La leucemia prolinfocitica è una forma rara e aggressiva di tumore del sangue che si sviluppa quando alcuni globuli bianchi crescono in modo incontrollato nel midollo osseo e nel flusso sanguigno, colpendo principalmente adulti di età superiore ai 60 anni con una tendenza a progredire rapidamente e a diffondersi in tutto il corpo.

Che cos’è la leucemia prolinfocitica?

La leucemia prolinfocitica, spesso abbreviata in PLL, è un tipo non comune di tumore che inizia nei tessuti che formano il sangue del corpo. La condizione si sviluppa quando i globuli bianchi chiamati prolinfociti (un tipo di cellula immunitaria immatura) si moltiplicano in modo incontrollato nel midollo osseo, il tessuto spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Queste cellule anomale alla fine si riversano nel flusso sanguigno e si diffondono in altre parti del corpo, tra cui la milza, il fegato, i linfonodi e talvolta la pelle.^[1]

La PLL è strettamente correlata a un tumore del sangue più comune chiamato leucemia linfocitica cronica, o LLC. Tuttavia, la PLL si comporta in modo abbastanza diverso. Mentre la LLC tipicamente cresce lentamente nel corso di molti anni, la PLL tende ad avanzare molto più rapidamente. Le cellule tumorali nella PLL crescono e si diffondono più velocemente, il che rende la malattia più aggressiva e più difficile da gestire nel tempo. Questa rapida progressione è una delle caratteristiche chiave che distingue la PLL da altri tipi di leucemia.^[1]

Esistono due tipi principali di leucemia prolinfocitica, classificati in base al tipo di globulo bianco che diventa canceroso. La forma più comune è la leucemia prolinfocitica a cellule B, o B-PLL, che rappresenta circa l’80% di tutti i casi di PLL. Questo tipo colpisce i linfociti B, cellule che normalmente aiutano a produrre anticorpi per combattere le infezioni. La forma meno comune è la leucemia prolinfocitica a cellule T, o T-PLL, che costituisce il restante 20% dei casi e coinvolge i linfociti T, un altro tipo di globulo bianco che aiuta a coordinare le risposte immunitarie. Entrambe le forme sono estremamente rare, anche rispetto ad altri tipi di leucemia.^[1]

L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha riconosciuto sia la B-PLL che la T-PLL come malattie distinte, separate dalla leucemia linfocitica cronica. Tuttavia, c’è un dibattito scientifico in corso sul fatto che la B-PLL sia davvero una malattia unica o se rappresenti una trasformazione di un tumore a crescita più lenta, come la LLC o il linfoma mantellare, in una forma più aggressiva. Nonostante questa incertezza, entrambi i tipi di PLL sono trattati come condizioni separate nella pratica clinica.^[1]

Epidemiologia: quanto è comune la leucemia prolinfocitica?

La leucemia prolinfocitica è eccezionalmente rara, il che la rende una delle forme meno comuni di tumore del sangue. La leucemia prolinfocitica a cellule T, ad esempio, rappresenta solo circa il 2% di tutte le leucemie linfocitiche mature negli adulti. In termini pratici, questo significa che pochissime persone vengono diagnosticate con questa condizione ogni anno. Nel Regno Unito, circa 70 persone vengono diagnosticate con T-PLL ogni anno, il che dà un’idea di quanto sia rara questa malattia. A causa della sua rarità, molte persone non hanno mai sentito parlare di PLL prima di ricevere una diagnosi, e può essere difficile trovare altre persone che abbiano sperimentato la stessa condizione.^[2][3]

La PLL colpisce principalmente gli adulti più anziani, con un’età mediana alla diagnosi che si aggira intorno ai 65-69 anni. Sebbene la malattia possa tecnicamente verificarsi in persone di appena 30 anni, i casi in individui più giovani sono estremamente insoliti. La stragrande maggioranza dei pazienti ha 60 anni o più quando sviluppa i primi sintomi. La malattia colpisce uomini e donne in numero approssimativamente uguale, senza una forte preferenza di genere osservata nella maggior parte degli studi. Tuttavia, alcune ricerche suggeriscono una leggera tendenza verso più pazienti maschi, in particolare nella T-PLL.^[2][3]

Un’eccezione notevole al tipico schema d’età si verifica nelle persone con una condizione genetica chiamata atassia-teleangectasia, o ATM. Questo è un raro disturbo ereditario che causa problemi progressivi con il movimento e la coordinazione, insieme a un aumentato rischio di cancro. Gli individui con atassia-teleangectasia hanno una probabilità molto più alta di sviluppare leucemia prolinfocitica a cellule T, e quando lo fanno, il tumore appare spesso a un’età più giovane di quanto ci si aspetterebbe normalmente. Tra l’80% e il 90% delle persone con T-PLL hanno mutazioni nel gene ATM, anche se non hanno la sindrome completa di atassia-teleangectasia.^[2]

Anche la leucemia prolinfocitica a cellule B è molto rara, rappresentando meno dell’1% di tutte le leucemie a cellule B. Come la T-PLL, tende a colpire gli adulti più anziani, con un’età media alla diagnosi di circa 69 anni. Gli uomini sono leggermente più propensi a sviluppare la B-PLL rispetto alle donne, anche se la differenza non è drammatica. Poiché entrambe le forme di PLL sono così rare, gli studi su larga scala della popolazione sono difficili da condurre, e gran parte di ciò che sappiamo sulla malattia proviene da piccoli gruppi di pazienti seguiti nel tempo.^[11][15]

Cause della leucemia prolinfocitica

La causa esatta della leucemia prolinfocitica rimane in gran parte sconosciuta, anche se i ricercatori hanno fatto progressi significativi nella comprensione dei cambiamenti genetici che guidano la malattia. La PLL si sviluppa quando si verificano errori, o mutazioni, nel DNA delle cellule del midollo osseo. Queste mutazioni fanno sì che le cellule si comportino in modo anomalo, crescendo e dividendosi senza i consueti controlli che mantengono sotto controllo il numero di cellule. Nel tempo, le cellule anomale si accumulano nel midollo osseo, nel sangue e in altri organi, escludendo le cellule sane e interrompendo le normali funzioni corporee.^[1]

Nella leucemia prolinfocitica a cellule B, gli scienziati ritengono che la malattia non si presenti tipicamente da sola come una nuova condizione. Invece, si pensa che la B-PLL si sviluppi quando un tumore a cellule B a crescita più lenta, come la leucemia linfocitica cronica o il linfoma mantellare, si trasforma in una forma più aggressiva. Questa trasformazione comporta ulteriori cambiamenti genetici che accelerano la crescita e la diffusione delle cellule tumorali. Tuttavia, le precise cause genetiche della B-PLL non sono ancora completamente comprese, e la ricerca in questo campo è in corso.^[1]

La leucemia prolinfocitica a cellule T è stata studiata più ampiamente in termini delle sue basi genetiche. L’anomalia genetica più comune nella T-PLL coinvolge un cambiamento in un gene chiamato TCL-1, che normalmente aiuta a regolare la crescita e la divisione cellulare. Quando mutazioni o riarrangiamenti cromosomici colpiscono questo gene, può diventare un oncogene (un gene che promuove lo sviluppo del cancro), innescando la crescita incontrollata delle cellule T. I ricercatori hanno anche identificato mutazioni in diversi altri geni, tra cui IL2RG, JAK1, JAK3, STAT5B, EZH2, FBXW10 e CHEK2, che svolgono tutti ruoli nella regolazione del ciclo cellulare e nella funzione immunitaria.^[2][4]

Le anomalie cromosomiche sono particolarmente comuni nella leucemia prolinfocitica a cellule T. Circa l’80% dei pazienti ha un’inversione del cromosoma 14, un riarrangiamento in cui parte del cromosoma si capovolge. Un altro 10% ha una traslocazione, in cui pezzi di due cromosomi diversi si scambiano di posto. Inoltre, le anomalie del cromosoma 8 sono osservate in circa il 75% dei pazienti, incluse duplicazioni, traslocazioni e una copia extra del cromosoma. Questi cambiamenti genetici interrompono la normale regolazione della crescita cellulare e contribuiscono alla natura aggressiva della malattia.^[4]

È importante sottolineare che non ci sono fattori di rischio ambientali noti per la leucemia prolinfocitica a cellule T. A differenza di alcuni tumori che possono essere collegati al fumo, all’esposizione a radiazioni o all’esposizione chimica, la T-PLL non sembra essere causata da nulla nell’ambiente o nello stile di vita di una persona. I cambiamenti genetici che portano alla PLL si verificano spontaneamente, e non ci sono prove che la malattia possa essere prevenuta attraverso modifiche dello stile di vita.^[2]

Fattori di rischio per la leucemia prolinfocitica

Sebbene le cause esatte della leucemia prolinfocitica non siano completamente comprese, sono stati identificati diversi fattori che possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare la malattia. Il fattore di rischio più significativo è l’età. La PLL è prevalentemente una malattia degli adulti più anziani, con la maggior parte dei pazienti diagnosticati tra i 60 e i 70 anni. Il rischio di sviluppare la PLL aumenta costantemente con l’avanzare dell’età, e i casi in persone sotto i 60 anni sono rari. Questo schema legato all’età suggerisce che l’accumulo di mutazioni genetiche nel corso della vita può contribuire allo sviluppo della malattia.^[2]

Il fattore di rischio genetico più consolidato per la leucemia prolinfocitica a cellule T è la presenza di mutazione dell’atassia-teleangectasia, o ATM. Le persone con il raro disturbo ereditario atassia-teleangectasia hanno un rischio significativamente aumentato di sviluppare T-PLL, spesso a un’età più giovane del tipico. Anche tra le persone che non hanno la sindrome completa, le mutazioni nel gene ATM sul cromosoma 11 si trovano nell’80%-90% dei pazienti con T-PLL. Questo suggerisce che i problemi con il gene ATM giocano un ruolo centrale nello sviluppo della malattia.^[2]

Una storia familiare di tumori del sangue o del midollo osseo può anche aumentare il rischio di sviluppare leucemia prolinfocitica a cellule B. Le persone che hanno parenti stretti con leucemia, linfoma o altri disturbi del sangue sembrano avere una probabilità leggermente più alta di sviluppare B-PLL esse stesse. Tuttavia, la maggior parte delle persone con PLL non ha alcuna storia familiare di cancro, indicando che i fattori ereditari non sono il motore principale della malattia.^[11]

In rari casi, la leucemia prolinfocitica a cellule T è stata associata a determinate condizioni mediche o trattamenti. Ci sono stati rapporti isolati di T-PLL che si sviluppa in pazienti che hanno subito un trapianto di rene e stanno assumendo farmaci immunosoppressori per prevenire il rigetto dell’organo. C’è anche una rara associazione tra T-PLL e cancro al seno, anche se la natura di questa relazione non è ben compresa. Queste associazioni sono estremamente rare e rappresentano solo una piccolissima frazione dei casi di PLL.^[2]

Essere maschio sembra essere un modesto fattore di rischio per entrambi i tipi di PLL. Sebbene la malattia possa colpire sia uomini che donne, alcuni studi hanno riscontrato una leggera predominanza maschile, in particolare nella T-PLL. Tuttavia, la differenza non è drammatica, e entrambi i sessi sono colpiti in numero approssimativamente uguale nel complesso. A differenza di molti altri tumori, non ci sono fattori di rischio legati allo stile di vita o ambientali noti per la PLL, come il fumo, il consumo di alcol, la dieta o l’esposizione a sostanze chimiche o radiazioni.^[2]

Sintomi della leucemia prolinfocitica

I sintomi della leucemia prolinfocitica possono variare considerevolmente da persona a persona, e spesso dipendono dal tipo di PLL che una persona ha. Alcuni individui non hanno sintomi quando vengono diagnosticati per la prima volta, con la malattia scoperta incidentalmente durante esami del sangue di routine eseguiti per altri motivi. Tuttavia, molte persone sperimentano sintomi, e questi tendono a peggiorare man mano che la malattia progredisce.^[3]

Uno dei sintomi più comuni della PLL è la stanchezza, una stanchezza profonda e persistente che non migliora con il riposo. Questo accade perché i globuli bianchi anomali escludono la produzione di globuli rossi sani nel midollo osseo, portando all’anemia (una condizione in cui non hai abbastanza globuli rossi per trasportare ossigeno in tutto il corpo). Con meno ossigeno che raggiunge i tuoi tessuti e organi, potresti sentirti costantemente esausto, debole e senza fiato, anche con un’attività fisica minima. Alcune persone sperimentano anche vertigini o stordimento, in particolare quando si alzano rapidamente.^[3]

Molti pazienti con PLL sviluppano una milza ingrossata, una condizione nota come splenomegalia. La milza è un organo situato nella parte superiore sinistra dell’addome, e quando si ingrandisce, può causare una sensazione di pienezza, disagio o dolore in quell’area. Alcune persone descrivono una sensazione di gonfiore o pressione, e la milza ingrossata può rendere difficile mangiare pasti abbondanti. Anche il fegato può ingrandirsi, causando sintomi simili di disagio addominale o una sensazione di pienezza nella parte superiore destra dell’addome.^[1]

Febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso inspiegabile sono comuni sia nella leucemia prolinfocitica a cellule B che a cellule T. Questi sono talvolta chiamati “sintomi B” quando si verificano nei tumori del sangue. Le sudorazioni notturne possono essere particolarmente abbondanti, inzuppando vestiti e lenzuola, e spesso interrompono il sonno. La perdita di peso si verifica senza alcuno sforzo per fare una dieta o ridurre l’assunzione di cibo, e può essere piuttosto rapida in alcuni casi. Questi sintomi sono segni che il corpo sta rispondendo alla presenza di cellule tumorali.^[1]

La leucemia prolinfocitica a cellule B e a cellule T differiscono in alcuni dei loro sintomi specifici. La B-PLL comporta tipicamente un gonfiore limitato o assente dei linfonodi, le piccole ghiandole a forma di fagiolo presenti in tutto il corpo. Al contrario, la T-PLL causa spesso un notevole gonfiore dei linfonodi, in particolare nel collo, nelle ascelle e nell’inguine. La T-PLL ha anche una maggiore tendenza a colpire la pelle, causando eruzioni cutanee, lesioni o macchie rossastre che possono apparire diverse a seconda del tono della pelle di una persona. Il coinvolgimento della pelle è raramente osservato nella B-PLL.^[1][3]

Un altro sintomo che può verificarsi in entrambi i tipi di PLL è la facilità a formare lividi o sanguinare. Questo accade perché le cellule anomale nel midollo osseo interferiscono con la produzione di piastrine, i minuscoli frammenti cellulari che aiutano il sangue a coagulare. Con bassi conteggi piastrinici, una condizione chiamata trombocitopenia, le persone possono notare che si lividi facilmente da piccoli urti, hanno frequenti epistassi o sperimentano sanguinamento delle gengive quando si lavano i denti. Le donne possono avere mestruazioni più pesanti o prolungate.^[3]

Nella leucemia prolinfocitica a cellule T in particolare, i pazienti possono sviluppare gonfiore intorno agli occhi o nelle gambe. Questo gonfiore è causato da un accumulo di liquido nei tessuti e può essere scomodo o addirittura doloroso. Alcune persone sperimentano anche lesioni cutanee o un’eruzione rossastra, che può apparire ovunque sul corpo. Gli esami del sangue nella T-PLL rivelano tipicamente conteggi molto elevati di globuli bianchi, spesso superiori a 100.000 cellule per microlitro, insieme a bassi conteggi di globuli rossi e piastrine.^[3][4]

Prevenzione della leucemia prolinfocitica

Sfortunatamente, non ci sono modi noti per prevenire la leucemia prolinfocitica. Poiché la malattia è causata da mutazioni genetiche spontanee che si verificano casualmente all’interno delle cellule, e poiché non ci sono fattori di rischio ambientali o legati allo stile di vita identificati, non è possibile ridurre il rischio attraverso cambiamenti nel comportamento, nella dieta o nelle scelte di vita. A differenza di alcuni tumori che possono essere prevenuti attraverso misure come evitare il tabacco, limitare il consumo di alcol o proteggere la pelle dall’esposizione al sole, la PLL non ha tali strategie preventive.^[2]

Per le persone che hanno la condizione genetica atassia-teleangectasia, che aumenta il rischio di sviluppare leucemia prolinfocitica a cellule T, attualmente non ci sono programmi di screening specifici o misure preventive disponibili. Tuttavia, gli individui con questa condizione dovrebbero essere sotto regolare supervisione medica per tutti gli aspetti della loro salute, e qualsiasi sintomo insolito dovrebbe essere segnalato prontamente a un operatore sanitario. La rilevazione precoce di anomalie del sangue attraverso esami del sangue di routine può consentire un intervento precoce, anche se questo non ha dimostrato di cambiare gli esiti.^[2]

Sebbene la prevenzione non sia possibile, mantenere una buona salute generale attraverso una dieta equilibrata, attività fisica regolare, sonno adeguato e gestione dello stress può supportare il tuo sistema immunitario e il benessere generale. Queste abitudini sane potrebbero non prevenire la PLL, ma possono aiutare il tuo corpo a funzionare in modo ottimale e potrebbero migliorare la tua capacità di tollerare il trattamento se si sviluppa il cancro. È anche importante partecipare a controlli medici di routine e segnalare qualsiasi sintomo persistente o insolito al medico, poiché la rilevazione precoce dei disturbi del sangue può portare a risultati migliori.^[2]

Fisiopatologia: come la leucemia prolinfocitica colpisce il corpo

Per capire come la leucemia prolinfocitica colpisce il corpo, è utile sapere cosa succede nel midollo osseo e nel sangue sani. Normalmente, il midollo osseo produce cellule staminali del sangue che maturano in tre tipi principali di cellule del sangue: globuli rossi che trasportano ossigeno, globuli bianchi che combattono le infezioni e piastrine che aiutano il sangue a coagulare. Questo processo è attentamente regolato per garantire che vengano prodotti i giusti numeri di ogni tipo di cellula e che le cellule vecchie o danneggiate vengano rimosse.^[1]

Nella leucemia prolinfocitica, le mutazioni genetiche causano il malfunzionamento di alcuni globuli bianchi. Invece di maturare correttamente e svolgere i loro ruoli previsti nel sistema immunitario, queste cellule rimangono bloccate in uno stato immaturo o sviluppano caratteristiche anomale. Iniziano a moltiplicarsi rapidamente e in modo incontrollato, ignorando i segnali che normalmente direbbero loro di smettere di dividersi o di morire. Man mano che questi prolinfociti anomali si accumulano nel midollo osseo, occupano sempre più spazio, lasciando meno spazio per la produzione di cellule del sangue sane.^[1]

Man mano che la malattia progredisce, le cellule anomale si riversano dal midollo osseo ed entrano nel flusso sanguigno. In molti pazienti, il numero di globuli bianchi anomali nel sangue diventa estremamente elevato, a volte superiore a 100.000 cellule per microlitro. Questo è molto al di sopra dell’intervallo normale e può portare a varie complicazioni. Le cellule leucemiche viaggiano anche attraverso il flusso sanguigno verso altre parti del corpo, in particolare la milza, il fegato, i linfonodi e la pelle, dove si accumulano e causano ingrossamento o disfunzione degli organi.^[1]

L’esclusione della normale produzione di cellule del sangue ha gravi conseguenze. Con la produzione di meno globuli rossi, i pazienti sviluppano anemia, che priva i tessuti e gli organi dell’ossigeno di cui hanno bisogno per funzionare correttamente. Questo porta a stanchezza, debolezza, mancanza di respiro e altri sintomi correlati alla scarsa fornitura di ossigeno. La riduzione della produzione di piastrine causa trombocitopenia, aumentando il rischio di sanguinamento e lividi. Paradossalmente, nonostante abbiano conteggi di globuli bianchi molto elevati, i pazienti con PLL hanno spesso sistemi immunitari indeboliti perché i globuli bianchi anomali non funzionano correttamente e non possono combattere efficacemente le infezioni.^[1]

Nella milza, l’accumulo di cellule leucemiche causa l’ingrandimento dell’organo, a volte in modo drammatico. Una milza ingrossata può causare disagio e può intrappolare e distruggere ancora più cellule del sangue, peggiorando l’anemia e la trombocitopenia. Allo stesso modo, quando le cellule leucemiche si infiltrano nel fegato, può ingrandirsi e potrebbe non funzionare in modo efficiente nell’elaborazione delle tossine e nella produzione di proteine essenziali. Nella leucemia prolinfocitica a cellule T, l’infiltrazione della pelle da parte delle cellule tumorali causa eruzioni cutanee o lesioni visibili, e l’accumulo di cellule nei linfonodi li fa gonfiare.^[1]

La rapida crescita e diffusione delle cellule della leucemia prolinfocitica è guidata da molteplici anomalie genetiche. Nella T-PLL, i riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono il gene TCL-1 portano alla sovrapproduzione di una proteina che promuove la sopravvivenza e la proliferazione cellulare. Le mutazioni in geni che normalmente regolano la crescita cellulare, come JAK1, JAK3 e STAT5B, rimuovono i freni alla divisione cellulare, permettendo alle cellule di moltiplicarsi senza restrizioni. Altre mutazioni colpiscono i geni coinvolti nella riparazione del DNA o nelle vie di morte cellulare, contribuendo ulteriormente all’accumulo di cellule anomale.^[2]

La natura aggressiva della leucemia prolinfocitica si riflette nel suo rapido tempo di raddoppio. La T-PLL, in particolare, ha uno dei tempi di raddoppio più veloci di qualsiasi leucemia, il che significa che il numero di cellule tumorali può aumentare molto rapidamente. Questa rapida proliferazione spiega perché la malattia si presenta spesso con conteggi di globuli bianchi molto elevati alla diagnosi e perché i sintomi possono peggiorare rapidamente se non trattati. La crescita rapida rende anche la PLL più difficile da controllare con il trattamento rispetto ai tumori del sangue a crescita più lenta.^[2]