L’iperossaluria è una condizione in cui una sostanza chiamata ossalato si accumula in quantità eccessive nelle urine, causando potenzialmente calcoli renali, danni ai reni e gravi complicazioni che possono colpire altri organi del corpo. Gestire questa condizione richiede attenzione costante, cure mediche specialistiche e—a seconda del tipo—una combinazione di trattamenti pensati per proteggere i reni e migliorare la qualità di vita.

Il percorso terapeutico nell’iperossaluria

Quando una persona riceve la diagnosi di iperossaluria, l’obiettivo principale del trattamento è ridurre la quantità di ossalato nelle urine e prevenire la formazione di cristalli di ossalato di calcio che possono danneggiare i reni. L’approccio terapeutico dipende molto dal tipo di iperossaluria presente, da quanto è avanzata la condizione e dal funzionamento dei reni al momento della diagnosi.^[1]

Esistono tre tipi principali di iperossaluria: primaria, enterica e dietetica. L’iperossaluria primaria è un raro disturbo ereditario causato da alterazioni genetiche che compromettono la capacità del fegato di regolare la produzione di ossalato. L’iperossaluria enterica si verifica quando problemi del sistema digestivo fanno sì che l’organismo assorba troppo ossalato dal cibo. L’iperossaluria dietetica deriva dal consumo eccessivo di alimenti ricchi di ossalato. Ogni tipo richiede una strategia terapeutica leggermente diversa, anche se molti approcci possono essere utili per tutte le forme.^[2]

Il percorso di trattamento spesso inizia con misure conservative—interventi che si possono adottare a casa e cambiamenti nello stile di vita—per poi progredire verso interventi più intensivi se la funzione renale si deteriora. Per le persone con iperossaluria primaria, la diagnosi precoce e un trattamento aggressivo sono particolarmente cruciali perché questa forma tende a essere più grave e può portare a insufficienza renale, specialmente nei bambini. Circa il 50% dei neonati che sviluppano iperossaluria primaria andrà incontro a insufficienza renale entro i 15 anni di età, e circa l’80% entro i 30 anni.^[9]

Approcci terapeutici standard per l’iperossaluria

Il trattamento standard per l’iperossaluria si concentra sulla riduzione dei livelli di ossalato nelle urine, sulla prevenzione della formazione di calcoli renali e sulla protezione della funzione renale. La pietra miliare del trattamento conservativo è l’iperidratazione, che significa bere grandi quantità di acqua durante tutto il giorno. Questo aiuta a eliminare l’ossalato attraverso i reni prima che possa combinarsi con il calcio per formare calcoli o cristalli.^[10]

La quantità di acqua necessaria varia in base all’età e alla corporatura. Gli adulti e gli adolescenti più grandi hanno tipicamente bisogno di bere circa 4 litri (circa 17 bicchieri) di acqua ogni giorno. I bambini in età scolare necessitano di 2-3 litri (8-13 bicchieri) al giorno, mentre i neonati e i bambini piccoli richiedono 1-1,5 litri (4-6,5 bicchieri). Alcuni neonati o persone che fanno fatica a bere abbastanza potrebbero aver bisogno di un sondino per l’alimentazione (chiamato sondino gastrostomico o PEG) per garantire un’adeguata assunzione di liquidi.^[13]

Per alcuni pazienti con iperossaluria primaria di tipo 1, la piridossina (vitamina B6) può essere d’aiuto. Questa vitamina agisce come cofattore per certi enzimi epatici e può ridurre la produzione di ossalato nei pazienti responsivi. Tuttavia, uno studio ha rilevato che circa due terzi dei pazienti con iperossaluria primaria di tipo 1 non rispondono affatto alla terapia con piridossina. Per questo motivo, i medici raccomandano tipicamente un periodo di prova per vedere se funziona; se non si osserva alcuna risposta, il trattamento viene interrotto.^[13]

Gli inibitori della cristallizzazione sono farmaci che aiutano a prevenire la combinazione dell’ossalato con il calcio per formare calcoli. Le opzioni più comunemente utilizzate includono il citrato di potassio e gli integratori di fosfato orale. Il citrato di potassio viene generalmente usato quando la funzione renale (misurata dalla velocità di filtrazione glomerulare o VFG) è ben conservata. Per i pazienti con VFG più bassa che sono a rischio di sviluppare alti livelli di potassio nel sangue, può essere usato invece il citrato di sodio. Questi farmaci funzionano rendendo l’urina meno favorevole alla formazione di cristalli.^[13]

I cambiamenti dietetici sono raccomandati per tutti i tipi di iperossaluria, anche se sono più importanti per i tipi dietetico ed enterico. Sebbene le persone con iperossaluria primaria producano ossalato in eccesso nel fegato indipendentemente dalla dieta, evitare alimenti estremamente ricchi di ossalato può comunque prevenire di aggiungere ulteriori problemi. Gli alimenti particolarmente ricchi di ossalato includono spinaci, rabarbaro, cioccolato, cacao, tè nero, noci, burro di arachidi e carambola. I pazienti dovrebbero lavorare con un dietista registrato per creare un piano alimentare personalizzato che eviti restrizioni inutili limitando al contempo l’assunzione di ossalato.^[5]

L’assunzione di calcio merita un’attenzione speciale. Anche se può sembrare controintuitivo, mangiare quantità adeguate di calcio può effettivamente aiutare legandosi all’ossalato nel tratto digestivo, impedendone l’assorbimento nel sangue e il raggiungimento dei reni. Il complesso calcio-ossalato lascia quindi il corpo nelle feci piuttosto che nelle urine. Tuttavia, i pazienti dovrebbero generalmente evitare gli integratori di vitamina C, poiché la vitamina C viene convertita in ossalato nel corpo e può peggiorare la condizione.^[17]

Quando i calcoli renali si formano nonostante le misure preventive, devono essere rimossi. L’approccio chirurgico preferito è la nefrolitotomia percutanea (PCNL), una procedura in cui i calcoli vengono rimossi attraverso una piccola incisione nella schiena. Per calcoli più piccoli o quando la PCNL non è indicata, può essere eseguita un’ureteroscopia (usando un sottile endoscopio inserito attraverso le vie urinarie). È importante notare che una tecnica comune di rimozione dei calcoli chiamata litotrissia extracorporea a onde d’urto (ESWL) non è raccomandata per i pazienti con iperossaluria perché le onde d’urto possono causare ulteriori danni renali in questi reni già vulnerabili.^[13]

Man mano che la funzione renale si deteriora, diventano necessari interventi più intensivi. Quando la velocità di filtrazione glomerulare scende sotto i 30-45 ml/min, la produzione di ossalato da parte del fegato inizia a superare ciò che i reni possono eliminare. Questo porta all’accumulo di ossalato nel sangue e al suo deposito in altri tessuti di tutto il corpo, una condizione pericolosa per la vita chiamata ossalosi sistemica. A questo stadio, i pazienti richiedono tipicamente la dialisi per aiutare a rimuovere l’ossalato dal sangue.^[4]

Per i pazienti con iperossaluria e insufficienza renale, spesso la sola dialisi non è sufficiente. L’emodialisi standard tre volte alla settimana non può rimuovere abbastanza ossalato per prevenire l’accumulo sistemico. Molti pazienti necessitano di regimi dialitici intensivi—talvolta sei giorni alla settimana—combinati con dialisi peritoneale per massimizzare la rimozione dell’ossalato. Anche con questo approccio aggressivo, la dialisi può eliminare meno della metà dell’ossalato che il fegato produce ogni giorno. Questo rende la dialisi una soluzione temporanea piuttosto che una risposta a lungo termine per la maggior parte dei pazienti con iperossaluria primaria.^[13]

Per molti pazienti con iperossaluria primaria che sviluppano malattia renale avanzata, il trapianto d’organo diventa necessario. Poiché il problema ha origine nel fegato, viene spesso raccomandato un trapianto combinato di fegato e rene. Il nuovo fegato corregge il difetto metabolico che causa la sovrapproduzione di ossalato, mentre il nuovo rene fornisce una normale funzione di filtrazione. Questo viene tipicamente raccomandato quando i pazienti raggiungono lo stadio 3b della malattia renale cronica. Gli studi mostrano che dal 34% al 46% dei pazienti con iperossaluria primaria di tipo 1 e l’11% dei pazienti con tipo 2 alla fine richiedono il trapianto d’organo. Tuttavia, il trapianto comporta sfide significative: dal 23% al 36% degli organi trapiantati può fallire entro cinque anni, e i riceventi devono assumere farmaci immunosoppressori per tutta la vita per prevenire il rigetto.^[13]

Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici

Gli ultimi anni hanno portato sviluppi entusiasmanti nel trattamento dell’iperossaluria, in particolare per l’iperossaluria primaria di tipo 1. Le terapie più promettenti utilizzano una tecnologia chiamata interferenza dell’RNA (RNAi), che funziona silenziando geni specifici nel fegato coinvolti nella produzione di ossalato. Questo rappresenta un approccio fondamentalmente diverso—invece di cercare di gestire i sintomi o compensare l’eccesso di ossalato, la terapia RNAi affronta la causa principale riducendo la quantità di ossalato che il fegato produce in primo luogo.^[15]

Due terapie RNAi sono state approvate specificamente per l’iperossaluria primaria di tipo 1. Questi farmaci funzionano prendendo di mira e degradando le molecole di RNA messaggero che trasportano le istruzioni per produrre certi enzimi epatici. Riducendo la produzione di lattato deidrogenasi nel fegato—un enzima che converte una sostanza chiamata gliossilato in ossalato—queste terapie possono abbassare significativamente i livelli di ossalato sia nelle urine che nel sangue.^[13]

L’approvazione delle terapie RNAi rappresenta una pietra miliare importante perché, fino a tempi molto recenti, non esisteva alcun farmaco specificamente approvato per trattare alcuna forma di iperossaluria primaria tra tutti e tre i sottotipi conosciuti. Mentre questi nuovi trattamenti attualmente prendono di mira solo il tipo 1, la ricerca è in corso per sviluppare terapie anche per i tipi 2 e 3. Gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti trattati con terapia RNAi sperimentano riduzioni significative dei livelli di ossalato urinario e plasmatico, il che può rallentare o prevenire il danno renale e ridurre il carico della malattia da calcoli renali.^[13]

I ricercatori stanno anche esplorando altri approcci innovativi. La terapia genica, che comporterebbe la correzione del difetto genetico stesso, è in fase di studio per l’iperossaluria primaria. Le strategie di sostituzione o aumento enzimatico—fornendo ai pazienti l’enzima mancante o carente—sono un’altra area di ricerca attiva. Alcuni studi stanno esaminando se i farmaci che inibiscono specifiche vie metaboliche nel fegato potrebbero ridurre la produzione di ossalato attraverso meccanismi diversi dall’RNAi.^[15]

Per l’iperossaluria enterica, sono in fase di studio i probiotici contenenti batteri benefici. Un batterio di particolare interesse è l’Oxalobacter formigenes, che naturalmente degrada l’ossalato nell’intestino. La ricerca suggerisce che l’integrazione con questo o batteri simili potrebbe aiutare l’intestino a eliminare più ossalato prima che possa essere assorbito nel sangue. Sebbene le evidenze siano ancora preliminari, questo approccio potrebbe offrire un’opzione semplice e non invasiva per ridurre l’assorbimento di ossalato nei pazienti la cui iperossaluria è correlata a problemi del sistema digestivo.^[17]

Gli studi clinici per i trattamenti dell’iperossaluria tipicamente progrediscono attraverso tre fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinando quali dosi possono essere somministrate senza causare effetti collaterali inaccettabili. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona effettivamente, misurando risultati come la riduzione dei livelli di ossalato urinario, meno calcoli renali o miglioramento della funzione renale. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le cure standard attuali (o placebo) in gruppi più ampi di pazienti per confermare l’efficacia e monitorare gli effetti collaterali meno comuni.^[2]

I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team sanitario. Gli studi possono essere disponibili attraverso centri specializzati in varie località tra cui Stati Uniti, Europa e altre regioni. Il Rare Kidney Stone Consortium e le organizzazioni di advocacy per i pazienti come la Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation mantengono registri e informazioni sugli studi in corso. Partecipare a uno studio non solo fornisce un potenziale accesso a trattamenti all’avanguardia, ma contribuisce anche con dati preziosi che avanzano la comprensione di queste malattie rare.^[6]

Metodi di trattamento più comuni

• Gestione conservativa
  • Iperidratazione: bere 4 litri al giorno per gli adulti, 2-3 litri per i bambini in età scolare, 1-1,5 litri per i neonati e i bambini piccoli
  • Modifiche dietetiche per limitare alimenti ricchi di ossalato come spinaci, cioccolato, noci e tè nero
  • Evitare gli integratori di vitamina C che si convertono in ossalato nel corpo
  • Assunzione adeguata di calcio per legare l’ossalato nel tratto digestivo
  • Limitare il sodio per ridurre il calcio nelle urine
• Inibitori della cristallizzazione
  • Citrato di potassio per pazienti con funzione renale conservata
  • Citrato di sodio per pazienti con VFG più bassa a rischio di iperpotassiemia
  • Integratori di fosfato orale in alcuni casi
• Terapia vitaminica
  • Prova con piridossina (vitamina B6) per l’iperossaluria primaria di tipo 1, anche se circa due terzi dei pazienti non rispondono
• Rimozione chirurgica dei calcoli
  • Nefrolitotomia percutanea (PCNL) come metodo preferito
  • Ureteroscopia quando la PCNL non è indicata
  • Evitare la litotrissia extracorporea a onde d’urto per il rischio di ulteriori danni renali
• Terapia sostitutiva renale
  • Emodialisi intensiva fino a 6 giorni alla settimana quando l’ossalato plasmatico supera 30-45 μmol/L
  • Emodialisi combinata e dialisi peritoneale per massimizzare la rimozione dell’ossalato
  • Serve come terapia temporanea in attesa di trapianto
• Terapia con interferenza dell’RNA
  • Due terapie RNAi approvate per l’iperossaluria primaria di tipo 1
  • Funziona riducendo gli enzimi epatici coinvolti nella sovrapproduzione di ossalato
  • Prende di mira la lattato deidrogenasi per diminuire la conversione del gliossilato in ossalato
• Trapianto d’organo
  • Trapianto combinato di fegato e rene raccomandato allo stadio 3b della malattia renale cronica per l’iperossaluria primaria
  • Il trapianto di fegato corregge il difetto metabolico che causa la sovrapproduzione di ossalato
  • Il trapianto di rene ripristina la normale funzione di filtrazione
  • Richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita