La malattia cronica del trapianto contro l’ospite che colpisce il fegato è una complicazione impegnativa che può svilupparsi dopo aver ricevuto cellule staminali da un donatore per trattare disturbi del sangue o tumori, richiedendo un’attenzione accurata sia ai sintomi immediati che alle strategie di gestione a lungo termine.

Comprendere gli obiettivi e gli approcci terapeutici

Quando la malattia cronica del trapianto contro l’ospite colpisce il fegato dopo un trapianto di cellule staminali allogeniche, il trattamento si concentra su diversi obiettivi importanti. Lo scopo principale è controllare la risposta immunitaria che fa sì che le cellule del donatore attacchino il tessuto epatico, gestendo al contempo sintomi come ittero, enzimi epatici elevati e affaticamento. Il successo del trattamento dipende dal bilanciamento tra la soppressione di questa attività immunitaria dannosa e la necessità di mantenere una funzione immunitaria sufficiente per combattere le infezioni e prevenire la ricomparsa del cancro^[1].

L’approccio al trattamento della malattia cronica del trapianto contro l’ospite epatica varia notevolmente in base alla gravità del coinvolgimento epatico, quali altri organi sono interessati e come ciascun paziente risponde alla terapia. Alcuni pazienti possono avere una disfunzione epatica lieve che può essere gestita con un attento monitoraggio e aggiustamenti dei farmaci, mentre altri affrontano danni epatici più gravi che richiedono un trattamento immunosoppressivo intensivo. Lo stadio della malattia e le condizioni di salute generali del paziente giocano ruoli cruciali nel determinare la strategia terapeutica più appropriata^[6].

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard approvati per la malattia cronica del trapianto contro l’ospite, ma i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici. Queste indagini mirano a trovare trattamenti più efficaci con meno effetti collaterali, offrendo speranza ai pazienti che non rispondono adeguatamente alle opzioni attuali. Comprendere sia le terapie consolidate che i trattamenti emergenti aiuta i pazienti e gli operatori sanitari a prendere decisioni informate sulla cura^[3].

Approcci terapeutici standard

I corticosteroidi, in particolare il prednisone e il metilprednisolone, costituiscono la base del trattamento standard per la malattia cronica del trapianto contro l’ospite che colpisce il fegato. Questi potenti farmaci funzionano sopprimendo ampiamente il sistema immunitario per ridurre l’attacco infiammatorio al tessuto epatico. I medici iniziano tipicamente la terapia con corticosteroidi quando gli esami di laboratorio mostrano enzimi epatici elevati o quando i pazienti sviluppano ittero, che appare come ingiallimento della pelle e degli occhi. La dose iniziale dipende dalla gravità della malattia, ma i pazienti ricevono spesso dosi nell’ordine di uno o due milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno^[6].

La durata del trattamento con corticosteroidi varia considerevolmente tra i pazienti. Coloro che rispondono bene alla terapia iniziale possono vedere le loro dosi gradualmente ridotte nell’arco di diversi mesi, con l’obiettivo di diminuire alla dose efficace più bassa o eventualmente interrompere completamente il farmaco. Tuttavia, molti pazienti richiedono un trattamento da uno a tre anni o anche più lungo. Il tempo mediano per la risoluzione dei sintomi può estendersi da 30 a 42 giorni dall’inizio del trattamento, anche se il completo recupero della funzione epatica può richiedere molto più tempo^[8].

L’uso prolungato di corticosteroidi comporta rischi significativi che pazienti e medici devono monitorare attentamente. Questi farmaci possono causare perdita di densità ossea portando all’osteoporosi, aumentare i livelli di zucchero nel sangue causando potenzialmente il diabete, promuovere l’aumento di peso, elevare la pressione sanguigna, aumentare il rischio di infezioni a causa della soppressione immunitaria e causare debolezza muscolare particolarmente nei grandi muscoli dei fianchi e delle cosce. I pazienti possono anche sperimentare cambiamenti d’umore, difficoltà a dormire e aumento dell’appetito. A causa di queste potenziali complicazioni, i team sanitari lavorano per utilizzare la dose minima efficace e possono aggiungere altri farmaci per consentire la riduzione degli steroidi^[12].

Gli inibitori della calcineurina, tra cui ciclosporina e tacrolimus, rappresentano un altro pilastro del trattamento per la malattia cronica del trapianto contro l’ospite epatica. Questi farmaci funzionano diversamente dai corticosteroidi, bloccando specificamente determinati segnali che attivano le cellule immunitarie. La ciclosporina, utilizzata da decenni nella medicina dei trapianti, inibisce la produzione di sostanze che promuovono l’attivazione delle cellule immunitarie. Il tacrolimus agisce attraverso un meccanismo simile ma è spesso considerato più potente. I medici combinano frequentemente questi agenti con i corticosteroidi come parte della terapia iniziale^[8].

Quando si utilizza la ciclosporina, i medici monitorano attentamente i livelli ematici per mantenere concentrazioni terapeutiche, mantenendo tipicamente i livelli sopra i 200 nanogrammi per millilitro. Anche il tacrolimus richiede un attento monitoraggio attraverso esami del sangue per garantire un dosaggio adeguato evitando la tossicità. Entrambi i farmaci possono influenzare la funzione renale, aumentare la pressione sanguigna e incrementare il rischio di infezioni. I pazienti che assumono inibitori della calcineurina necessitano di esami del sangue regolari per controllare la funzione renale, i livelli del farmaco e i segni di altre complicazioni^[8].

La combinazione di un inibitore della calcineurina con metotrexato a breve termine rappresenta un regime profilattico standard volto a prevenire lo sviluppo della malattia del trapianto contro l’ospite. Sebbene questo approccio aiuti molti pazienti, può ancora verificarsi una malattia che supera la profilassi, rendendo necessari trattamenti aggiuntivi o alternativi. Quando la malattia cronica del trapianto contro l’ospite si sviluppa nonostante la profilassi, i medici spesso continuano l’inibitore della calcineurina aggiungendo corticosteroidi e potenzialmente altri agenti immunosoppressivi^[8].

Agenti immunosoppressivi aggiuntivi possono essere aggiunti quando la terapia iniziale si rivela insufficiente. Il micofenolato mofetile inibisce la produzione di nuove cellule immunitarie bloccando un enzima specifico necessario per la divisione cellulare. Il sirolimus, un altro farmaco che blocca l’attivazione delle cellule immunitarie attraverso un percorso diverso dagli inibitori della calcineurina, offre un’opzione alternativa o aggiuntiva. Entrambi i farmaci possono essere combinati con corticosteroidi e inibitori della calcineurina, anche se è essenziale un attento monitoraggio degli effetti collaterali e delle interazioni farmacologiche^[8].

Alcuni pazienti traggono beneficio dalla fotoferesi extracorporea, un approccio terapeutico innovativo che prevede la raccolta di globuli bianchi dal sangue del paziente, il trattamento con un farmaco fotosensibile chiamato 8-metossipsoralene, l’esposizione alla luce ultravioletta e quindi la restituzione al corpo. Questo processo rende le cellule trattate suscettibili alla morte cellulare programmata, il che può aiutare a ridurre l’attacco immunitario agli organi compreso il fegato. La procedura viene tipicamente eseguita in giorni consecutivi ogni due o quattro settimane. Sebbene richieda attrezzature specializzate e competenze, la fotoferesi extracorporea può essere particolarmente utile per i pazienti che non possono tollerare alte dosi di farmaci sistemici o che hanno una malattia che non ha risposto ai trattamenti standard^[8].

Trattamenti negli studi clinici

I ricercatori stanno attivamente studiando diversi nuovi farmaci promettenti per la malattia cronica del trapianto contro l’ospite attraverso studi clinici condotti negli Stati Uniti, in Europa e in altre località in tutto il mondo. Questi studi mirano a identificare trattamenti che funzionano meglio delle opzioni attuali o causano meno effetti collaterali. La partecipazione agli studi clinici offre ai pazienti l’accesso a terapie all’avanguardia contribuendo al contempo alle conoscenze mediche che potrebbero aiutare i pazienti futuri^[13].

Ruxolitinib, un farmaco che blocca proteine chiamate Janus chinasi (JAK), ha mostrato notevoli promesse nel trattamento della malattia cronica del trapianto contro l’ospite. Queste proteine svolgono un ruolo cruciale nella trasmissione di segnali che attivano le cellule immunitarie e promuovono l’infiammazione. Bloccando le proteine JAK, il ruxolitinib può ridurre l’attacco immunitario agli organi compreso il fegato. Il farmaco viene assunto per via orale sotto forma di compressa, tipicamente due volte al giorno, rendendolo più conveniente dei trattamenti endovenosi^[4].

Gli studi clinici hanno dimostrato che il ruxolitinib può aiutare i pazienti la cui malattia non ha risposto adeguatamente ai corticosteroidi. Gli studi hanno mostrato un miglioramento nei livelli degli enzimi epatici e in altre misure della funzione epatica in alcuni pazienti che assumono questo farmaco. Il farmaco è progredito attraverso studi clinici di fase III, che confrontano la sua efficacia con i trattamenti standard in un gran numero di pazienti. Sulla base di risultati positivi, il ruxolitinib ha ricevuto l’approvazione per l’uso in pazienti con malattia cronica del trapianto contro l’ospite che non hanno risposto a una o due precedenti linee di terapia^[13].

Gli effetti collaterali comuni del ruxolitinib includono riduzione dei valori ematici, in particolare piastrine e globuli rossi, che richiedono un monitoraggio attraverso esami del sangue regolari. I pazienti possono sperimentare un aumento del rischio di infezioni, lividi o affaticamento. Nonostante queste potenziali complicazioni, molti pazienti tollerano bene il farmaco e rappresenta un’opzione importante per coloro che non hanno risposto alla terapia immunosoppressiva tradizionale^[13].

Ibrutinib, originariamente sviluppato per trattare alcuni tumori del sangue, funziona bloccando un enzima chiamato tirosin chinasi di Bruton. Questo enzima svolge un ruolo nell’attivazione delle cellule immunitarie, in particolare le cellule B, che possono contribuire alla malattia cronica del trapianto contro l’ospite. Inibendo questo enzima, l’ibrutinib riduce l’attività di queste cellule immunitarie e diminuisce l’infiammazione. Come il ruxolitinib, l’ibrutinib viene assunto per via orale, solitamente una volta al giorno^[13].

Gli studi clinici che studiano l’ibrutinib per la malattia cronica del trapianto contro l’ospite hanno incluso pazienti con coinvolgimento epatico. I risultati hanno mostrato che alcuni pazienti sperimentano un miglioramento nei livelli degli enzimi epatici e una riduzione di altri sintomi della malattia. Il farmaco è stato studiato in studi di fase II e fase III, che esaminano sia la sua sicurezza che l’efficacia. Sulla base di risultati positivi, l’ibrutinib ha ricevuto l’approvazione per il trattamento della malattia cronica del trapianto contro l’ospite in pazienti che non hanno risposto adeguatamente ad altri trattamenti^[13].

Gli effetti collaterali dell’ibrutinib possono includere un aumento del rischio di sanguinamento dovuto agli effetti sulla funzione piastrinica, aritmie cardiache in alcuni pazienti, dolori muscolari e articolari e aumento del rischio di infezioni. I pazienti che assumono ibrutinib richiedono un monitoraggio per queste complicazioni, anche se molte persone tollerano il farmaco abbastanza bene da continuare la terapia a lungo termine^[13].

Belumosudil rappresenta un approccio innovativo al trattamento della malattia cronica del trapianto contro l’ospite inibendo un enzima chiamato proteina chinasi 2 associata a Rho (ROCK2). Questo enzima influenza molteplici processi coinvolti nella malattia cronica del trapianto contro l’ospite, tra cui l’attivazione delle cellule immunitarie, l’infiammazione e lo sviluppo di fibrosi o cicatrizzazione negli organi colpiti. Bloccando ROCK2, il belumosudil può ridurre sia gli aspetti infiammatori che fibrotici della malattia, il che può essere particolarmente vantaggioso per il coinvolgimento epatico^[13].

Gli studi clinici sul belumosudil sono progrediti attraverso studi di fase II che dimostrano efficacia nei pazienti la cui malattia cronica del trapianto contro l’ospite non ha risposto a due o più trattamenti precedenti. I pazienti in questi studi hanno mostrato un miglioramento nei test di funzionalità epatica insieme a benefici in altri organi colpiti. Il farmaco viene assunto per via orale due volte al giorno, fornendo una somministrazione conveniente. Sulla base dei risultati degli studi che mostrano profili di sicurezza positivi e miglioramento clinico, il belumosudil ha ricevuto l’approvazione per l’uso in pazienti con malattia cronica del trapianto contro l’ospite che hanno fallito almeno due precedenti linee di terapia^[13].

Gli effetti collaterali comuni del belumosudil includono affaticamento, nausea, diarrea e crampi muscolari. Alcuni pazienti sperimentano enzimi epatici elevati, che richiedono un monitoraggio, anche se questo effetto collaterale è generalmente gestibile. Il farmaco offre un’opzione importante per i pazienti con malattia difficile da trattare, compresi quelli con coinvolgimento epatico^[13].

Axatilimab, una terapia emergente studiata negli studi clinici, rappresenta un approccio diverso bloccando un recettore chiamato recettore del fattore stimolante le colonie 1 (CSF-1R). Questo recettore si trova su alcune cellule immunitarie chiamate macrofagi, che possono contribuire all’infiammazione e alla fibrosi nella malattia cronica del trapianto contro l’ospite. Bloccando CSF-1R, l’axatilimab riduce l’attività di queste cellule e può aiutare a controllare la malattia in più organi compreso il fegato^[13].

Gli studi clinici in fase iniziale sull’axatilimab hanno mostrato risultati promettenti nei pazienti con malattia cronica del trapianto contro l’ospite che non ha risposto ad altri trattamenti. Il farmaco viene somministrato come infusione endovenosa, tipicamente una volta ogni due settimane. I ricercatori sono particolarmente interessati al suo potenziale di affrontare gli aspetti fibrotici della malattia cronica del trapianto contro l’ospite, che possono essere difficili da trattare con altri farmaci. Gli studi sono in corso per determinare la dose ottimale e il programma di trattamento^[13].

Poiché l’axatilimab è ancora nelle fasi iniziali dello sviluppo clinico, le informazioni sul suo profilo di sicurezza completo e l’efficacia continuano ad emergere. I pazienti interessati a questo trattamento avrebbero bisogno di partecipare a studi clinici, che potrebbero essere disponibili presso centri di trapianto specializzati negli Stati Uniti e in altri paesi. L’idoneità allo studio richiede tipicamente che i pazienti abbiano ricevuto e non abbiano risposto adeguatamente ad almeno due precedenti linee di terapia per la malattia cronica del trapianto contro l’ospite^[13].

Altri approcci innovativi esplorati negli studi clinici includono la terapia con cellule staminali mesenchimali, che prevede l’infusione di cellule staminali appositamente coltivate che possono aiutare a riparare i tessuti danneggiati e ridurre l’infiammazione. Gli studi hanno indagato se queste cellule possano aiutare i pazienti con malattia cronica del trapianto contro l’ospite refrattaria agli steroidi, compresi quelli con coinvolgimento epatico. Sebbene i risultati siano stati contrastanti, alcuni pazienti hanno mostrato miglioramenti e la ricerca continua a perfezionare questo approccio^[8].

I ricercatori stanno anche studiando vari anticorpi monoclonali che prendono di mira componenti specifici del sistema immunitario. Questi includono anticorpi contro il recettore dell’interleuchina-2, che è presente sulle cellule immunitarie attivate, e altri bersagli coinvolti nell’attacco immunitario agli organi dei riceventi di trapianto. Alcuni di questi agenti hanno mostrato promesse negli studi in fase iniziale, anche se sono necessari studi più ampi per stabilire il loro ruolo nel trattamento^[8].

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia con corticosteroidi
  • Il prednisone e il metilprednisolone servono come pilastro del trattamento, sopprimendo l’attività del sistema immunitario per ridurre l’infiammazione e il danno epatico^[6]
  • Le dosi variano tipicamente da uno a due milligrammi per chilogrammo al giorno, con una riduzione graduale basata sulla risposta^[8]
  • La durata del trattamento si estende spesso da uno a tre anni, richiedendo un attento monitoraggio degli effetti collaterali tra cui perdita ossea, diabete e debolezza muscolare^[12]
• Trattamento con inibitori della calcineurina
  • La ciclosporina e il tacrolimus bloccano percorsi specifici di attivazione immunitaria, spesso combinati con corticosteroidi^[8]
  • Il monitoraggio dei livelli ematici assicura un dosaggio terapeutico evitando la tossicità renale e altre complicazioni^[8]
  • Questi farmaci fanno parte sia delle strategie di prevenzione che dei protocolli di trattamento attivo^[8]
• Terapia con inibitori JAK
  • Il ruxolitinib blocca le proteine Janus chinasi che trasmettono segnali infiammatori, assunto per via orale due volte al giorno^[4]
  • Approvato per i pazienti che non hanno risposto adeguatamente a una o due precedenti linee di trattamento^[13]
  • Gli studi clinici hanno mostrato un miglioramento nei livelli degli enzimi epatici e nel controllo generale della malattia^[13]
• Inibizione della tirosin chinasi di Bruton
  • L’ibrutinib riduce l’attivazione delle cellule immunitarie bloccando un enzima chiave nei percorsi di segnalazione delle cellule B^[13]
  • Assunto una volta al giorno come farmaco orale per i pazienti con risposta inadeguata ad altri trattamenti^[13]
  • Gli studi di fase III hanno dimostrato efficacia nella malattia cronica del trapianto contro l’ospite con coinvolgimento epatico^[13]
• Trattamento con inibitori ROCK2
  • Il belumosudil prende di mira l’infiammazione e la fibrosi bloccando la proteina chinasi 2 associata a Rho^[13]
  • Approvato per i pazienti che hanno fallito almeno due precedenti linee di terapia, assunto per via orale due volte al giorno^[13]
  • Affronta sia le componenti infiammatorie che cicatriziali della malattia cronica del trapianto contro l’ospite^[13]
• Fotoferesi extracorporea
  • I globuli bianchi vengono raccolti, trattati con farmaco fotosensibile, esposti alla luce ultravioletta e restituiti al corpo^[8]
  • Aiuta i pazienti che non possono tollerare farmaci sistemici ad alto dosaggio o hanno una malattia resistente al trattamento^[8]
  • Tipicamente eseguita in giorni consecutivi ogni due o quattro settimane presso centri specializzati^[8]