[10]

I ricercatori hanno esplorato la rimozione dei linfociti T dalle cellule staminali del donatore prima del trapianto, un processo chiamato deplezione dei linfociti T. Sebbene questo possa ridurre il rischio di GVHD, non ha costantemente migliorato la sopravvivenza rispetto ai trattamenti preventivi standard nei pazienti che ricevono innesti ben abbinati. Altri farmaci studiati per la prevenzione della GVHD includono micofenolato mofetile, sirolimus e vari altri agenti immunomodulanti.^[10]

Una procedura specializzata chiamata fotoferesi extracorporea (ECP) è stata utilizzata come parte delle strategie di prevenzione in alcuni casi. In questa procedura, i globuli bianchi di un paziente vengono raccolti, trattati con un farmaco fotosensibile, esposti alla luce ultravioletta e poi restituiti al corpo. Questo rende le cellule più propense a subire morte cellulare programmata, il che può aiutare a regolare la risposta immunitaria. L’ECP ha mostrato promesse quando utilizzata come parte del regime di condizionamento prima del trapianto.^[10]

Oltre alla prevenzione medica, un’attenta selezione del donatore gioca un ruolo cruciale. Trovare donatori che siano il più possibile compatibili in termini di HLA e altri fattori di compatibilità può ridurre il rischio di GVHD. Tuttavia, anche con la migliore compatibilità, la GVHD può ancora verificarsi a causa di piccole differenze genetiche tra donatore e ricevente.^[1]

Come la GVHD cronica colpisce il corpo: fisiopatologia

Comprendere come la GVHD cronica modifica il normale funzionamento della pelle e dei tessuti sottostanti aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e perché il trattamento può essere impegnativo. La fisiopatologia della GVHD cronica coinvolge cambiamenti complessi a più livelli, dalle singole cellule a interi sistemi di organi.^[5]

Nella GVHD cronica, le cellule immunitarie donate creano una risposta immunitaria sbilanciata. Il corpo produce troppo di alcune molecole e cellule infiammatorie mentre non ne produce abbastanza di altre che normalmente aiutano a regolare e calmare le reazioni immunitarie. Questo squilibrio porta a un’infiammazione persistente in tutti i tessuti colpiti. Quando l’infiammazione continua per settimane, mesi o persino anni, causa danni continui alle normali strutture tissutali.^[6]

Una delle caratteristiche distintive della GVHD cronica è lo sviluppo di fibrosi, o formazione eccessiva di tessuto cicatriziale. Nella pelle, questa fibrosi si verifica quando cellule specializzate chiamate fibroblasti diventano iperattive e producono troppo collagene, la principale proteina strutturale nella pelle e nel tessuto connettivo. Man mano che il collagene eccessivo si accumula, la pelle diventa spessa, tesa e perde la sua normale flessibilità. Questo processo può estendersi oltre la pelle negli tessuti più profondi, incluso lo strato di tessuto connettivo che circonda i muscoli, chiamato fascia.^[7]

Il processo infiammatorio nella GVHD cronica coinvolge molteplici tipi di cellule e molecole immunitarie. I linfociti T del donatore riconoscono le proteine sulle cellule del ricevente come estranee. Questo riconoscimento innesca una cascata di risposte immunitarie, incluso il rilascio di messaggeri chimici chiamati citochine. Queste citochine attirano più cellule immunitarie nell’area e promuovono l’infiammazione. Alcune citochine promuovono specificamente la fibrosi stimolando i fibroblasti a produrre più collagene.^[7]

La GVHD cronica cutanea colpisce diversi strati della pelle in modi distinti. Lo strato più esterno, o epidermide, può diventare più sottile poiché le cellule in questo strato vengono danneggiate o perse. Lo strato intermedio, o derma, mostra tipicamente segni di infiammazione e aumento della deposizione di collagene. I cambiamenti possono verificarsi anche nei piccoli vasi sanguigni all’interno della pelle, influenzando il flusso sanguigno e contribuendo ai cambiamenti di colore visibili sulla superficie cutanea.^[3]

Il danno alle strutture cutanee si estende a componenti specializzate come follicoli piliferi e ghiandole sudoripare. Quando queste strutture vengono danneggiate dal processo infiammatorio, possono essere perse permanentemente, portando a perdita di capelli persistente e problemi con l’umidità della pelle e la regolazione della temperatura. Anche la matrice ungueale, dove vengono prodotte le cellule ungueali, può essere colpita, portando alle anomalie ungueali comunemente osservate nella GVHD cronica.^[2]

La GVHD cronica coinvolge anche cambiamenti nel modo in cui il corpo regola le risposte immunitarie. Normalmente, il sistema immunitario ha meccanismi integrati per prevenire reazioni eccessive e per calmare l’infiammazione una volta eliminata una minaccia. Nella GVHD cronica, questi meccanismi regolatori sembrano essere compromessi. Alcuni tipi di cellule immunitarie che normalmente sopprimono le risposte immunitarie eccessive potrebbero non funzionare correttamente o potrebbero essere presenti in numero insufficiente.^[13]

I cambiamenti che si verificano nella GVHD cronica condividono somiglianze con alcune malattie autoimmuni, in cui il sistema immunitario del corpo attacca i propri tessuti. Ad esempio, i cambiamenti cutanei nella GVHD cronica possono assomigliare a quelli osservati nella sclerodermia, una condizione caratterizzata da ispessimento della pelle e fibrosi. I cambiamenti alla bocca possono apparire simili al lichen planus, una condizione infiammatoria che colpisce le membrane mucose. Questa sovrapposizione rende la diagnosi talvolta difficile e fornisce indizi sui meccanismi sottostanti della GVHD cronica.^[1]

Un aspetto importante della fisiopatologia della GVHD cronica è che la condizione coinvolge non solo il danno tissutale ma anche tentativi di riparazione tissutale. Tuttavia, questi processi di riparazione diventano disregolati, portando a cicatrici eccessive piuttosto che a una guarigione normale. Comprendere questo aspetto ha aiutato i ricercatori a identificare potenziali nuovi approcci terapeutici che prendono di mira specificamente il processo fibrotico.^[7]

La durata e la persistenza della GVHD cronica sono correlate alla sua fisiopatologia. A differenza della GVHD acuta, che tende a risolversi o ad essere controllata relativamente rapidamente con il trattamento, la GVHD cronica può persistere per mesi o anni. La durata media è tra uno e tre anni, ma alcuni pazienti sperimentano sintomi per molto più tempo. Questo decorso prolungato riflette la natura auto-perpetuante dei processi infiammatori e fibrotici che caratterizzano la GVHD cronica.^[12]