L’ipoparatiroidismo è un raro disturbo ormonale che richiede una gestione per tutta la vita per ripristinare l’equilibrio del calcio e prevenire complicazioni gravi, con opzioni terapeutiche che evolvono dagli integratori tradizionali alle innovative terapie di sostituzione ormonale attualmente studiate negli studi clinici.

Come gestiamo i bassi livelli di ormone paratiroideo

Quando le piccole ghiandole paratiroidi nel collo smettono di funzionare correttamente, il corpo affronta una cascata di squilibri minerali che influenzano tutto, dai muscoli ai nervi. L’obiettivo principale del trattamento dell’ipoparatiroidismo è ripristinare i livelli normali di calcio nel sangue e riportare il fosforo a valori sani. Questo approccio aiuta a controllare sintomi come crampi muscolari, sensazioni di formicolio e affaticamento che possono influenzare significativamente la vita quotidiana.

Gli approcci terapeutici variano a seconda della gravità della condizione, di quando sono comparsi i sintomi e di cosa ha causato il malfunzionamento delle ghiandole paratiroidi. Per la maggior parte delle persone, la condizione si sviluppa dopo un intervento chirurgico al collo o alla tiroide, mentre altri possono avere forme ereditarie o cause autoimmuni. Il piano di trattamento di ogni persona deve essere attentamente personalizzato perché i livelli di calcio possono fluttuare, e ciò che funziona bene per un paziente potrebbe non essere adatto per un altro.

I trattamenti standard approvati dalle società mediche sono stati utilizzati con successo per decenni, coinvolgendo principalmente integratori orali per sostituire ciò che il corpo non può regolare da solo. Tuttavia, i ricercatori riconoscono che la terapia convenzionale non replica perfettamente il modo in cui le ghiandole paratiroidi sane funzionano naturalmente. Ecco perché nuove terapie entusiasmanti vengono testate in studi clinici in tutto il mondo, inclusi ormoni sostitutivi che mirano a ripristinare il ritmo naturale della regolazione del calcio piuttosto che trattare solo i sintomi.

Metodi di trattamento consolidati

La base del trattamento dell’ipoparatiroidismo è rimasta coerente per molti anni e si concentra sulla correzione degli squilibri minerali causati da un’insufficiente produzione di ormone paratiroideo, che è l’ormone che normalmente mantiene equilibrati i livelli di calcio e fosforo. Quando le ghiandole paratiroidi non producono abbastanza di questo ormone, il calcio scende troppo in basso e il fosforo aumenta troppo, creando un ambiente in cui i muscoli diventano irritabili e i nervi non funzionano correttamente.

La prima linea di trattamento prevede integratori di calcio per via orale, che i pazienti assumono sotto forma di compresse, pillole masticabili o preparazioni liquide. Questi integratori aumentano direttamente la quantità di calcio circolante nel sangue. Le dosi vengono attentamente regolate in base agli esami del sangue, con l’obiettivo di mantenere i livelli di calcio nella parte inferiore dell’intervallo normale o leggermente al di sotto. Questo target previene i sintomi senza spingere i livelli troppo in alto, il che potrebbe causare altri problemi come i calcoli renali.

Insieme al calcio, i pazienti ricevono alte dosi di vitamina D, che svolge un ruolo cruciale nell’aiutare il corpo ad assorbire il calcio dal cibo e dagli integratori. La forma specifica prescritta è solitamente il calcitriolo, una forma attivata di vitamina D che funziona più direttamente rispetto agli integratori da banco disponibili in farmacia. Il calcitriolo aiuta anche i reni ad eliminare il fosforo in eccesso dal corpo, affrontando entrambi i lati dello squilibrio minerale contemporaneamente.

Per i pazienti che hanno bassi livelli di magnesio insieme all’ipoparatiroidismo, diventa necessaria l’integrazione di magnesio. Il magnesio è essenziale perché le ghiandole paratiroidi hanno bisogno di un magnesio adeguato per rilasciare l’ormone paratiroideo, e un basso magnesio può effettivamente peggiorare i problemi di calcio. Una volta che il magnesio viene ripristinato a livelli normali, il corpo può rispondere meglio alla terapia con calcio e vitamina D.

In alcuni casi in cui i livelli di calcio rimangono ostinatamente bassi nonostante gli integratori standard, i medici possono aggiungere farmaci chiamati diuretici tiazidici. Mentre questi farmaci sono tipicamente utilizzati per gestire la pressione sanguigna, nell’ipoparatiroidismo aiutano a ridurre la quantità di calcio perso attraverso l’urina, essenzialmente aiutando il corpo a trattenere più del calcio che ottiene dagli integratori e dalla dieta.

La durata del trattamento è tipicamente per tutta la vita. La maggior parte dei pazienti deve continuare ad assumere integratori ogni singolo giorno per mantenere livelli di calcio stabili. Le dosi spesso necessitano di aggiustamenti nel tempo, specialmente durante periodi di malattia, stress o cambiamenti nella dieta. Esami del sangue regolari ogni pochi mesi aiutano i medici a monitorare i livelli di calcio, fosforo e magnesio per garantire che il trattamento stia funzionando efficacemente.

Gli effetti collaterali della terapia convenzionale possono includere problemi digestivi, in particolare stitichezza dagli integratori di calcio. Più preoccupante è lo sviluppo di ipercalciuria, che significa troppo calcio che si riversa nell’urina nonostante i livelli ematici siano controllati. Questo calcio urinario eccessivo aumenta il rischio di calcoli renali e può gradualmente danneggiare la funzione renale nel corso degli anni. Alcuni pazienti sviluppano anche depositi di calcio nel cervello, che possono influenzare la funzione cognitiva e aumentare l’ansia o la depressione.

Gli aggiustamenti dietetici completano la terapia con integratori. I pazienti sono incoraggiati a mangiare alimenti naturalmente ricchi di calcio, come prodotti lattiero-caseari, verdure a foglia verde, prodotti a base di soia e alimenti fortificati. Allo stesso tempo, potrebbero essere consigliati di ridurre il consumo di carne rossa e alimenti amidacei come pasta e pane bianco, che possono influenzare i livelli di fosforo e interferire con l’assorbimento del calcio.

Terapie innovative nella ricerca clinica

Riconoscendo che il trattamento convenzionale non ripristina completamente la fisiologia normale, i ricercatori hanno trascorso anni a sviluppare terapie di sostituzione ormonale che imitano più da vicino ciò che le ghiandole paratiroidi sane fanno naturalmente. Il concetto è semplice: invece di gestire indirettamente il calcio con integratori, sostituire direttamente l’ormone paratiroideo mancante. Tuttavia, lo sviluppo di una sostituzione ormonale efficace si è rivelato impegnativo perché l’ormone deve funzionare in modo costante durante l’intera giornata e notte.

Uno dei progressi più significativi proviene da una terapia chiamata palopegteriparatide, nota anche con il suo nome di ricerca TransCon PTH. Questo trattamento rappresenta una nuova generazione di sostituzione dell’ormone paratiroideo ed è stato approvato in Europa, con l’approvazione prevista in altri paesi, inclusi gli Stati Uniti. Il palopegteriparatide è quello che gli scienziati chiamano un profarmaco, il che significa che è progettato per rilasciare l’ormone paratiroideo attivo lentamente e costantemente per 24 ore dopo una singola iniezione giornaliera.

Il modo in cui funziona il palopegteriparatide è piuttosto sofisticato. È costituito da PTH(1-34), che è la porzione attiva dell’ormone paratiroideo, attaccato a una molecola vettore che lo mantiene inattivo fino a quando il corpo rompe gradualmente la connessione. Man mano che i legami si rompono naturalmente durante il giorno, l’ormone attivo viene rilasciato in modo sostenuto, fornendo livelli ormonali stabili piuttosto che i picchi e le valli che vengono con i trattamenti più vecchi. Questo schema di rilascio continuo assomiglia più da vicino a come le ghiandole paratiroidi sane rilasciano naturalmente l’ormone in risposta ai livelli di calcio.

Gli studi clinici che testano il palopegteriparatide hanno mostrato risultati promettenti. Negli studi di Fase 3, che rappresentano la fase finale dei test prima dell’approvazione e coinvolgono un gran numero di pazienti confrontati direttamente con il trattamento standard, i ricercatori hanno riscontrato un successo notevole. Dopo 26 settimane di trattamento, circa il 79% dei pazienti che assumevano palopegteriparatide ha raggiunto livelli di calcio normali senza aver bisogno di alcun integratore convenzionale. Al contrario, solo il 5% dei pazienti che ricevevano un trattamento placebo inattivo ha raggiunto il calcio normale pur continuando i loro integratori regolari.

I benefici si sono estesi oltre i semplici livelli di calcio. A 52 settimane, i pazienti hanno mostrato miglioramenti significativi nella funzione renale, con un aumento medio di oltre 9 unità nel loro tasso di filtrazione glomerulare stimato, che misura quanto bene i reni filtrano il sangue. Questo miglioramento è particolarmente importante perché il trattamento convenzionale spesso porta a danni renali nel tempo a causa del calcio eccessivo nell’urina. Con il palopegteriparatide, i livelli di calcio urinario sono diminuiti, riducendo lo stress sui reni e abbassando il rischio di calcoli renali.

Forse la cosa più importante per la vita quotidiana dei pazienti, coloro che sono stati trattati con palopegteriparatide hanno riportato miglioramenti nella loro qualità della vita. Questo comprende sentirsi meno stanchi, avere una maggiore chiarezza mentale, sperimentare meno sintomi muscolari e generalmente essere in grado di impegnarsi più pienamente nel lavoro, nelle attività sociali e nella vita familiare. Questi miglioramenti soggettivi sono estremamente importanti perché riflettono come il trattamento influisce sul funzionamento nel mondo reale, non solo sui numeri di laboratorio.

Una precedente sostituzione dell’ormone paratiroideo chiamata rhPTH(1-84), commercializzata come Natpara, era disponibile negli Stati Uniti ma ha affrontato sfide produttive. Piccoli frammenti di gomma sono stati scoperti nei siti di iniezione in alcuni pazienti e, nonostante gli sforzi per risolvere questo problema di controllo qualità, il produttore ha annunciato nel 2022 che la produzione sarebbe cessata a livello globale. Questa situazione evidenzia le sfide tecniche della produzione di terapie ormonali complesse in modo sicuro e coerente.

La versione a breve durata d’azione dell’ormone paratiroideo, PTH(1-84), era stata testata ampiamente ma ha mostrato risultati contrastanti negli studi clinici. Mentre poteva migliorare i livelli di calcio, la sua breve durata d’azione significava che i livelli fluttuavano significativamente tra le dosi. I pazienti tipicamente dovevano iniettarlo due volte al giorno, e gli effetti dell’ormone svanivano rapidamente, portando a un controllo dei sintomi incoerente. Questa esperienza ha insegnato ai ricercatori che livelli ormonali sostenuti e stabili erano essenziali per un trattamento veramente efficace.

La ricerca continua con altre molecole innovative. L’eneboparatide rappresenta un altro approccio alla sostituzione dell’ormone paratiroideo a lunga durata d’azione ed è attualmente in fase di valutazione negli studi clinici di Fase 3. Mentre i dettagli specifici sul suo meccanismo differiscono dal palopegteriparatide, mira anch’esso a fornire un’attività ormonale coerente durante il giorno.

Per i pazienti con una forma genetica specifica della condizione chiamata ipocalcemia autosomica dominante di tipo 1, gli scienziati stanno testando un approccio completamente diverso. Un farmaco chiamato encaleret, classificato come calcilitico, funziona modificando il modo in cui i sensori del calcio nel corpo rispondono ai livelli di calcio. Questo trattamento non sostituisce l’ormone paratiroideo ma regola invece la sensibilità del corpo ai segnali del calcio, consentendo potenzialmente alle ghiandole paratiroidi di funzionare in modo più efficace anche quando sono compromesse.

Gli studi clinici per queste nuove terapie reclutano tipicamente pazienti che hanno ipoparatiroidismo cronico e non sono adeguatamente controllati con il trattamento convenzionale, o che sviluppano complicazioni come problemi renali o sintomi persistenti nonostante dosi ottimizzate di integratori. Gli studi sono condotti in più paesi, incluse località negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni, rendendo questi trattamenti sperimentali accessibili ai pazienti in varie aree geografiche.

Le fasi degli studi clinici servono a scopi diversi. Gli studi di Fase 1, che di solito coinvolgono un piccolo numero di volontari sani o pazienti, valutano principalmente la sicurezza e determinano intervalli di dose appropriati. Gli studi di Fase 2 arruolano più pazienti per valutare se il trattamento migliora efficacemente la condizione studiata. Gli studi di Fase 3 sono studi su larga scala che confrontano il nuovo trattamento direttamente con la terapia standard attuale o il placebo, fornendo prove definitive sull’efficacia e la sicurezza di cui le agenzie regolatorie hanno bisogno per le decisioni di approvazione.

Metodi di trattamento più comuni

• Integrazione orale di calcio
  • Assunto sotto forma di compresse, preparazioni masticabili o forme liquide per aumentare direttamente i livelli di calcio nel sangue
  • Dosi attentamente regolate in base al monitoraggio regolare degli esami del sangue
  • L’obiettivo è mantenere il calcio nell’intervallo normale inferiore per prevenire i sintomi senza causare complicazioni
  • Può causare stitichezza come effetto collaterale, in particolare a dosi più elevate
• Terapia con vitamina D attiva
  • Forma su prescrizione chiamata calcitriolo, che è più potente della vitamina D da banco
  • Aiuta il corpo ad assorbire il calcio dal cibo e dagli integratori nell’intestino
  • Assiste i reni nell’eliminazione del fosforo in eccesso dal sangue
  • Richiede un dosaggio diverso rispetto agli integratori standard di vitamina D disponibili senza prescrizione
• Integrazione di magnesio
  • Utilizzato quando i livelli di magnesio nel sangue risultano bassi insieme ai problemi di calcio
  • Essenziale perché le ghiandole paratiroidi hanno bisogno di magnesio adeguato per funzionare correttamente
  • Aiuta a migliorare la risposta del corpo alla terapia con calcio e vitamina D
• Farmaci diuretici tiazidici
  • Aggiunti al trattamento quando i livelli di calcio rimangono bassi nonostante gli integratori standard
  • Riducono la quantità di calcio perso attraverso l’urina
  • Aiutano il corpo a trattenere più calcio dalle fonti alimentari e dagli integratori
• Terapia di sostituzione ormonale
  • Il palopegteriparatide (TransCon PTH) fornisce un rilascio sostenuto di ormone paratiroideo attivo per 24 ore
  • Somministrato come iniezione sottocutanea una volta al giorno
  • Può eliminare la necessità di integratori convenzionali di calcio e vitamina D in molti pazienti
  • Riduce l’escrezione urinaria di calcio e migliora la funzione renale
  • Approvato in Europa e in fase di revisione in altri paesi
• Calcio endovenoso d’emergenza
  • Utilizzato quando il calcio scende a livelli pericolosamente bassi causando convulsioni o sintomi gravi
  • Somministrato attraverso un tubo inserito in una vena in ambienti ospedalieri
  • Fornisce una correzione rapida dell’ipocalcemia pericolosa per la vita
  • Continuato fino a quando i livelli di calcio si stabilizzano e il paziente può passare in sicurezza alla terapia orale