Deficit di fattore IX

Il deficit di fattore IX, noto anche come emofilia B o malattia di Christmas, è un raro disturbo ereditario della coagulazione che impedisce al sangue di coagulare correttamente a causa della mancanza o del malfunzionamento della proteina del fattore IX della coagulazione.

Indice dei contenuti

• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Prognosi e aspettativa di vita
• Progressione naturale senza trattamento
• Possibili complicazioni
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per la famiglia e partecipazione agli studi clinici
• Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica
• Metodi diagnostici classici
• Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici
• Gestire una condizione emorragica cronica
• Approcci terapeutici standard
• Terapie innovative testate in studi clinici
• Studi clinici in corso

Epidemiologia

Il deficit di fattore IX è il secondo tipo più comune di emofilia, anche se rimane nel complesso una condizione rara. Questo disturbo della coagulazione si verifica in circa 1 ogni 25.000 nascite maschili negli Stati Uniti, sebbene le stime varino a seconda delle regioni. In India, l’incidenza è stimata tra 1 ogni 30.000 e 60.000 nascite maschili.^[1] A livello globale, il deficit di fattore IX colpisce circa 1 ogni 10.000 nati maschi vivi.^[6]

Il disturbo colpisce prevalentemente i maschi a causa del modo in cui viene ereditato attraverso il cromosoma X. L’emofilia A, che coinvolge un diverso fattore della coagulazione, è circa sette volte più comune dell’emofilia B.^[1] Alcune fonti indicano che il deficit di fattore IX è quattro volte meno comune del deficit di fattore VIII (emofilia A).^[6] Tutte le razze e i gruppi economici sono colpiti allo stesso modo da questa condizione, il che significa che nessun gruppo etnico o socioeconomico particolare affronta un rischio maggiore rispetto ad altri.^[1]

Circa il 20 percento di tutti i casi di emofilia sono classificati come emofilia B, con il deficit di fattore IX come causa sottostante.^[3] La condizione può colpire persone di tutte le età, dai neonati agli adulti, a seconda della gravità del loro caso specifico. Circa la metà degli individui con emofilia B ha livelli di fattore IX superiori all’1 percento della norma, il che tipicamente significa sintomi più lievi.^[3]

Cause

Il deficit di fattore IX è causato da cambiamenti o mutazioni nel gene F9, che contiene le istruzioni per produrre il fattore IX della coagulazione. Questo gene si trova sul cromosoma X, specificamente nella regione identificata come Xq27.1-q27.2.^[6] Quando il gene F9 è alterato, il corpo produce troppo poco fattore IX oppure produce una versione che non funziona correttamente. Senza un adeguato fattore IX funzionale, il processo di coagulazione del sangue non può procedere normalmente.

Il disturbo fu originariamente chiamato “malattia di Christmas” da Stephen Christmas, la prima persona diagnosticata con questa specifica condizione nel 1952.^[1][6] Il nome riflette una pietra miliare storica nella comprensione medica, anche se la condizione è ora più comunemente indicata come emofilia B o deficit di fattore IX negli ambienti clinici.

Il deficit di fattore IX viene ereditato come un disturbo recessivo legato al cromosoma X, il che significa che la mutazione genetica è portata sul cromosoma X e segue uno schema di ereditarietà specifico. I maschi hanno un cromosoma X (dalla madre) e un cromosoma Y (dal padre). Se un maschio eredita un cromosoma X che porta il gene F9 mutato, avrà la malattia perché non ha un secondo cromosoma X per compensare il gene difettoso. Le femmine hanno due cromosomi X, uno da ciascun genitore. Una femmina che eredita un gene F9 mutato diventa tipicamente portatrice, il che significa che ha una copia funzionante e una copia non funzionante del gene. Nella maggior parte dei casi, la copia funzionante fornisce abbastanza fattore IX per prevenire i sintomi, sebbene circa il 30 percento delle portatrici femmine abbia livelli di fattore IX abbastanza bassi da sperimentare problemi di sanguinamento.^[14]

La storia familiare è presente nel 60-70 percento delle famiglie colpite da emofilia B, il che significa che la condizione è stata tramandata attraverso le generazioni.^[6] Tuttavia, in alcuni casi, il deficit di fattore IX si verifica a causa di una mutazione nuova o spontanea. Questo significa che il cambiamento genetico è avvenuto per la prima volta durante lo sviluppo dell’ovulo o dello spermatozoo, o all’inizio dello sviluppo dell’embrione. Quando ciò accade, non c’è storia familiare della malattia e l’individuo colpito è il primo nella sua famiglia ad avere la condizione. Alcuni casi derivano anche da mosaicismo somatico, dove la mutazione è presente in alcune cellule ma non in altre.^[6]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare il deficit di fattore IX è avere una storia familiare del disturbo. Poiché la condizione viene ereditata in un pattern recessivo legato al cromosoma X, i maschi sono a rischio molto più elevato di essere colpiti rispetto alle femmine. Qualsiasi maschio che eredita un cromosoma X che porta il gene F9 mutato dalla madre svilupperà il disturbo della coagulazione. Questo è il motivo per cui la malattia si verifica quasi sempre nei maschi, sebbene casi rari possano colpire le femmine in specifiche circostanze genetiche.^[4]

Le femmine possono essere portatrici del gene del deficit di fattore IX e, sebbene la maggior parte delle portatrici non abbia sintomi, possono trasmettere il gene mutato ai loro figli. Una madre portatrice ha una probabilità del 50 percento di trasmettere il cromosoma X mutato a ciascuno dei suoi figli. Se ha un figlio maschio che eredita il cromosoma mutato, avrà l’emofilia B. Se ha una figlia che eredita il cromosoma mutato, quella figlia diventerà anch’essa portatrice.^[4]

Se un padre ha l’emofilia B, trasmetterà il suo cromosoma X mutato a tutte le sue figlie, rendendole portatrici. Tuttavia, trasmetterà il suo cromosoma Y a tutti i suoi figli maschi, il che significa che nessuno dei suoi figli erediterà la malattia da lui (a meno che la madre non sia anche portatrice o colpita, il che è estremamente raro).^[19]

Circa il 30 percento delle femmine eterozigoti—quelle che portano una copia mutata del gene F9—hanno un’attività coagulante del fattore IX inferiore al 40 percento e sono a rischio di sintomi emorragici, anche se il membro maschio della famiglia colpito ha un’emofilia B lieve.^[14] In questi casi, le portatrici femmine possono sperimentare sanguinamento prolungato o eccessivo dopo traumi maggiori o procedure invasive, indipendentemente dal livello di gravità osservato nei parenti maschi. Le donne e le ragazze che sono portatrici dovrebbero informare i loro operatori sanitari del loro stato di portatrici, soprattutto prima di interventi chirurgici, procedure dentali o parto.

Sintomi

I sintomi del deficit di fattore IX variano ampiamente a seconda di quanto fattore IX della coagulazione funzionale è presente nel sangue. Le persone con forme gravi del disturbo sperimentano episodi di sanguinamento frequenti e talvolta spontanei, mentre quelle con forme lievi possono notare problemi solo dopo lesioni o procedure chirurgiche. L’età in cui i sintomi compaiono per la prima volta dipende anche dalla gravità, con i casi gravi spesso diagnosticati nell’infanzia e i casi lievi talvolta non identificati fino all’età adulta.^[14]

Nel deficit grave di fattore IX, dove i livelli di fattore IX sono inferiori all’1 percento della norma, i sintomi di solito diventano evidenti entro i primi due anni di vita. I neonati e i bambini piccoli possono sviluppare facilmente lividi e gonfiori, e i genitori possono notare gonfiore o grumi sulla testa del bambino dopo piccoli colpi.^[6] Senza trattamento preventivo, gli individui con emofilia B grave possono sperimentare da due a cinque episodi di sanguinamento spontaneo ogni mese. Questi sanguinamenti si verificano spesso nelle articolazioni come ginocchia, gomiti e caviglie, o nei muscoli, e possono accadere senza alcuna lesione o trauma evidente.^[14]

Il deficit moderato di fattore IX, dove i livelli di fattore IX sono tra l’1 e il 5 percento della norma, si presenta tipicamente nella prima infanzia. I bambini con emofilia B moderata di solito sperimentano sanguinamento prolungato o eccessivo dopo lesioni o procedure chirurgiche, compreso il lavoro dentale. Alcuni individui con malattia moderata hanno anche episodi di sanguinamento spontaneo, sebbene meno frequentemente rispetto a quelli con malattia grave. La frequenza del sanguinamento può variare da una volta al mese a una volta all’anno, a seconda dell’individuo e delle sue attività.^[6]

Il deficit lieve di fattore IX, dove i livelli di fattore IX sono tra il 5 e il 40 percento della norma, spesso non viene diagnosticato fino alla tarda infanzia o persino all’età adulta. Le persone con emofilia B lieve generalmente non hanno episodi di sanguinamento spontaneo. Tuttavia, sperimentano sanguinamento anormale durante o dopo interventi chirurgici, estrazioni dentali o lesioni significative se non ricevono trattamento in anticipo. La frequenza dei problemi di sanguinamento nei casi lievi può variare da una volta all’anno a una volta ogni dieci anni.^[14] In alcuni casi, l’emofilia B lieve viene diagnosticata solo dopo un’estrazione dentale, una lesione o un intervento chirurgico quando il sanguinamento non si ferma come previsto.^[6]

I sintomi comuni in tutti i livelli di gravità includono lividi facili, dove anche piccoli colpi possono causare grandi lividi scuri sulla pelle. Il sanguinamento dalle gengive può verificarsi spontaneamente o durante lo spazzolamento dei denti e può essere difficile da fermare.^[1] Le epistassi frequenti e difficili da fermare sono un altro segno comune. Le persone con deficit di fattore IX possono notare sangue nelle urine o nelle feci, il che può indicare sanguinamento nei sistemi urinario o digestivo. Il sanguinamento nelle articolazioni causa dolore, gonfiore e rigidità, in particolare nelle articolazioni che sostengono il peso come ginocchia e caviglie.^[19] I sanguinamenti muscolari possono provocare aree dolorose e gonfie che fanno male quando toccate.

Un caso clinico ha descritto un uomo di 32 anni che si è presentato con sanguinamento gastrointestinale, vomito, vomito sanguinolento e feci scure nell’arco di quattro anni. Questi sintomi si verificavano in modo intermittente, una o due volte al mese. Aveva anche sanguinamento dalle gengive e affaticamento facile. Questo caso dimostra che il deficit di fattore IX può talvolta manifestarsi con sintomi insoliti o ritardati, anche in età adulta.^[1]

Il sanguinamento negli organi interni o nel cervello può essere pericoloso per la vita e richiede attenzione medica immediata. Le persone con emofilia possono anche sperimentare sanguinamento ritardato, dove il sanguinamento inizia ore o persino giorni dopo una lesione, rendendo più difficile collegare il sanguinamento a una causa specifica.^[19] Il dolore nei siti di iniezione dopo aver ricevuto punture, insieme a gonfiore o sanguinamento nei muscoli, è un altro sintomo che i genitori di bambini piccoli con deficit di fattore IX possono osservare.

Prevenzione

Poiché il deficit di fattore IX è una condizione genetica ereditaria, non c’è modo di prevenire il disturbo stesso dal verificarsi in qualcuno che ha ereditato il gene mutato. Tuttavia, ci sono misure importanti che possono prevenire gli episodi di sanguinamento e le loro complicazioni per le persone a cui è stata diagnosticata la condizione. Prevenire i sanguinamenti è essenziale per mantenere la qualità della vita, evitare danni articolari e ridurre la necessità di cure mediche di emergenza.

Una delle strategie di prevenzione più efficaci è il trattamento profilattico, che significa ricevere infusioni regolari di terapia sostitutiva del fattore IX per mantenere i livelli di fattore IX nel sangue abbastanza alti da prevenire sanguinamenti spontanei. Per gli individui con emofilia B grave, e per quelli con forme moderate o lievi che sperimentano sanguinamenti frequenti, il trattamento profilattico ha dimostrato di prevenire o ridurre significativamente la progressione del danno articolare.^[14][8] La profilassi viene spesso iniziata nella prima infanzia, talvolta già a un anno di età, e può continuare nell’adolescenza e nell’età adulta. Gli studi hanno dimostrato che iniziare la terapia preventiva precocemente nell’infanzia riduce il numero totale di sanguinamenti e il sanguinamento nelle articolazioni, il che a sua volta diminuisce il deterioramento articolare complessivo e migliora la qualità della vita dei pazienti.^[8]

L’attività fisica è importante per la salute generale e per mantenere la forza muscolare e la salute articolare, il che può aiutare a proteggere contro i sanguinamenti. Tuttavia, gli individui con deficit di fattore IX dovrebbero scegliere le attività con attenzione ed evitare sport di contatto o attività ad alto rischio di lesioni. Le attività a basso impatto come il nuoto, la camminata e alcune forme di esercizio raccomandate dai fisioterapisti possono aiutare a rafforzare i muscoli senza mettere le articolazioni a rischio eccessivo.^[16] Lavorare con operatori sanitari, inclusi fisioterapisti esperti nei disturbi della coagulazione, può aiutare gli individui a sviluppare piani di esercizio sicuri su misura per la loro condizione.

L’educazione e la consapevolezza sono componenti critiche della prevenzione. Le persone con deficit di fattore IX, le loro famiglie e i caregiver dovrebbero essere educati sui segni del sanguinamento, quando cercare assistenza medica e come somministrare la terapia sostitutiva del fattore a casa se necessario. Indossare un’identificazione medica di emergenza, come un braccialetto o una collana, può informare i soccorritori del disturbo della coagulazione in caso di incidenti o emergenze.

Alcuni farmaci dovrebbero essere evitati perché possono aumentare il rischio di sanguinamento. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’aspirina e l’ibuprofene interferiscono con la funzione piastrinica e generalmente non dovrebbero essere usati da persone con disturbi della coagulazione a meno che non siano specificamente approvati dal loro operatore sanitario. Prima di prendere qualsiasi nuovo farmaco, inclusi farmaci da banco o integratori, gli individui dovrebbero consultare il loro medico o centro di trattamento dell’emofilia.

Il follow-up regolare presso un centro di trattamento completo dell’emofilia è essenziale per monitorare la condizione, adattare i piani di trattamento e affrontare eventuali complicazioni precocemente. Questi centri specializzati forniscono cure multidisciplinari con ematologi, infermieri, fisioterapisti, assistenti sociali e altri professionisti che comprendono i disturbi della coagulazione.^[9] I pazienti trattati presso cliniche di assistenza completa hanno dimostrato di avere un migliore accesso alle cure, minore morbilità e risultati complessivi migliori.^[8]

Per le famiglie con una storia di deficit di fattore IX, la consulenza genetica può fornire informazioni sul rischio di trasmettere la condizione ai futuri figli. Il test di portatore è disponibile per le femmine che potrebbero portare il gene mutato, e le opzioni di test prenatale esistono per le donne in gravidanza che sono portatrici note o che hanno una storia familiare del disturbo.^[14] Questi servizi aiutano le famiglie a prendere decisioni informate e a prepararsi per le cure di cui il loro bambino potrebbe aver bisogno.

Fisiopatologia

Comprendere come il deficit di fattore IX influisce sul normale processo di coagulazione del sangue del corpo aiuta a spiegare perché le persone con questa condizione sperimentano sanguinamento prolungato o eccessivo. La coagulazione del sangue è una serie complessa di eventi nota come cascata della coagulazione, dove più proteine lavorano insieme in una sequenza specifica per formare un coagulo di sangue stabile che ferma il sanguinamento dopo una lesione.

Quando un vaso sanguigno è danneggiato, la prima risposta è la formazione di un tappo temporaneo fatto di piccoli frammenti cellulari chiamati piastrine. Le piastrine si precipitano sul sito della lesione e si attaccano insieme, ma questo tappo iniziale è instabile e ha bisogno di rinforzo per fermare efficacemente il sanguinamento.^[19] Qui è dove i fattori della coagulazione, incluso il fattore IX, svolgono il loro ruolo cruciale.

La cascata della coagulazione coinvolge una serie di proteine che vengono attivate in sequenza. Il fattore IX viene attivato e lavora insieme al fattore VIII attivato (che è carente nell’emofilia A) per attivare un’altra proteina chiamata fattore X. Una volta che i fattori VIII, IX e X sono attivati, lavorano insieme per generare trombina, un enzima chiave necessario per formare un coagulo stabile. La trombina aiuta a creare una rete di fibre proteiche chiamata fibrina che si diffonde sopra il tappo piastrinico, legando le piastrine insieme in un coagulo forte e stabile che può fermare efficacemente il sanguinamento.^[19]

Nelle persone con deficit di fattore IX, la mancanza di fattore IX funzionale interrompe questa cascata. Senza abbastanza fattore IX funzionante, l’attivazione del fattore X è compromessa, il che significa che viene generata meno trombina. Con trombina insufficiente, la rete di fibrina non può formarsi correttamente e il coagulo di sangue rimane debole e instabile. Questo spiega perché le persone con deficit di fattore IX sperimentano stillicidio prolungato dopo lesioni, sanguinamento ritardato o sanguinamento che si ripresenta prima che le ferite siano completamente guarite.^[14]

La gravità dei sintomi emorragici è direttamente correlata a quanto fattore IX funzionale è presente nel sangue. I livelli normali di fattore IX vanno dal 50 al 200 percento dell’attività media. Quando i livelli scendono sotto il 40 percento, iniziano a comparire i sintomi della malattia. Nel deficit grave di fattore IX, dove è presente meno dell’1 percento del fattore IX normale, la cascata della coagulazione è gravemente compromessa, portando a frequenti episodi di sanguinamento spontaneo.^[6] Nei casi lievi, dove è presente dal 5 al 40 percento del fattore IX, il processo di coagulazione funziona abbastanza bene da prevenire sanguinamenti spontanei ma fallisce sotto lo stress di interventi chirurgici, lesioni o procedure dentali.

I test di laboratorio utilizzati per diagnosticare il deficit di fattore IX riflettono queste interruzioni nella cascata della coagulazione. Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) misura quanto tempo impiega il sangue a coagulare attraverso il percorso che coinvolge i fattori VIII e IX. Nelle persone con deficit di fattore IX, l’aPTT è prolungato perché la cascata della coagulazione è rallentata.^[1] Altri test di coagulazione, come il tempo di protrombina (PT), che misura un diverso percorso di coagulazione, rimangono tipicamente normali nell’emofilia B. I test specifici dei fattori misurano il livello effettivo di attività del fattore IX nel sangue e confermano la diagnosi.^[6]

Il sanguinamento nel deficit di fattore IX si verifica tipicamente in posizioni specifiche. I sanguinamenti articolari, chiamati emartrosi, sono comuni e particolarmente problematici perché sanguinamenti ripetuti nelle articolazioni possono portare a danni articolari cronici, dolore e disabilità nel tempo. I sanguinamenti muscolari possono causare gonfiore, dolore e perdita temporanea di funzione nell’area colpita. Il sanguinamento può verificarsi anche nel tratto digestivo, nel tratto urinario e, nei casi gravi, nel cervello, il che può essere pericoloso per la vita.^[6]

Prognosi e aspettativa di vita

Comprendere cosa aspettarsi dal deficit di fattore IX può aiutare i pazienti e le famiglie a prepararsi per il percorso che li attende. Le prospettive per le persone che convivono con questa condizione sono migliorate notevolmente negli ultimi decenni e, con un trattamento adeguato, molte persone possono condurre una vita piena e attiva.

La prognosi per il deficit di fattore IX dipende in modo significativo dalla gravità della condizione e da quanto bene viene gestita la malattia. Le persone con emofilia B grave, che hanno meno dell’1% dei livelli normali di fattore IX della coagulazione, richiedono cure più intensive e affrontano un rischio maggiore di complicazioni senza un trattamento regolare. Coloro che hanno emofilia B moderata, con livelli di fattore compresi tra l’1% e il 5% della norma, sperimentano meno episodi di sanguinamento spontaneo ma necessitano comunque di un attento monitoraggio. Gli individui con emofilia B lieve, con più del 5% ma meno del 40% dei livelli normali di fattore, hanno spesso la prognosi migliore e potrebbero non sperimentare affatto sanguinamenti spontanei.^[1]

Con gli approcci terapeutici moderni, inclusa la terapia profilattica in cui i concentrati di fattore IX vengono infusi regolarmente per prevenire gli episodi emorragici, i risultati sono migliorati notevolmente. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti che ricevono un trattamento profilattico costante fin dalla tenera età sperimentano una migliore salute articolare e meno complicazioni nel corso della loro vita. Questo approccio aiuta a prevenire il danno articolare cronico che un tempo era una caratteristica distintiva dell’emofilia grave.^[8]

Anche l’aspettativa di vita per le persone con deficit di fattore IX è migliorata in modo notevole. Nei paesi sviluppati con accesso a cure complete e trattamenti moderni, gli individui con emofilia B possono aspettarsi di vivere quasi quanto le persone senza questa condizione. Tuttavia, ciò richiede un impegno continuo nel trattamento, un monitoraggio medico regolare e una gestione attenta degli episodi emorragici quando si verificano.^[3]

La frequenza degli episodi emorragici tende a variare nel corso della vita. I bambini e gli adolescenti con emofilia B grave possono sperimentare episodi emorragici più frequenti, con una media da due a cinque sanguinamenti spontanei al mese senza trattamento profilattico. Quando gli individui entrano nell’età adulta, gli episodi emorragici possono diventare meno frequenti, anche se la necessità di un trattamento continuo e di monitoraggio persiste.^[14]

Progressione naturale senza trattamento

Quando il deficit di fattore IX non viene trattato o è gestito in modo inadeguato, la malattia segue uno schema prevedibile ma preoccupante che può avere un impatto significativo sulla salute e sulla mobilità di una persona nel tempo.

Negli individui con emofilia B grave, la progressione naturale senza trattamento inizia presto nella vita. I neonati e i bambini piccoli iniziano a manifestare episodi emorragici entro i primi mesi dalla nascita. Questi possono inizialmente apparire come grandi protuberanze sulla testa dopo traumi minori, lividi eccessivi o sanguinamento prolungato dopo le vaccinazioni di routine. Man mano che i bambini diventano più mobili e attivi, sperimentano sanguinamenti spontanei più frequenti nelle articolazioni e nei muscoli.^[6]

La conseguenza più grave del deficit di fattore IX non trattato è lo sviluppo di una malattia articolare cronica, nota anche come artropatia emofilica. Questa condizione si sviluppa quando si verificano ripetuti sanguinamenti nelle articolazioni nel tempo. Il sangue nello spazio articolare provoca infiammazione e danneggia la cartilagine e l’osso. Le ginocchia, i gomiti e le caviglie sono le parti più comunemente colpite. Ogni episodio emorragico lascia l’articolazione più vulnerabile a futuri sanguinamenti, creando un ciclo distruttivo. Nel corso degli anni, questo porta a danni articolari permanenti, dolore cronico, limitazione del raggio di movimento e, infine, disabilità.^[18]

I sanguinamenti muscolari sono un’altra caratteristica comune nella progressione naturale dell’emofilia B non trattata. Quando il sangue si accumula nel tessuto muscolare, provoca dolore, gonfiore e riduzione della funzione muscolare. Grandi sanguinamenti muscolari possono essere pericolosi, specialmente se si verificano in aree in cui l’accumulo di sangue in espansione può comprimere nervi o vasi sanguigni. Senza trattamento, questi sanguinamenti possono portare a danni muscolari permanenti e perdita di funzionalità.

Le persone con emofilia B moderata che non ricevono un trattamento adeguato sperimentano una progressione un po’ più lenta, ma affrontano comunque rischi significativi. Potrebbero non avere tanti episodi di sanguinamento spontaneo quanto coloro che hanno una malattia grave, ma sperimentano sanguinamenti prolungati ed eccessivi dopo lesioni o procedure chirurgiche. Nel tempo, anche i sanguinamenti meno frequenti possono accumulare danni alle articolazioni e ai tessuti molli.^[21]

Per gli individui con emofilia B lieve, la progressione naturale è meno prevedibile perché il sanguinamento spontaneo è raro. Tuttavia, senza un trattamento adeguato prima di interventi chirurgici o procedure dentali, questi individui affrontano gravi rischi di emorragia potenzialmente mortale. Il pericolo è che i casi lievi possono rimanere non diagnosticati per anni, portando a complicazioni emorragiche inaspettate durante quelle che dovrebbero essere procedure mediche di routine.

Nel corso della vita, il deficit di fattore IX non trattato o trattato male può portare a episodi di sanguinamento in varie parti del corpo. Il sanguinamento gastrointestinale può verificarsi spontaneamente, causando dolore addominale, vomito di sangue e sangue nelle feci. Il sanguinamento del tratto urinario può presentarsi con sangue nelle urine e può essere associato a dolore intenso. Forse i più pericolosi sono gli episodi emorragici nella testa o nel cervello, che possono verificarsi anche dopo traumi cranici minori e possono essere potenzialmente mortali.^[1]

Possibili complicazioni

Il deficit di fattore IX può portare a diverse complicazioni gravi che vanno oltre i semplici episodi emorragici. Comprendere questi potenziali problemi aiuta i pazienti e le famiglie a riconoscere tempestivamente i segnali di allarme e a cercare assistenza medica appropriata.

Una delle complicazioni più significative è lo sviluppo di inibitori, che sono anticorpi che il corpo produce contro i concentrati di fattore IX utilizzati nel trattamento. Quando si sviluppano gli inibitori, essi bloccano l’efficacia della terapia sostitutiva, rendendo molto più difficile il controllo degli episodi emorragici. Questa complicazione trasforma una condizione già impegnativa in una ancora più difficile da gestire. I pazienti con inibitori richiedono approcci terapeutici specializzati e un attento monitoraggio da parte di esperti di emofilia.^[14]

La malattia articolare cronica rappresenta un’altra complicazione importante del deficit di fattore IX. Anche con il trattamento, i ripetuti sanguinamenti nella stessa articolazione possono causare danni progressivi. L’articolazione colpita diventa gonfia, dolorosa e rigida. Nel tempo, l’articolazione perde la sua struttura e funzione normali, portando a cambiamenti simili all’artrite che possono essere gravemente invalidanti. Questa complicazione influisce sulla mobilità, l’indipendenza e la qualità della vita, in particolare quando coinvolge articolazioni portanti come ginocchia e caviglie.

Il sanguinamento in posizioni critiche può causare complicazioni potenzialmente mortali. L’emorragia intracranica, o sanguinamento all’interno del cranio, può verificarsi dopo un trauma cranico o talvolta spontaneamente in persone con emofilia B grave. Questo tipo di sanguinamento può causare un aumento della pressione all’interno del cranio, portando a mal di testa, confusione, perdita di coscienza o danni neurologici permanenti. Rappresenta un’emergenza medica che richiede un trattamento immediato.^[3]

La sindrome compartimentale è una complicazione grave che può svilupparsi quando il sanguinamento si verifica in spazi muscolari chiusi, in particolare nelle braccia o nelle gambe. Man mano che il sangue si accumula, la pressione aumenta all’interno del compartimento muscolare, tagliando potenzialmente l’afflusso di sangue ai tessuti. Questo può portare a danni permanenti ai muscoli e ai nervi se non viene trattato urgentemente. I segnali di allarme includono dolore intenso che appare sproporzionato rispetto alla lesione, intorpidimento e pelle pallida o fredda.

Il sanguinamento gastrointestinale può portare a complicazioni tra cui anemia grave da perdita di sangue, che richiede trasfusioni di sangue. In alcuni casi, come osservato nei rapporti documentati dei pazienti, il sanguinamento nel sistema digestivo può essere oscuro e difficile da localizzare, portando a sintomi prolungati e ricoveri multipli prima che la causa sottostante venga identificata e trattata in modo appropriato.^[1]

Il sanguinamento del tratto urinario, sebbene meno comune, può causare complicazioni come la formazione di coaguli di sangue nel sistema di raccolta urinario. Questi coaguli possono bloccare il flusso di urina e causare dolore intenso. In alcuni casi, i danni ai reni possono verificarsi se il sanguinamento è grave o prolungato.

Anche le complicazioni psicosociali meritano attenzione. Vivere con un disturbo emorragico cronico può portare ad ansia, depressione e isolamento sociale. La paura del sanguinamento può far sì che alcuni individui diventino eccessivamente cauti, limitando le loro attività e interazioni sociali più del necessario. Questo può influire particolarmente sui bambini e gli adolescenti mentre si destreggiano tra scuola e relazioni sociali.

La formazione anomala di coaguli di sangue, sebbene possa sembrare controintuitiva in un disturbo emorragico, può verificarsi in determinate situazioni. Questo è particolarmente preoccupante nei pazienti che hanno fattori di rischio per la coagulazione o durante determinati trattamenti. I sintomi di coagulazione anomala includono dolore toracico, difficoltà respiratorie o gonfiore inaspettato in un braccio o una gamba con o senza dolore.^[10]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con il deficit di fattore IX influisce su molti aspetti dell’esistenza quotidiana, dalle attività fisiche al benessere emotivo, alle interazioni sociali e alle scelte di carriera. Comprendere questi impatti aiuta i pazienti e le famiglie a sviluppare strategie per mantenere la migliore qualità di vita possibile.

L’attività fisica rappresenta una delle aree più visibili in cui il deficit di fattore IX influenza la vita quotidiana. Sebbene l’esercizio fisico sia importante per mantenere la forza muscolare e la salute articolare, gli individui con emofilia B devono scegliere attentamente le loro attività. Gli sport di contatto come calcio, boxe o hockey comportano alti rischi di lesioni e sanguinamento e sono generalmente sconsigliati. Tuttavia, molte altre forme di attività fisica non sono solo sicure ma benefiche. Nuoto, camminata, ciclismo e alcuni esercizi a basso impatto aiutano a mantenere il tono muscolare che in realtà protegge le articolazioni dal sanguinamento. La fisioterapia svolge un ruolo cruciale nell’aiutare i pazienti a rimanere attivi in modo sicuro e a recuperare dagli episodi emorragici.^[16]

Il peso emotivo della convivenza con un disturbo emorragico cronico può essere sostanziale. Molte persone con deficit di fattore IX sperimentano ansia riguardo a quando potrebbe verificarsi il prossimo episodio emorragico, in particolare se hanno una malattia grave con frequenti sanguinamenti spontanei. I genitori di bambini con emofilia spesso lottano con il bilanciamento tra protezione e permettere normali esperienze infantili. Questa vigilanza costante può essere estenuante e può portare a stress, ansia o depressione. Alcuni individui diventano eccessivamente cauti, limitando le loro attività più del necessario dal punto di vista medico, il che può portare all’isolamento sociale e alla riduzione della qualità della vita.

Le relazioni sociali e le attività richiedono una navigazione attenta. I bambini con emofilia B possono sentirsi diversi dai loro coetanei, soprattutto se devono evitare certi giochi o sport. Gli adolescenti potrebbero avere difficoltà a spiegare la loro condizione ad amici o partner romantici. Gli adulti affrontano domande su se e come rivelare la loro condizione in vari contesti sociali. Tuttavia, con un’adeguata educazione e supporto, molte persone con deficit di fattore IX partecipano pienamente alle attività sociali e mantengono relazioni ricche e soddisfacenti.

Il lavoro e le scelte di carriera possono essere influenzate dal deficit di fattore IX. Lavori che comportano lavoro fisico pesante, alto rischio di lesioni o accesso limitato all’assistenza medica possono essere impegnativi. Tuttavia, la stragrande maggioranza delle carriere rimane opzioni praticabili. Molte persone con emofilia B perseguono con successo percorsi professionali diversi. La chiave è spesso la pianificazione anticipata, come garantire le capacità di primo soccorso sul posto di lavoro e avere un piano per gestire gli episodi emorragici che potrebbero verificarsi durante le ore lavorative. Il trattamento profilattico regolare può anche ridurre al minimo le interruzioni agli orari di lavoro.^[16]

La gestione quotidiana dei farmaci è un aspetto significativo della vita per molte persone con deficit di fattore IX. Coloro che seguono una terapia profilattica devono mantenere un programma regolare di infusioni di fattore IX, spesso più volte alla settimana. Ciò richiede tempo, organizzazione e impegno. Molti pazienti imparano ad auto-infondersi o, per i bambini, i genitori imparano a somministrare le infusioni a casa. Questa indipendenza offre flessibilità ma rappresenta anche un sostanziale impegno di tempo e responsabilità. Tenere traccia delle forniture di farmaci, mantenere una corretta conservazione e gestire la copertura assicurativa aggiungono oneri amministrativi alla vita quotidiana.

Le cure mediche e dentistiche di routine richiedono una preparazione speciale. Prima di qualsiasi procedura invasiva, dalle pulizie dentali agli interventi chirurgici, gli individui con deficit di fattore IX necessitano di una terapia sostitutiva del fattore per prevenire sanguinamenti eccessivi. Ciò significa pianificazione extra, consultazioni mediche e talvolta visite ospedaliere per procedure che altri potrebbero gestire in modo casuale. Dentisti, chirurghi e altri operatori sanitari devono essere informati della condizione e coordinare le cure con il team di trattamento dell’emofilia del paziente.

La dieta e la nutrizione svolgono un ruolo nella gestione complessiva della salute, sebbene nessuna dieta speciale prevenga il sanguinamento. Mantenere un peso sano è importante perché il peso in eccesso esercita uno stress aggiuntivo sulle articolazioni, che sono già vulnerabili al sanguinamento e ai danni. Alcuni pazienti devono prestare attenzione agli alimenti che potrebbero interagire con la coagulazione o i farmaci. Rimanere ben idratati è particolarmente importante, poiché la disidratazione può avere effetti negativi sulla salute generale e potenzialmente influire sui disturbi emorragici.^[16]

I viaggi richiedono una pianificazione anticipata per le persone con deficit di fattore IX. I pazienti devono assicurarsi di avere forniture di farmaci adeguate per la durata del viaggio, più extra in caso di ritardi. Dovrebbero portare informazioni mediche e dettagli di contatto per i centri di trattamento dell’emofilia a destinazione. I viaggi aerei presentano considerazioni particolari riguardo al trasporto di farmaci e forniture mediche. Nonostante queste sfide, con una corretta pianificazione, le persone con deficit di fattore IX possono e viaggiano ampiamente.

Le preoccupazioni finanziarie spesso accompagnano il deficit di fattore IX. Il trattamento è costoso e, anche con l’assicurazione, i costi diretti per farmaci, visite mediche e trattamenti possono essere sostanziali. Questo onere finanziario può influenzare decisioni su tutto, dalla scelta dei piani assicurativi alle opzioni di carriera che forniscono una migliore copertura sanitaria. Esistono molti programmi di assistenza ai pazienti per aiutare con questi costi, ma navigarli aggiunge un altro livello di complessità alla vita quotidiana.

Nonostante queste sfide, molti individui con deficit di fattore IX sviluppano strategie di coping efficaci e conducono vite appaganti. Il supporto da parte di familiari, amici e team sanitari fa una differenza significativa. Mantenere una comunicazione aperta con gli operatori sanitari, rimanere informati sulla condizione e connettersi con altri che condividono esperienze simili attraverso gruppi di supporto può migliorare la qualità della vita e aiutare le persone a sentirsi meno isolate nel loro percorso.

Supporto per la famiglia e partecipazione agli studi clinici

Le famiglie svolgono un ruolo essenziale nel sostenere gli individui con deficit di fattore IX, in particolare quando si tratta di esplorare opzioni di trattamento attraverso studi clinici. Comprendere come le famiglie possono aiutare e cosa significano gli studi clinici per questa condizione consente a tutti i soggetti coinvolti di prendere decisioni informate.

Gli studi clinici rappresentano un’importante via per far progredire il trattamento del deficit di fattore IX. Questi studi di ricerca testano nuove terapie, inclusi approcci innovativi come la terapia genica, nuovi prodotti di fattore IX con una maggiore durata d’azione e strategie terapeutiche alternative che non richiedono la sostituzione del fattore. Partecipare agli studi clinici può offrire l’accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili, contribuendo anche alla conoscenza scientifica che andrà a beneficio delle generazioni future di pazienti.^[9]

Le famiglie possono sostenere i loro cari nell’apprendere le opportunità degli studi clinici aiutandoli a ricercare gli studi disponibili. Esistono diverse risorse per trovare studi clinici, inclusi centri completi di trattamento dell’emofilia, organizzazioni nazionali per l’emofilia e registri online di studi clinici. Le famiglie possono assistere raccogliendo informazioni sui diversi studi, inclusi i loro scopi, requisiti, potenziali benefici e rischi. Questa responsabilità condivisa può rendere il processo di ricerca meno opprimente per il paziente.

Comprendere le basi di come funzionano gli studi clinici aiuta le famiglie a fornire un supporto migliore. Gli studi clinici in genere procedono attraverso diverse fasi. Gli studi di fase iniziale testano la sicurezza e determinano il dosaggio appropriato in un piccolo numero di partecipanti. Gli studi di fase successiva valutano l’efficacia rispetto ai trattamenti standard in gruppi più grandi. Alcuni studi confrontano i nuovi trattamenti direttamente con le cure standard attuali attraverso studi randomizzati, in cui i partecipanti vengono assegnati a diversi gruppi di trattamento. Conoscere questi fondamenti aiuta le famiglie a capire cosa potrebbe sperimentare una persona cara in uno studio.^[8]

Quando si considera la partecipazione a uno studio clinico, le famiglie possono aiutare preparando domande da porre al team di ricerca. Le domande importanti includono: qual è lo scopo di questo studio? Quali trattamenti o procedure sono coinvolti? Quali sono i potenziali rischi e benefici? Quanto durerà la partecipazione? Quali sono gli impegni di tempo? Ci saranno costi? Cosa succede se il trattamento non funziona? Il paziente può lasciare lo studio in qualsiasi momento? Avere queste discussioni insieme garantisce che tutti comprendano cosa comporta la partecipazione.

Il supporto pratico durante la partecipazione allo studio clinico è prezioso. I familiari possono aiutare con il trasporto alle visite dello studio, che potrebbero essere più frequenti degli appuntamenti medici regolari. Possono assistere nel tenere traccia degli appuntamenti, mantenere i programmi dei farmaci se richiesto dallo studio e monitorare eventuali effetti collaterali o cambiamenti che dovrebbero essere segnalati al team di ricerca. Semplicemente essere presenti durante le visite può fornire supporto emotivo e aiutare a ricordare le informazioni discusse durante gli appuntamenti.

Le famiglie dovrebbero anche capire che la partecipazione agli studi clinici è sempre volontaria e i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento senza influenzare le loro cure mediche regolari. Questa conoscenza aiuta a ridurre la pressione e garantisce che le decisioni sulla partecipazione allo studio rimangano focalizzate su ciò che è meglio per il paziente. L’obiettivo è sostenere il processo decisionale informato piuttosto che spingere in una particolare direzione.

Oltre agli studi clinici, le famiglie forniscono un supporto quotidiano cruciale per la gestione del deficit di fattore IX. Ciò include imparare a riconoscere i segni degli episodi emorragici, capire quando cercare attenzione medica e aiutare a mantenere i programmi di trattamento. Per i bambini con emofilia B, i genitori spesso imparano a eseguire infusioni di fattore a casa, il che richiede formazione, fiducia e mani ferme. Anche il supporto emotivo è estremamente importante: vivere con una condizione cronica può essere isolante e avere familiari che comprendono e forniscono incoraggiamento fa una differenza significativa.

Il supporto educativo è un altro ruolo importante della famiglia. Ciò significa imparare sul deficit di fattore IX insieme al paziente, partecipare agli appuntamenti medici quando appropriato e aiutare a comunicare con scuole, datori di lavoro o altre parti pertinenti sulla condizione e su eventuali sistemazioni necessarie. La conoscenza condivisa alleggerisce il peso, poiché l’intera famiglia lavora insieme per gestire la condizione.

Connettersi con le reti di supporto beneficia l’intera famiglia, non solo il paziente. Le organizzazioni per l’emofilia offrono risorse, materiali educativi e opportunità di incontrare altre famiglie che affrontano sfide simili. Queste connessioni forniscono consigli pratici, supporto emotivo e la rassicurazione che deriva dal sapere che altri comprendono gli aspetti unici della convivenza con il deficit di fattore IX. Molti centri di trattamento hanno anche assistenti sociali che possono aiutare le famiglie a navigare nei problemi assicurativi, trovare assistenza finanziaria e accedere alle risorse della comunità.

Le famiglie dovrebbero anche prendersi cura del proprio benessere. Prendersi cura di qualcuno con una condizione cronica può essere impegnativo e anche i familiari hanno bisogno di supporto. Ciò potrebbe includere la ricerca di consulenza, l’adesione a gruppi di supporto per caregiver o semplicemente assicurarsi del tempo per la cura di sé e attività al di fuori della gestione medica. Una famiglia ben supportata è più in grado di fornire il supporto di cui il proprio caro ha bisogno.

Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Non tutti hanno bisogno di essere testati per il deficit di fattore IX, ma alcuni segnali d’allarme dovrebbero spingere a una valutazione medica. Se voi o vostro figlio manifestate sanguinamenti insoliti che non si fermano come previsto, la valutazione diagnostica diventa importante. Questo potrebbe includere sanguinamenti che continuano molto più a lungo del normale dopo un taglio, un’estrazione dentale o un intervento chirurgico minore. Quando il sanguinamento si verifica senza alcuna lesione evidente, in particolare nelle articolazioni o nei muscoli, ciò desta preoccupazione per un possibile disturbo della coagulazione.^[1]

Le persone che sviluppano lividi molto facilmente o presentano ematomi di grandi dimensioni dopo piccoli urti dovrebbero considerare di richiedere una valutazione diagnostica. I genitori potrebbero notare che il loro bambino sviluppa gonfiore e protuberanze sulla testa dopo urti apparentemente lievi, o che il loro neonato manifesta sanguinamenti insoliti dopo aver ricevuto le vaccinazioni di routine. Questi sintomi possono comparire a età diverse a seconda della gravità del deficit di fattore IX. Alcuni individui con forme lievi della condizione potrebbero non notare alcun problema fino a quando non si sottopongono a interventi odontoiatrici o chirurgici da adulti.^[4]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nel determinare chi dovrebbe sottoporsi ai test diagnostici. Poiché il deficit di fattore IX è ereditato attraverso il cromosoma X, colpisce tipicamente i maschi mentre le femmine sono portatrici della variazione genetica. Se nella vostra famiglia è presente un caso noto di emofilia B, potrebbero essere raccomandati test anche prima che compaiano i sintomi. Questo è particolarmente importante per le famiglie che pianificano una gravidanza, poiché una diagnosi precoce consente una migliore preparazione e gestione.^[3]

Le donne che sono portatrici della variazione genetica per il deficit di fattore IX potrebbero anch’esse aver bisogno di essere testate. Sebbene le portatrici tipicamente non manifestino sintomi gravi, circa il 30 percento delle portatrici femmine ha livelli di fattore IX inferiori al range normale e può manifestare sanguinamenti anomali, specialmente durante le mestruazioni, il parto o dopo un intervento chirurgico. Se avete mestruazioni abbondanti o sanguinamenti eccessivi durante procedure dentali, ha senso discutere la possibilità di sottoporsi ai test diagnostici con il vostro medico.^[14]

Il momento della valutazione diagnostica è importante. Nei casi gravi, i sintomi appaiono spesso entro i primi due anni di vita, spingendo i genitori a cercare assistenza medica. I bambini con deficit di fattore IX moderato vengono solitamente diagnosticati prima dei cinque o sei anni, spesso dopo aver manifestato sanguinamenti prolungati dovuti a lesioni relativamente lievi. Quelli con forme lievi potrebbero non essere diagnosticati fino a molto più tardi nella vita, a volte solo quando si verifica un sanguinamento eccessivo durante una procedura chirurgica.^[3]

Metodi diagnostici classici

La diagnosi del deficit di fattore IX comporta una combinazione di valutazione clinica e test di laboratorio specializzati. Il processo inizia tipicamente con un esame fisico approfondito in cui il medico controlla i segni visibili di problemi di sanguinamento, come lividi, articolazioni gonfie o altre evidenze di episodi di sanguinamento recenti. L’operatore sanitario farà domande dettagliate sulla vostra storia di sanguinamenti, incluso quanto tempo dura il sanguinamento dopo tagli o interventi dentali, se avete avuto epistassi inspiegabili e se si è verificato dolore o gonfiore articolare senza una lesione chiara.^[10]

Comprendere la storia medica della vostra famiglia è un’altra parte essenziale del processo diagnostico. Il vostro medico chiederà se qualcuno nella vostra famiglia biologica è stato diagnosticato con emofilia o un altro disturbo della coagulazione. Queste informazioni aiutano a guidare l’approccio ai test perché il deficit di fattore IX segue uno schema di ereditarietà prevedibile attraverso il cromosoma X. Anche se nessuno nella vostra famiglia è stato formalmente diagnosticato, una storia di sanguinamenti insoliti nei parenti maschi può fornire indizi importanti.^[1]

Gli esami del sangue iniziali prescritti quando si sospetta un deficit di fattore IX includono test di screening di base che misurano quanto bene coagula il sangue. Un emocromo completo, spesso abbreviato come CBC, controlla la vostra salute generale del sangue inclusi globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Questo test aiuta a escludere altre condizioni che potrebbero causare problemi di sanguinamento. Nel deficit di fattore IX, l’emocromo completo tipicamente risulta normale perché il disturbo non influenza il numero di cellule del sangue o piastrine.^[6]

I test di coagulazione formano la base della diagnosi dei disturbi della coagulazione. Il tempo di protrombina, o test PT, misura quanto tempo impiega il sangue a coagulare attraverso una particolare via. Nel deficit di fattore IX, questo test solitamente ritorna con un risultato normale. Il tempo di tromboplastina parziale attivata, noto come aPTT o APTT, misura la coagulazione attraverso una via diversa in cui il fattore IX gioca un ruolo cruciale. Quando qualcuno ha un deficit di fattore IX, il loro aPTT è prolungato, il che significa che il sangue impiega più tempo del normale a coagulare. Questo aPTT anomalo combinato con un PT normale suggerisce un problema con il fattore IX o alcuni altri fattori della coagulazione.^[1][12]

Una volta che lo screening iniziale della coagulazione suggerisce un possibile disturbo della coagulazione, test più specifici determinano esattamente quale fattore della coagulazione è interessato. Un dosaggio dell’attività del fattore IX misura il livello e la funzione effettivi della proteina del fattore IX nel sangue. Questo test fornisce una misurazione precisa, mostrando quale percentuale di attività normale del fattore IX è presente. I livelli normali di fattore IX variano dal 50 al 200 percento, ma livelli inferiori al 40 percento possono causare sintomi di sanguinamento. La gravità del deficit di fattore IX è classificata in base a queste misurazioni: i casi gravi hanno meno dell’1 percento di attività normale del fattore IX, i casi moderati hanno tra l’1 e il 5 percento, e i casi lievi hanno tra il 6 e il 40 percento.^[6][21]

Distinguere il deficit di fattore IX da altri disturbi della coagulazione è una parte importante della diagnosi. L’emofilia A, che comporta una deficienza del fattore VIII piuttosto che del fattore IX, si presenta con sintomi molto simili e causa anch’essa un aPTT prolungato. Il dosaggio dell’attività del fattore aiuta a differenziare tra queste due condizioni misurando i fattori della coagulazione specifici. Altri disturbi della coagulazione, come la malattia di von Willebrand, potrebbero richiedere ulteriori test specializzati per escluderli.^[4]

Test di coagulazione aggiuntivi possono includere il tempo di trombina, che misura le fasi finali della formazione del coagulo ed è tipicamente normale nel deficit di fattore IX. Il livello di fibrinogeno controlla quantità adeguate di un’altra proteina della coagulazione e solitamente ritorna con risultati normali nelle persone con emofilia B. Questi test aggiuntivi aiutano a creare un quadro completo di come sta funzionando il sistema di coagulazione del sangue e garantiscono che altre anomalie non stiano contribuendo ai problemi di sanguinamento.^[1][12]

Il test genetico fornisce una conferma definitiva del deficit di fattore IX e offre informazioni preziose per la pianificazione familiare. Il test cerca cambiamenti, chiamati varianti patogeniche o mutazioni, nel gene F9 situato sul cromosoma X. Questo gene contiene le istruzioni per produrre la proteina del fattore IX, e i cambiamenti in questo gene portano a un fattore IX ridotto o disfunzionale. L’identificazione del cambiamento genetico specifico conferma la diagnosi in qualcuno con bassi livelli di fattore IX. Nei maschi, trovare una copia del gene modificato (chiamato emizigote) è sufficiente per la diagnosi. Nelle femmine, trovare una copia modificata (eterozigote) conferma lo stato di portatrice o, meno comunemente, l’emofilia B se i livelli di fattore IX sono abbastanza bassi da causare sintomi.^[14]

Il test genetico molecolare serve a scopi aggiuntivi oltre alla conferma della diagnosi. Aiuta a identificare i membri della famiglia che potrebbero essere portatori della condizione, il che è particolarmente importante per le donne in età fertile che vogliono comprendere il loro rischio di trasmettere la condizione ai loro figli. Il tipo specifico di mutazione genetica fornisce anche informazioni sul rischio di sviluppare inibitori, che sono anticorpi che possono rendere il trattamento meno efficace. Conoscere il cambiamento genetico esatto in una famiglia consente una consulenza genetica più accurata e opzioni di test prenatali.^[6][21]

Il test per gli inibitori rappresenta un’altra considerazione diagnostica importante, in particolare per le persone che hanno ricevuto terapia sostitutiva con fattore IX. Gli inibitori sono anticorpi che il sistema immunitario produce contro il fattore IX infuso, considerandolo una sostanza estranea. Questi anticorpi possono neutralizzare il fattore IX terapeutico, rendendo il trattamento meno efficace. Il test comporta la miscelazione del sangue del paziente con sangue normale e la misurazione se il tempo di coagulazione migliora. Se sono presenti inibitori, il tempo di coagulazione rimane prolungato anche dopo la miscelazione con sangue normale. Questo test diventa particolarmente importante se qualcuno smette di rispondere alle dosi di trattamento usuali.^[3]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando i ricercatori progettano studi clinici per testare nuovi trattamenti per il deficit di fattore IX, stabiliscono criteri diagnostici specifici per determinare chi può partecipare. Questi requisiti di ingresso garantiscono che lo studio includa pazienti appropriati che possono ricevere in sicurezza il trattamento sperimentale e i cui risultati possono essere misurati accuratamente. Comprendere questi requisiti diagnostici aiuta i pazienti e le famiglie a sapere se potrebbero essere idonei per studi clinici che indagano nuove terapie per l’emofilia B.^[8]

Il requisito più fondamentale per l’arruolamento in uno studio clinico è la diagnosi confermata di deficit di fattore IX attraverso test di laboratorio. Gli studi richiedono tipicamente la documentazione dei livelli di attività del fattore IX misurati mediante un dosaggio della coagulazione specializzato. Il livello specifico di fattore IX richiesto varia a seconda dell’obiettivo dello studio. Gli studi che testano trattamenti per l’emofilia B grave richiedono generalmente livelli di fattore IX inferiori all’1 percento del normale. Gli studi che includono partecipanti con malattia moderata o lieve possono accettare livelli di fattore IX fino al 5 percento o persino al 40 percento, a seconda della domanda di ricerca che viene affrontata.^[3]

Il test genetico serve spesso come strumento di screening per l’idoneità agli studi clinici. Molti studi richiedono la conferma di una mutazione genetica nel gene F9 per garantire che i partecipanti abbiano veramente un deficit di fattore IX ereditario piuttosto che un disturbo della coagulazione acquisito. Alcuni studi si concentrano su pazienti con tipi specifici di mutazioni genetiche, in particolare quando si testano approcci di terapia genica. Le informazioni genetiche aiutano anche i ricercatori a prevedere quali pazienti potrebbero essere a rischio più elevato di sviluppare inibitori, il che può influenzare sia i risultati del trattamento che il design dello studio.^[14]

Il test degli inibitori rappresenta una valutazione diagnostica critica per la qualificazione agli studi clinici. La maggior parte degli studi sulla terapia sostitutiva con fattore IX esclude i pazienti che hanno sviluppato inibitori perché questi anticorpi interferiscono con il trattamento in studio. Il test degli inibitori misura se gli anticorpi contro il fattore IX sono presenti nel sangue e, in caso affermativo, quanto sono forti. La forza è misurata in unità Bethesda, e gli studi possono escludere pazienti con inibitori rilevabili o possono stabilire livelli soglia specifici al di sotto dei quali i pazienti possono partecipare. Alcuni studi specializzati reclutano specificamente pazienti con inibitori per testare nuovi trattamenti progettati per funzionare nonostante questi anticorpi.^[8]

Test del sangue completi oltre agli studi di coagulazione formano spesso parte dello screening per gli studi clinici. Un emocromo completo garantisce che i partecipanti abbiano globuli rossi, globuli bianchi e piastrine adeguati. Gli studi richiedono tipicamente valori normali o quasi normali per garantire che altri disturbi del sangue non siano presenti che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. I test della funzionalità epatica controllano quanto bene sta funzionando il fegato, il che è particolarmente importante per gli studi di terapia genica poiché il fegato produce il fattore IX. I test della funzionalità renale garantiscono che i reni possano elaborare correttamente eventuali farmaci o trattamenti sperimentali in studio.^[10]

Studi di imaging possono essere richiesti per determinati studi clinici, in particolare quelli che valutano trattamenti volti a prevenire o migliorare i danni articolari. Radiografie, ecografie o risonanza magnetica (MRI) delle articolazioni documentano le condizioni di base prima dell’inizio del trattamento. Questo consente ai ricercatori di misurare se la terapia sperimentale previene ulteriori danni o migliora i problemi articolari esistenti. Queste immagini vengono confrontate con le scansioni di follow-up eseguite durante e dopo lo studio per valutare l’efficacia del trattamento.^[3]

La documentazione della storia di sanguinamento forma un componente essenziale della qualificazione agli studi clinici. I ricercatori necessitano di registrazioni dettagliate che mostrano quanto spesso si verificano episodi di sanguinamento, quali articolazioni o altre parti del corpo sono interessate e quanta terapia sostitutiva con fattore IX è stata necessaria. Queste informazioni sono tipicamente raccolte attraverso diari di sanguinamento che i pazienti mantengono o cartelle cliniche dal loro centro di trattamento dell’emofilia. Alcuni studi richiedono un numero minimo di episodi di sanguinamento durante un periodo di tempo specifico prima dell’arruolamento, mentre altri si concentrano su pazienti che sono stati gestiti con successo con terapia profilattica.^[8]

I requisiti di età e le valutazioni dello sviluppo possono far parte della qualificazione diagnostica per gli studi pediatrici. I bambini potrebbero dover soddisfare determinate tappe dello sviluppo o essere in grado di tollerare procedure specifiche come i prelievi di sangue. I genitori o i caregiver potrebbero dover completare questionari che valutano la qualità della vita del bambino o l’impatto dell’emofilia sulle attività quotidiane. Queste valutazioni di base aiutano i ricercatori a comprendere come la condizione influisce sui partecipanti prima del trattamento e a misurare i miglioramenti durante lo studio.^[20]

Il test per l’esposizione precedente a malattie infettive trasmesse attraverso prodotti sanguigni rappresenta un’altra considerazione diagnostica per la partecipazione agli studi clinici. I pazienti più anziani con emofilia potrebbero essere stati esposti a virus dell’epatite o HIV prima che le misure di sicurezza dei prodotti sanguigni fossero implementate negli anni ’80 e ’90. Gli studi possono richiedere test per queste infezioni e possono includere o escludere pazienti in base al loro stato di infezione. Questi test proteggono sia il partecipante allo studio sia aiutano i ricercatori a comprendere se le infezioni sottostanti influenzano la risposta al trattamento.^[3]

Gestire una condizione emorragica cronica: cosa può fare il trattamento

Quando una persona ha un deficit di fattore IX, il suo corpo non può produrre abbastanza di una proteina cruciale per la coagulazione del sangue. Questo significa che anche piccole lesioni possono portare a sanguinamenti prolungati, e nei casi gravi possono verificarsi emorragie spontanee senza alcuna causa evidente. L’obiettivo principale del trattamento è aiutare il sangue a coagulare normalmente sostituendo la proteina mancante del fattore IX, prevenendo gli episodi emorragici prima che inizino e gestendo le emorragie quando si verificano.^[1]

Gli approcci terapeutici dipendono molto dalla gravità del deficit. Le persone con forme lievi potrebbero aver bisogno di trattamento solo prima di un intervento chirurgico o di procedure odontoiatriche, mentre quelle con malattia grave richiedono spesso una terapia preventiva regolare per tutta la vita. La gravità viene determinata misurando quanta attività del fattore IX rimane nel sangue—meno dell’uno percento è considerato grave, dall’uno al cinque percento è moderato, e più del cinque percento ma meno del quaranta percento è classificato come lieve.^[3]

Le società mediche e i centri specializzati per il trattamento dell’emofilia hanno sviluppato linee guida dettagliate per la gestione di questa condizione. Queste linee guida aiutano i medici a decidere quando utilizzare la terapia sostitutiva, quanto fattore somministrare e con quale frequenza i trattamenti dovrebbero essere effettuati. Oltre al semplice controllo delle emorragie, il trattamento moderno mira a prevenire danni articolari, ridurre i ricoveri ospedalieri e consentire alle persone con deficit di fattore IX di condurre vite attive e appaganti.^[8]

La ricerca su nuove terapie continua ad avanzare. Gli scienziati stanno esplorando trattamenti innovativi che funzionano in modo diverso dalla sostituzione tradizionale del fattore, incluse terapie che aiutano il sangue a coagulare attraverso vie alternative e persino terapie geniche progettate per fornire una correzione a lungo termine del problema genetico sottostante. Alcuni di questi approcci sperimentali sono già in fase di test in studi clinici, offrendo speranza per opzioni di gestione ancora migliori in futuro.^[14]

Approcci terapeutici standard per il deficit di fattore IX

Terapia sostitutiva con fattore: il fondamento del trattamento

La pietra angolare del trattamento per il deficit di fattore IX è la terapia sostitutiva, in cui la proteina mancante del fattore IX viene infusa direttamente nel flusso sanguigno attraverso una linea endovenosa. Questo approccio è stato utilizzato per decenni e rimane il modo più efficace per prevenire e trattare gli episodi emorragici. Esistono due tipi principali di concentrati di fattore IX disponibili: quelli derivati dal plasma sanguigno umano e quelli prodotti attraverso tecnologia ricombinante, il che significa che sono fabbricati in laboratorio senza utilizzare prodotti del sangue umano.^[9]

I concentrati di fattore derivati dal plasma sono prodotti raccogliendo plasma sanguigno da molti donatori, poi processandolo per estrarre e purificare i fattori della coagulazione. Questi prodotti attraversano molteplici passaggi per rimuovere o inattivare i virus, rendendoli molto sicuri. Il plasma viene trattato con tecniche speciali per uccidere potenziali agenti infettivi, poi liofilizzato in polvere che può essere conservata facilmente e miscelata con acqua sterile quando necessario per l’infusione.^[9]

I prodotti ricombinanti del fattore IX, approvati per la prima volta negli Stati Uniti all’inizio degli anni ’90, sono creati utilizzando l’ingegneria genetica. Gli scienziati inseriscono il gene umano per il fattore IX in cellule di laboratorio, che poi producono la proteina della coagulazione. Questi prodotti non contengono alcun plasma umano o albumina, il che elimina completamente il rischio di trasmissione di virus trasmessi per via ematica. Molti medici preferiscono i prodotti ricombinanti, specialmente per i pazienti che stanno iniziando il trattamento, proprio per questo profilo di sicurezza migliorato.^[3]

La quantità di fattore IX somministrata durante il trattamento dipende dalla gravità dell’emorragia e da dove si trova nel corpo. Per episodi emorragici minori come un’emorragia articolare o muscolare, i medici mirano tipicamente a innalzare i livelli di fattore IX a circa il trenta percento del normale. Per emorragie più gravi, come sanguinamenti nell’addome o dopo un intervento chirurgico, l’obiettivo è il cinquanta percento o superiore. Le emorragie potenzialmente letali, specialmente quelle che coinvolgono il cervello o traumi maggiori, richiedono che i livelli di fattore IX siano portati dall’ottanta al cento percento del normale.^[8]

Trattamento preventivo versus trattamento su richiesta

Le persone con deficit di fattore IX possono ricevere il trattamento in due modi diversi. Il trattamento su richiesta significa che il fattore IX viene somministrato solo quando si verifica un’emorragia o sta per verificarsi, come prima di un’estrazione dentale o di un intervento chirurgico. Questo approccio viene spesso utilizzato per persone con emofilia B lieve che raramente sperimentano sanguinamenti spontanei. Tuttavia, aspettare che inizi il sanguinamento significa che alcuni danni potrebbero già verificarsi, in particolare nelle articolazioni.^[8]

Il trattamento profilattico, chiamato anche profilassi, prevede la somministrazione di infusioni regolari di fattore IX per prevenire che l’emorragia si verifichi in primo luogo. Questo approccio è fortemente raccomandato per le persone con deficit grave di fattore IX e per quelle con malattia moderata che sperimentano frequenti episodi emorragici. Gli studi hanno costantemente dimostrato che la profilassi riduce significativamente il numero di episodi emorragici, previene i danni articolari e migliora la qualità di vita complessiva rispetto al trattamento delle emorragie solo quando si verificano.^[18]

La profilassi primaria inizia tipicamente nella prima infanzia, a volte già a un anno di età, prima che si verifichi qualsiasi danno articolare. Mantenendo i livelli di fattore IX sopra l’uno percento in ogni momento attraverso infusioni regolari, il sanguinamento spontaneo può essere in gran parte prevenuto. Questo permette ai bambini di crescere con articolazioni più sane e meno restrizioni nelle loro attività. La Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi raccomanda fortemente il trattamento profilattico rispetto al trattamento su richiesta per le persone con deficit grave e moderatamente grave di fattore IX.^[8]

Prodotti ad emivita estesa: dosaggio meno frequente

Una delle sfide con i prodotti tradizionali del fattore IX è che vengono eliminati dal corpo relativamente rapidamente, richiedendo infusioni frequenti. Negli ultimi anni sono stati sviluppati prodotti del fattore IX ad emivita estesa che rimangono nel flusso sanguigno molto più a lungo. Questi prodotti utilizzano tecnologie speciali per aiutare la proteina del fattore IX a durare più a lungo nel corpo prima di essere degradata.^[15]

Un esempio è un prodotto ricombinante del fattore IX che è fuso a un frammento proteico chiamato Fc. Questa tecnologia di fusione Fc imita un processo naturale nel corpo che protegge determinate proteine dall’essere eliminate troppo rapidamente. Di conseguenza, le persone che utilizzano prodotti ad emivita estesa potrebbero aver bisogno di infusioni solo una volta ogni sette-quattordici giorni per la profilassi, invece di due o tre volte alla settimana con i prodotti standard. Questo programma di dosaggio meno frequente può rendere il trattamento meno oneroso e può migliorare l’aderenza, specialmente per bambini e adulti impegnati.^[15]

Trattamenti di supporto e gestione degli effetti collaterali

Oltre alla sostituzione del fattore, diversi altri farmaci possono supportare il trattamento del deficit di fattore IX. Gli agenti antifibrinolitici come l’acido aminocaproico e l’acido tranexamico aiutano a stabilizzare i coaguli di sangue una volta formati, impedendo loro di degradarsi troppo rapidamente. Questi farmaci sono particolarmente utili per il sanguinamento in bocca e gengive, come dopo lavori dentali, o per epistassi. Vengono solitamente somministrati come compresse o liquido per bocca, sebbene siano disponibili forme endovenose per situazioni più gravi.^[13]

La gestione del dolore è una parte importante del trattamento degli episodi emorragici. Le emorragie articolari e muscolari possono essere molto dolorose, e un adeguato controllo del dolore aiuta le persone a rimanere confortevoli mentre l’emorragia si risolve. I medici devono essere attenti nella scelta dei farmaci antidolorifici per le persone con disturbi emorragici—i farmaci antinfiammatori non steroidei come l’ibuprofene possono interferire con la funzione piastrinica e aumentare il rischio di sanguinamento, quindi sono generalmente evitati. Invece, il paracetamolo è tipicamente raccomandato per il dolore da lieve a moderato, mentre farmaci antidolorifici più forti su prescrizione potrebbero essere necessari per emorragie gravi.^[8]

Gli effetti collaterali della terapia sostitutiva con fattore IX sono generalmente lievi. Alcune persone sperimentano arrossamento o lieve disagio nel sito di infusione. Sono stati riportati anche mal di testa e sensazioni insolite in bocca. Le reazioni allergiche ai prodotti del fattore IX sono possibili ma non comuni—i sintomi possono includere orticaria, oppressione toracica, difficoltà respiratorie o gonfiore del viso. Chiunque sperimenti questi sintomi dovrebbe contattare il proprio operatore sanitario o cercare cure di emergenza immediatamente.^[15]

Gestione degli inibitori: una sfida complessa

Una delle complicazioni più gravi del trattamento con fattore IX è lo sviluppo di inibitori, che sono anticorpi che il sistema immunitario produce contro il fattore IX infuso. Questi anticorpi attaccano e neutralizzano il fattore sostitutivo, rendendolo inefficace. Gli inibitori si verificano in circa l’uno-tre percento delle persone con deficit di fattore IX, il che è meno comune rispetto all’emofilia A. Quando si sviluppano inibitori, la sostituzione standard del fattore IX non funziona più per fermare l’emorragia.^[14]

Per le persone con inibitori, il trattamento diventa più complicato e richiede approcci specializzati. Gli agenti bypassanti sono farmaci che aiutano il sangue a coagulare attraverso vie che non richiedono il fattore IX. Gli esempi includono il fattore VIIa e il complesso coagulante anti-inibitore, che contiene diversi fattori della coagulazione che possono aggirare la via bloccata. Questi prodotti vengono somministrati per trattare episodi emorragici acuti quando il fattore IX non può essere utilizzato.^[13]

Alcune persone con bassi livelli di inibitori possono essere candidate per l’induzione della tolleranza immunitaria, un trattamento che prevede la somministrazione regolare di alte dosi di fattore IX per molti mesi o addirittura anni. L’obiettivo è rieducare il sistema immunitario a smettere di vedere il fattore IX come un invasore straniero. In alcuni casi, possono essere utilizzati farmaci immunosoppressori come il rituximab, che colpisce determinate cellule immunitarie, per aiutare a eliminare gli inibitori.^[13]

Terapie innovative testate in studi clinici

Terapie non sostitutive del fattore: un approccio diverso

Mentre la sostituzione del fattore è stata il trattamento standard per decenni, i ricercatori hanno sviluppato classi completamente nuove di farmaci che aiutano il sangue a coagulare senza sostituire direttamente il fattore IX. Queste terapie non basate sul fattore funzionano prendendo di mira altre parti del sistema di coagulazione per ripristinare l’equilibrio tra coagulazione e sanguinamento. Diversi di questi approcci innovativi sono ora testati in studi clinici o sono stati recentemente approvati per l’uso in alcuni pazienti.^[20]

Un gruppo di farmaci promettenti funziona bloccando le proteine anticoagulanti naturali che normalmente prevengono una coagulazione eccessiva. Per esempio, gli anticorpi neutralizzanti l’inibitore della via del fattore tissutale sono studiati per la loro capacità di migliorare la coagulazione riducendo l’attività di una proteina che normalmente mantiene la coagulazione sotto controllo. Bloccando parzialmente questo freno naturale sul sistema di coagulazione, queste terapie possono aiutare a ripristinare una coagulazione più normale anche quando il fattore IX è mancante o carente.^[13]

Altre terapie non basate sul fattore oggetto di studio includono concizumab e marstacimab, che sono anticorpi progettati per neutralizzare l’inibitore della via del fattore tissutale. Questi farmaci vengono somministrati tramite iniezione sottocutanea, simile a come le persone con diabete somministrano l’insulina. Gli studi clinici hanno testato queste terapie in persone con emofilia B di dodici anni o più, e i risultati preliminari hanno mostrato che possono ridurre il numero di episodi emorragici. Il principale vantaggio di queste iniezioni sottocutanee è che possono essere somministrate molto meno frequentemente rispetto alle infusioni endovenose di fattore, potenzialmente una volta alla settimana o anche meno spesso.^[20]

Un altro approccio innovativo prevede la riduzione della produzione di proteine anticoagulanti naturali. Il fitusiran è un farmaco che utilizza la tecnologia dell’interferenza dell’RNA per diminuire la produzione di antitrombina, una proteina che normalmente previene una coagulazione eccessiva. Abbassando i livelli di antitrombina, il fitusiran aiuta a migliorare la coagulazione nelle persone con deficit di fattore IX. Anche questo farmaco viene somministrato tramite iniezione sottocutanea, e gli studi clinici hanno dimostrato che può essere efficace nel ridurre gli episodi emorragici. Come altre terapie non basate sul fattore, il fitusiran è stato studiato in persone di dodici anni e oltre con emofilia B.^[20]

Terapia genica: affrontare la causa principale

Forse l’area più entusiasmante della ricerca nel deficit di fattore IX è la terapia genica, che mira a correggere il difetto genetico sottostante che causa la malattia. Il concetto è semplice ma tecnicamente impegnativo: fornire una copia funzionante del gene F9 nelle cellule del paziente in modo che possano iniziare a produrre il proprio fattore IX naturalmente, eliminando potenzialmente la necessità di infusioni regolari.^[8]

La terapia genica per l’emofilia B utilizza tipicamente un virus innocuo chiamato virus adeno-associato come veicolo di consegna. Gli scienziati rimuovono le parti del virus che causano malattie e le sostituiscono con una copia funzionante del gene F9. Questo virus modificato viene poi infuso nel flusso sanguigno del paziente, dove viaggia verso il fegato—l’organo che normalmente produce il fattore IX. Una volta all’interno delle cellule epatiche, il gene funzionante inizia a produrre la proteina del fattore IX.^[14]

Diversi prodotti di terapia genica per l’emofilia B sono stati sottoposti a studi clinici negli ultimi anni, e alcuni hanno mostrato risultati molto promettenti. In questi studi, che sono tipicamente studi di Fase I e II focalizzati sulla sicurezza e sui primi segnali di efficacia, molti partecipanti hanno sperimentato aumenti sostenuti dei loro livelli di fattore IX dopo una singola infusione della terapia genica. Alcuni pazienti che precedentemente richiedevano infusioni profilattiche regolari sono stati in grado di interrompere completamente il trattamento di routine o ridurre drasticamente l’uso del fattore. Gli aumentati livelli di fattore IX sono stati spesso mantenuti per diversi anni dopo l’infusione della terapia genica.^[14]

Tuttavia, la terapia genica non è priva di sfide e potenziali complicazioni. Una preoccupazione è che il sistema immunitario possa riconoscere il vettore virale o il fattore IX appena prodotto come estraneo e montare una risposta immunitaria. Per gestire questo, i pazienti che ricevono la terapia genica ricevono spesso farmaci immunosoppressori come i corticosteroidi per un periodo di tempo dopo l’infusione. Inoltre, la durabilità a lungo termine della terapia genica—se continuerà a funzionare per tutta la vita o se potrebbero essere necessarie dosi ripetute—è ancora oggetto di studio in studi clinici in corso.^[14]

Localizzazione degli studi clinici ed eleggibilità dei pazienti

Gli studi clinici per i trattamenti del deficit di fattore IX sono condotti presso centri specializzati per il trattamento dell’emofilia in tutto il mondo, incluse sedi negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Questi studi cercano tipicamente partecipanti che soddisfano criteri specifici, come avere emofilia B grave o moderata, rientrare in determinate fasce d’età e non avere inibitori (sebbene alcuni studi studino specificamente trattamenti per persone con inibitori).^[14]

L’eleggibilità per gli studi di terapia genica ha spesso requisiti aggiuntivi. Poiché la terapia genica è un trattamento una tantum che mira a fornire benefici a lungo termine, i ricercatori vogliono assicurarsi che i partecipanti siano buoni candidati che possano essere seguiti per molti anni. I criteri di ammissibilità comuni includono essere maschi, avere una mutazione confermata del gene F9, non avere evidenza di malattia epatica e non avere anticorpi contro il vettore virale utilizzato. Alcuni studi richiedono anche che i partecipanti abbiano ricevuto un precedente trattamento con fattore IX per un periodo minimo di tempo.^[14]

I risultati preliminari degli studi clinici sia delle terapie non basate sul fattore che della terapia genica hanno generalmente mostrato profili di sicurezza positivi, con la maggior parte degli effetti collaterali che sono da lievi a moderati e gestibili. Per la terapia genica in particolare, gli effetti collaterali più comuni sono stati elevazioni temporanee degli enzimi epatici, che di solito rispondono al trattamento immunosoppressivo. Il monitoraggio continuo continua a valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di questi approcci innovativi.^[14]

Studi clinici in corso sul deficit di fattore IX

Attualmente sono disponibili 12 studi clinici per il deficit di fattore IX in tutto il mondo. Questi studi stanno valutando nuovi approcci terapeutici, incluse terapie geniche innovative e farmaci preventivi di nuova generazione. Di seguito sono presentati in dettaglio alcuni degli studi più importanti.

Terapie geniche in fase di studio

Gli studi su etranacogene dezaparvovec (CSL222) rappresentano alcuni dei più promettenti approcci di terapia genica attualmente in fase di test. Uno studio si concentra su adolescenti maschi di età compresa tra 12 e 18 anni con emofilia B grave o moderatamente grave, condotto in Austria, Belgio, Francia e Spagna. Questo studio valuta se una singola dose di terapia genica può ridurre gli episodi di sanguinamento e la necessità di trattamenti regolari con fattore IX.^[14]

Un altro studio sulla stessa terapia genica è dedicato agli adulti con emofilia B grave o moderatamente grave che presentano anticorpi neutralizzanti AAV5 rilevabili, condotto in Bulgaria e Polonia. Questo studio è particolarmente importante per comprendere l’efficacia del trattamento in pazienti con esposizione precedente a questo tipo di virus.

Diversi studi di follow-up a lungo termine stanno monitorando i pazienti per periodi compresi tra 6 e 10 anni dopo aver ricevuto la terapia genica, in Germania, Paesi Bassi, Belgio, Danimarca, Irlanda e Svezia. Questi studi sono essenziali per valutare la sicurezza e la durata dell’effetto terapeutico nel tempo.

Trattamenti preventivi innovativi

Uno studio valuta l’efficacia di concizumab, un anticorpo monoclonale somministrato tramite iniezione sottocutanea, in bambini sotto i 12 anni con emofilia A o B, sia con che senza inibitori. Lo studio è condotto in Bulgaria, Francia, Grecia, Italia, Lituania, Norvegia, Polonia, Romania, Spagna e Svezia. Il concizumab funziona inibendo una proteina chiamata inibitore della via del fattore tissutale (TFPI), che regola la coagulazione del sangue.

Un altro studio confronta l’efficacia della profilassi regolare con concizumab rispetto al trattamento al bisogno in pazienti di almeno 12 anni con emofilia A o B grave senza inibitori, condotto in Danimarca, Estonia, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Lituania, Polonia, Portogallo, Spagna e Svezia.

Gli studi su marstacimab valutano l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco in bambini e adolescenti sotto i 18 anni con emofilia A o B grave, con o senza inibitori, in Austria, Repubblica Ceca, Danimarca, Francia, Germania, Italia, Slovacchia e Spagna. Il marstacimab viene somministrato tramite iniezione sottocutanea utilizzando una siringa preriempita.

Studi su trattamenti sostitutivi a lunga durata d’azione

Uno studio di 18 mesi valuta la salute articolare in pazienti con emofilia A e B che ricevono trattamenti sostitutivi a lunga durata d’azione come efmoroctocog alfa o eftrenonacog alfa, condotto in Bulgaria, Croazia, Repubblica Ceca, Francia, Ungheria, Irlanda, Italia, Romania, Slovenia e Spagna. Lo studio utilizza l’ecografia per monitorare la salute delle articolazioni nel tempo.

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia sostitutiva con fattore IX
  • Concentrati di fattore IX derivati dal plasma estratti e purificati dal plasma sanguigno umano, trattati per rimuovere i virus
  • Prodotti ricombinanti del fattore IX realizzati attraverso ingegneria genetica senza componenti del sangue umano
  • Prodotti ricombinanti ad emivita estesa che utilizzano la tecnologia di fusione Fc per un dosaggio meno frequente
  • Somministrati tramite infusione endovenosa sia su richiesta quando si verifica un’emorragia sia come profilassi regolare per prevenire il sanguinamento
  • Dose calcolata in base al peso corporeo e alla gravità dell’emorragia, mirando a diversi livelli di fattore IX a seconda della situazione
• Terapie non sostitutive del fattore
  • Anticorpi neutralizzanti l’inibitore della via del fattore tissutale (come marstacimab e concizumab) somministrati tramite iniezione sottocutanea
  • Terapia con interferenza dell’RNA (fitusiran) che riduce la produzione di antitrombina, somministrata tramite iniezione sottocutanea
  • Approvati per pazienti di dodici anni e oltre in alcune regioni
  • Funzionano riequilibrando il sistema di coagulazione senza sostituire direttamente il fattore IX
• Terapia genica
  • Infusione endovenosa unica di virus adeno-associato che trasporta una copia funzionante del gene F9
  • Mira a consentire al fegato di produrre fattore IX naturalmente e continuamente
  • Oggetto di studio in studi clinici con risultati preliminari promettenti che mostrano produzione sostenuta di fattore IX
  • Può richiedere farmaci immunosoppressori dopo l’infusione per prevenire reazioni immunitarie
• Farmaci di supporto
  • Agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico e acido tranexamico) per stabilizzare i coaguli di sangue e prevenirne la degradazione
  • Agenti bypassanti (fattore VIIa ricombinante e complesso coagulante anti-inibitore) per pazienti che sviluppano inibitori
  • Gestione del dolore con paracetamolo e altri analgesici appropriati, evitando farmaci che interferiscono con la funzione piastrinica
• Induzione della tolleranza immunitaria
  • Infusioni regolari di fattore IX ad alte dosi per mesi o anni per eliminare gli inibitori
  • Può essere combinata con farmaci immunosoppressori come il rituximab
  • Utilizzata in pazienti che sviluppano anticorpi contro il fattore IX