Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

La leucemia prolinfocitica è un tumore del sangue raro e aggressivo che richiede una diagnosi tempestiva. Le persone che dovrebbero prendere in considerazione di sottoporsi a test diagnostici includono coloro che manifestano sintomi persistenti e inspiegabili come affaticamento continuo, sudorazioni notturne che bagnano i vestiti o le lenzuola, oppure perdita di peso involontaria in un breve periodo. Se notate un disagio addominale o una sensazione di pienezza nella parte superiore sinistra della pancia, questo potrebbe essere un segno di ingrossamento della milza, che è comune in questa condizione.^[1]

Poiché la leucemia prolinfocitica colpisce principalmente gli adulti più anziani, in particolare quelli intorno ai 60 anni, chiunque in questa fascia d’età manifesti questi sintomi dovrebbe consultare il proprio medico senza indugio. La malattia può presentarsi in modo diverso a seconda che colpisca le cellule B o le cellule T. Ad esempio, le persone con leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL) possono notare linfonodi ingrossati nel collo, nelle ascelle o nell’inguine, così come cambiamenti della pelle come eruzioni cutanee o lesioni insolite. Al contrario, la leucemia prolinfocitica a cellule B (B-PLL) tipicamente non coinvolge i linfonodi o la pelle in modo così evidente.^[1]

A volte la leucemia prolinfocitica viene scoperta accidentalmente durante esami del sangue di routine per un problema di salute non correlato. Un medico potrebbe notare numeri insolitamente alti di globuli bianchi o conta bassa di globuli rossi e piastrine. Questi risultati spesso portano a ulteriori indagini. È importante comprendere che mentre alcune persone hanno sintomi evidenti, altre possono sentirsi relativamente bene inizialmente, specialmente nelle fasi precoci della B-PLL. Tuttavia, poiché questo tipo di leucemia progredisce rapidamente, qualsiasi reperto sospetto dovrebbe essere valutato accuratamente e velocemente.^[3]

Le persone con determinate condizioni genetiche, come l’atassia telangiectasia (un disturbo che colpisce il movimento e il sistema immunitario), hanno un rischio più elevato di sviluppare la leucemia prolinfocitica a cellule T e possono svilupparla in età più giovane. Se avete questa condizione o una storia familiare di tumori del sangue, è consigliabile discutere di un monitoraggio regolare con il vostro operatore sanitario.^[2][3]

Metodi Diagnostici per Identificare la Malattia

La diagnosi della leucemia prolinfocitica coinvolge diverse fasi, iniziando con gli esami del sangue e spesso progredendo verso esami più dettagliati del midollo osseo e del materiale genetico all’interno delle cellule anomale. L’obiettivo non è solo confermare la presenza della leucemia, ma anche identificare il tipo specifico e comprendere quanto sia aggressiva.

Esami del Sangue

Il primo e più essenziale strumento diagnostico è l’emocromo completo, che misura i numeri di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine nel sangue. Nella leucemia prolinfocitica, i medici tipicamente riscontrano una conta di globuli bianchi molto alta. Ciò che rende questa malattia distintiva è la presenza di grandi numeri di globuli bianchi anomali chiamati prolinfociti. Per una diagnosi di B-PLL, più del 55 percento dei linfociti circolanti nel sangue devono essere prolinfociti. Questa percentuale elevata è una caratteristica distintiva che aiuta a distinguere la B-PLL da altri tumori del sangue simili come la leucemia linfocitica cronica.^[1][11]

I campioni di sangue vengono anche esaminati al microscopio per osservare le dimensioni, la forma e le caratteristiche delle cellule. I prolinfociti sono cellule di medie dimensioni con un aspetto distintivo. Hanno una struttura visibile all’interno del nucleo chiamata nucleolo, che risalta quando viene visualizzata al microscopio. In alcuni casi, le cellule possono avere piccole proiezioni o rigonfiamenti sulla loro superficie. Riconoscere queste caratteristiche aiuta i patologi a identificare accuratamente la malattia.^[4]

Oltre a contare le cellule, gli esami del sangue verificano la presenza di anemia (bassa conta di globuli rossi) e trombocitopenia (bassa conta di piastrine). Questi risultati si verificano perché le cellule anomale che si moltiplicano rapidamente soffocano le cellule sane nel midollo osseo, lasciando meno spazio per la normale produzione di cellule del sangue. I pazienti spesso si sentono stanchi e deboli a causa dell’anemia, e possono avere lividi o sanguinare facilmente a causa delle piastrine basse.^[1][3]

Esami del Midollo Osseo

A volte gli esami del sangue da soli non sono sufficienti per confermare la diagnosi o per valutare quanto estesamente la leucemia abbia colpito il corpo. In tali casi, i medici eseguono una biopsia del midollo osseo. Questa procedura prevede l’inserimento di un ago in un osso grande, solitamente l’osso dell’anca, per rimuovere un piccolo campione di midollo osseo. Il campione viene poi esaminato al microscopio per vedere quanti prolinfociti sono presenti e se hanno sostituito le normali cellule del midollo osseo.^[3]

Il coinvolgimento del midollo osseo nella leucemia prolinfocitica è tipicamente diffuso, il che significa che le cellule anomale sono distribuite in tutto il midollo piuttosto che raggruppate in aree specifiche. Le cellule trovate nel midollo osseo hanno le stesse caratteristiche distintive di quelle osservate nel sangue. Questa coerenza aiuta a confermare la diagnosi.^[4]

Immunofenotipizzazione

Una parte critica della diagnosi della leucemia prolinfocitica è determinare se le cellule anomale sono cellule B o cellule T, poiché questa distinzione influenza le decisioni terapeutiche e la prognosi. Questo viene fatto attraverso una tecnica chiamata immunofenotipizzazione, che utilizza marcatori speciali per identificare le proteine sulla superficie delle cellule. Queste proteine agiscono come etichette di identificazione, rivelando l’origine e il tipo della cellula.^[4]

Nella leucemia prolinfocitica a cellule T, le cellule tipicamente mostrano marcatori come CD2, CD3, CD5 e CD7, indicando che sono cellule T mature. Più comunemente, le cellule sono CD4 positive e CD8 negative, ma in alcuni casi possono essere positive per entrambi i marcatori o negative per entrambi. È importante notare che le cellule T-PLL non mostrano marcatori come TdT e CD1a, che sono presenti nelle cellule T immature. Questo conferma che la leucemia ha origine da cellule T mature, piuttosto che immature.^[2][4][7]

Nella leucemia prolinfocitica a cellule B, le cellule esprimono marcatori di cellule B e possono essere distinte da altri tumori a cellule B dal loro specifico pattern di espressione proteica. Questa analisi dettagliata è essenziale perché la B-PLL condivide caratteristiche con altre condizioni come la leucemia linfocitica cronica e il linfoma mantellare, e un’identificazione accurata garantisce il giusto approccio terapeutico.^[1]

Test Genetici e Cromosomici

Comprendere i cambiamenti genetici all’interno delle cellule leucemiche fornisce informazioni importanti sul comportamento della malattia e su come potrebbe rispondere al trattamento. La leucemia prolinfocitica è associata a specifiche anomalie genetiche, e identificarle può aiutare i medici a prevedere il decorso della malattia.

Nella leucemia prolinfocitica a cellule T, l’anomalia genetica più comune è un’inversione del cromosoma 14, scritta come inv(14)(q11;q32), che si verifica in circa l’80 percento dei casi. In un altro 10 percento, c’è una traslocazione che coinvolge il cromosoma 14. Questi cambiamenti influenzano geni che normalmente regolano la crescita e la divisione cellulare, causandone un’iperattività che guida la crescita incontrollata delle cellule leucemiche.^[4]

Anche le anomalie del cromosoma 8 sono frequentemente riscontrate nella T-PLL, verificandosi in circa il 75 percento dei pazienti. Queste includono cambiamenti come la trisomia 8 (una copia extra del cromosoma 8) o altri riarrangiamenti. Inoltre, le mutazioni nel gene ATM, localizzato sul cromosoma 11, sono presenti nell’80-90 percento dei casi di T-PLL. Il gene ATM normalmente aiuta a riparare il DNA danneggiato, quindi quando è mutato, le cellule perdono questa funzione protettiva, aumentando il rischio di cancro.^[2][4]

Il sequenziamento dell’intero genoma e dell’intero esoma, tecniche avanzate che leggono l’intero codice genetico delle cellule leucemiche, hanno identificato ulteriori mutazioni in geni come IL2RG, JAK1, JAK3, STAT5B, EZH2, FBXW10 e CHEK2. Queste scoperte stanno aiutando i ricercatori a comprendere meglio la malattia e a sviluppare nuovi trattamenti mirati.^[2]

Nella leucemia prolinfocitica a cellule B, i test genetici spesso rivelano mutazioni nel gene TP53 (riscontrate in circa il 50 percento dei casi) e nel gene MYC (anch’esse riscontrate in circa il 50 percento). Alcuni pazienti hanno entrambe le mutazioni, mentre altri non ne hanno nessuna. Una delezione in parte del cromosoma 13 si trova in circa una persona su quattro con B-PLL. Questi cambiamenti genetici contribuiscono alla rapida crescita e divisione delle cellule tumorali.^[15]

Esami di Imaging e Visita Fisica

La visita fisica è una parte importante del processo diagnostico. I medici palperanno attentamente l’addome per verificare la presenza di milza o fegato ingrossati, entrambi comuni nella leucemia prolinfocitica. Una milza ingrossata, chiamata splenomegalia, è una caratteristica distintiva della B-PLL ed è anche frequentemente presente nella T-PLL. I medici possono anche controllare i linfonodi ingrossati nel collo, nelle ascelle e nell’inguine, in particolare nella T-PLL, dove il coinvolgimento dei linfonodi è più comune.^[1][3]

Esami di imaging come l’ecografia o la tomografia computerizzata (TC) possono essere utilizzati per misurare più precisamente le dimensioni della milza e del fegato e per valutare se la leucemia si è diffusa ad altri organi. Queste scansioni forniscono immagini dettagliate degli organi interni e possono rivelare anomalie che non sono evidenti durante una visita fisica.^[3]

Nella T-PLL, il coinvolgimento cutaneo si verifica in circa il 20 percento dei casi. I medici esamineranno la pelle per eruzioni cutanee, lesioni o colorazione insolita. Se sono presenti lesioni cutanee, può essere prelevato un piccolo campione per biopsia per confermare che contengono cellule leucemiche. Gli infiltrati nella pelle sono tipicamente densi e localizzati nello strato più profondo chiamato derma.^[4]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o combinazioni di trattamenti per trovare modi migliori di gestire le malattie. Per i pazienti con leucemia prolinfocitica, partecipare a uno studio clinico può offrire accesso a terapie innovative che non sono ancora ampiamente disponibili. Tuttavia, l’iscrizione a uno studio richiede il soddisfacimento di criteri specifici, e i test diagnostici svolgono un ruolo centrale nel determinare l’idoneità.

Conferma della Diagnosi e dell’Attività della Malattia

Prima che un paziente possa unirsi a uno studio clinico per la leucemia prolinfocitica, la diagnosi deve essere fermamente stabilita utilizzando i metodi standard descritti in precedenza, inclusi esami del sangue, esame del midollo osseo, immunofenotipizzazione e test genetici. I protocolli degli studi spesso richiedono documentazione che dimostri che più del 55 percento dei linfociti circolanti sono prolinfociti nella B-PLL o che le cellule esprimono i marcatori caratteristici per la T-PLL.^[1][2]

Un altro fattore importante è se la malattia è considerata “attiva”. Tra il 20 e il 30 percento dei pazienti con T-PLL inizialmente si presenta con malattia inattiva, il che significa che hanno meno sintomi e la malattia progredisce più lentamente. Tuttavia, questi casi progrediscono quasi sempre a uno stato attivo entro due anni. La malattia attiva è tipicamente definita da sintomi come perdita di peso significativa, sudorazioni notturne intense, febbri o conta di globuli bianchi in rapido aumento. La maggior parte degli studi clinici arruola solo pazienti con malattia attiva perché la malattia inattiva potrebbe non richiedere un trattamento immediato, e l’obiettivo dello studio è spesso testare terapie che possano controllare o rallentare la leucemia attiva.^[2]

Valutazione della Salute Generale e della Funzione degli Organi

Gli studi clinici hanno requisiti rigorosi per garantire la sicurezza del paziente. I medici valutano lo stato di salute generale, spesso utilizzando un sistema di punteggio che misura quanto bene una persona può svolgere le attività quotidiane. Le persone che sono molto malate o hanno altre gravi condizioni di salute potrebbero non essere idonee per alcuni studi perché i trattamenti sperimentali potrebbero comportare rischi aggiuntivi.

Gli esami del sangue vengono utilizzati per valutare la funzione di organi vitali come il fegato e i reni. Questo è importante perché alcuni trattamenti vengono elaborati dal fegato o eliminati dai reni, e una funzione degli organi compromessa potrebbe portare a effetti collaterali pericolosi. Test come la creatinina sierica e i livelli di enzimi epatici forniscono queste informazioni.^[2]

Profilazione Genetica per Terapie Mirate

Man mano che i ricercatori apprendono di più sulle mutazioni genetiche che guidano la leucemia prolinfocitica, stanno sviluppando trattamenti che colpiscono specifiche anomalie all’interno delle cellule tumorali. Alcuni studi clinici sono progettati per testare queste terapie mirate, e l’arruolamento può essere limitato ai pazienti le cui cellule leucemiche hanno il cambiamento genetico specifico che il trattamento è progettato per affrontare.

Ad esempio, le mutazioni nei geni coinvolti nelle vie di segnalazione della crescita cellulare, come JAK1, JAK3 e STAT5B, vengono studiate come bersagli per nuovi farmaci. I pazienti le cui cellule leucemiche hanno queste mutazioni possono essere idonei per studi che testano inibitori di queste vie. Allo stesso modo, poiché le mutazioni TP53 sono comuni nella B-PLL e sono associate alla resistenza alla chemioterapia standard, gli studi possono arruolare specificamente pazienti con queste mutazioni per testare nuovi approcci che possano superare questa resistenza.^[2][10]

Test genetici avanzati, inclusi il sequenziamento dell’intero genoma o il sequenziamento di nuova generazione, sono spesso richiesti come parte del processo di screening per questi studi. Questi test forniscono un quadro completo di tutti i cambiamenti genetici presenti nelle cellule leucemiche, aiutando ad abbinare i pazienti allo studio più appropriato.^[2]

Monitoraggio della Risposta al Trattamento

Per i pazienti già arruolati in uno studio clinico, vengono utilizzati test diagnostici continui per monitorare quanto bene sta funzionando il trattamento. Gli esami del sangue e le biopsie del midollo osseo vengono ripetuti a intervalli regolari per misurare i cambiamenti nel numero di prolinfociti e per valutare se la leucemia sta diminuendo o crescendo. Una risposta completa significa che non è possibile rilevare cellule leucemiche nel sangue o nel midollo osseo, mentre una risposta parziale significa che il numero di cellule leucemiche è diminuito significativamente ma non è scomparso del tutto.^[2][10]

Le scansioni di imaging possono anche essere ripetute per verificare se la milza e il fegato sono tornati a dimensioni normali o se i linfonodi ingrossati si sono ridotti. Queste misurazioni aiutano i ricercatori a valutare l’efficacia del trattamento sperimentale e a determinare se dovrebbe essere reso più ampiamente disponibile.^[10]