L’iperlipidemia di tipo IIa è una condizione genetica che causa livelli pericolosamente elevati di colesterolo nel sangue fin dalla nascita, aumentando significativamente il rischio di malattie cardiache e ictus anche nei giovani. Comprendere come gestire questa condizione attraverso trattamenti consolidati e nuovi approcci di ricerca può aiutare a proteggere il cuore e migliorare la salute a lungo termine.

Obiettivi del trattamento nell’iperlipidemia di tipo IIa

Quando a qualcuno viene diagnosticata l’iperlipidemia di tipo IIa, nota anche come ipercolesterolemia familiare, l’obiettivo principale del trattamento è abbassare i livelli pericolosi di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, spesso chiamato “colesterolo cattivo”) che si accumulano nel sangue. Questa condizione è ereditaria, il che significa che si trasmette nelle famiglie, e causa livelli di colesterolo estremamente elevati dalla nascita o dalla prima infanzia^[1]. Senza un trattamento adeguato, questo eccesso di colesterolo crea depositi di grasso chiamati placche all’interno delle pareti delle arterie, rendendo più difficile il flusso del sangue. Nel tempo, questi blocchi possono portare a infarti o ictus, a volte anche nei bambini o nei giovani adulti^[4].

Il trattamento si concentra sulla riduzione del colesterolo LDL a livelli sicuri per prevenire o rallentare l’accumulo di placche nelle arterie. L’approccio terapeutico specifico dipende da diversi fattori, tra cui quanto sono alti i livelli di colesterolo, se la persona ha ereditato il gene difettoso da un genitore (eterozigote) o da entrambi i genitori (omozigote), l’età della persona e se presenta già segni di malattia cardiaca. Le persone che ereditano la condizione da entrambi i genitori hanno generalmente sintomi molto più gravi e necessitano di un trattamento più aggressivo a partire dall’infanzia^[5].

Le società mediche e le linee guida raccomandano una combinazione di approcci per gestire l’iperlipidemia di tipo IIa. Questi includono trattamenti standard che si sono dimostrati efficaci nel corso di molti anni, come i farmaci che abbassano il colesterolo, oltre a cambiamenti nello stile di vita come un’alimentazione sana e un’attività fisica regolare. Allo stesso tempo, i ricercatori stanno studiando nuove terapie in studi clinici per trovare modi ancora migliori per controllare il colesterolo e proteggere il cuore. La diagnosi precoce e la gestione coerente per tutta la vita sono essenziali perché più a lungo il colesterolo rimane alto, più danni si accumulano nelle arterie^[5].

Opzioni di trattamento standard

Il fondamento del trattamento dell’iperlipidemia di tipo IIa comprende farmaci chiamati statine, che sono farmaci che bloccano un enzima nel fegato responsabile della produzione di colesterolo. Le statine sono il trattamento di prima linea raccomandato dalle linee guida mediche perché è stato dimostrato che abbassano significativamente i livelli di colesterolo LDL e riducono il rischio di infarti e ictus^[9]. Le statine comuni includono atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina e pravastatina. Questi farmaci funzionano inibendo un enzima chiamato HMG-CoA reduttasi, che svolge un ruolo chiave nella produzione di colesterolo. Quando questo enzima viene bloccato, il fegato produce meno colesterolo e rimuove più colesterolo LDL dal flusso sanguigno^[19].

Le persone con iperlipidemia di tipo IIa necessitano tipicamente di statine ad alta potenza a dosi elevate per ottenere una riduzione adeguata del colesterolo. Le statine ad alta potenza come atorvastatina e rosuvastatina a dosi elevate sono più efficaci nel ridurre gli eventi cardiovascolari rispetto alle statine a bassa potenza o alle statine ad alta potenza a dosi basse^[12]. Il trattamento è solitamente permanente, poiché l’interruzione del farmaco causa un nuovo aumento dei livelli di colesterolo. I medici monitorano i livelli di colesterolo attraverso esami del sangue, controllandoli tipicamente entro sei settimane o sei mesi dall’inizio del trattamento per verificare se il farmaco sta funzionando efficacemente^[12].

Molti pazienti con iperlipidemia di tipo IIa necessitano di farmaci aggiuntivi oltre alle statine perché i loro livelli di colesterolo sono così alti che le statine da sole non possono abbassarli a livelli sicuri. Un farmaco aggiuntivo comunemente usato è l’ezetimibe, che funziona in modo diverso dalle statine. L’ezetimibe blocca l’assorbimento del colesterolo dal cibo nell’intestino, impedendo al colesterolo alimentare di entrare nel flusso sanguigno. Questo meccanismo complementare lo rende un utile partner delle statine^[9].

Un’altra classe di farmaci utilizzati nel trattamento standard sono i sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina. Questi farmaci agiscono nel sistema digestivo legandosi agli acidi biliari, che sono prodotti dal colesterolo. Quando gli acidi biliari vengono rimossi dal corpo, il fegato deve utilizzare più colesterolo per produrne di nuovi, il che abbassa i livelli di colesterolo nel sangue. Tuttavia, questi farmaci possono causare effetti collaterali digestivi come stitichezza e gonfiore, il che a volte li rende difficili da tollerare a lungo termine per i pazienti^[9].

La niacina, nota anche come acido nicotinico, è una vitamina B che può abbassare il colesterolo LDL e aumentare il colesterolo HDL (il “colesterolo buono”). Sebbene la niacina possa essere utile, spesso causa effetti collaterali come arrossamento del viso (rossore e calore), prurito e mal di stomaco. Questi effetti collaterali possono essere abbastanza scomodi da far smettere ad alcune persone di assumerla^[9].

Per le persone con iperlipidemia di tipo IIa molto grave, in particolare quelle che hanno ereditato la condizione da entrambi i genitori (ipercolesterolemia familiare omozigote), i farmaci standard potrebbero non essere sufficienti. Questi pazienti potrebbero aver bisogno di trattamenti specializzati come l’aferesi delle LDL, una procedura simile alla dialisi in cui il sangue viene filtrato attraverso una macchina che rimuove il colesterolo LDL prima di restituire il sangue al corpo. Questo trattamento deve essere ripetuto regolarmente, tipicamente ogni una o due settimane^[11].

Tutti i farmaci che abbassano il colesterolo possono causare effetti collaterali. Le statine, i farmaci più comunemente usati, possono causare dolore muscolare o debolezza in alcune persone. Raramente, possono causare problemi muscolari più gravi o influire sulla funzionalità epatica, motivo per cui i medici monitorano gli esami del sangue per gli enzimi epatici. Altri effetti collaterali riportati con le statine includono problemi digestivi, affaticamento e, in rari casi, diabete di nuova insorgenza. Nonostante questi potenziali effetti collaterali, i benefici cardiovascolari delle statine generalmente superano i rischi per le persone con iperlipidemia di tipo IIa, il cui rischio di malattie cardiache è molto alto senza trattamento^[9].

Le modifiche dello stile di vita sono una parte essenziale del trattamento standard, anche se i farmaci sono generalmente necessari. Ai pazienti viene consigliato di seguire una dieta salutare per il cuore a basso contenuto di grassi saturi, grassi trans e colesterolo. Ciò significa limitare la carne rossa, i latticini interi, i cibi fritti e gli alimenti trasformati. Invece, la dieta dovrebbe enfatizzare verdure, frutta, cereali integrali, pesce e alimenti contenenti grassi sani come l’olio d’oliva. L’attività fisica regolare di almeno 150 minuti a settimana di esercizio moderato aiuta a migliorare i livelli di colesterolo e la salute generale del cuore. Mantenere un peso sano, smettere di fumare e limitare il consumo di alcol sono anche parti importanti della gestione complessiva^[16].

Trattamenti promettenti negli studi clinici

La ricerca su nuovi trattamenti per l’iperlipidemia di tipo IIa ha portato a diverse terapie innovative in fase di sperimentazione in studi clinici. Uno degli sviluppi più promettenti riguarda farmaci chiamati inibitori di PCSK9. Si tratta di una nuova classe di farmaci che agiscono bloccando una proteina chiamata PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). Questa proteina normalmente distrugge i recettori LDL nel fegato, che sono responsabili della rimozione del colesterolo LDL dal sangue. Quando PCSK9 viene bloccato, più recettori LDL rimangono attivi, permettendo al fegato di eliminare più colesterolo dal flusso sanguigno^[9].

Gli inibitori di PCSK9 vengono somministrati come iniezioni sottocutanee, tipicamente una o due volte al mese. Gli esempi includono evolocumab (commercializzato come Repatha) e alirocumab (commercializzato come Praluent). Gli studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci possono abbassare il colesterolo LDL di un ulteriore 50-60% quando aggiunti alla terapia con statine. È stato anche dimostrato che riducono il rischio di eventi cardiovascolari come infarti e ictus. Il profilo di sicurezza è stato generalmente positivo, con gli effetti collaterali più comuni rappresentati da reazioni nel sito di iniezione e, meno comunemente, sintomi simil-influenzali. Questi farmaci sono particolarmente utili per i pazienti che non possono tollerare le statine o che necessitano di un’ulteriore riduzione del colesterolo oltre a ciò che le statine possono fornire^[9].

Gli studi clinici sono progrediti attraverso più fasi per gli inibitori di PCSK9. Gli studi di fase I hanno testato la sicurezza di questi farmaci in piccoli numeri di volontari sani e hanno confermato che potevano essere somministrati in modo sicuro. Gli studi di fase II hanno coinvolto gruppi più grandi di pazienti con colesterolo alto e hanno dimostrato che i farmaci abbassavano efficacemente i livelli di colesterolo LDL. Gli studi di fase III, che sono studi di grandi dimensioni che confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti esistenti o con il placebo, hanno dimostrato che gli inibitori di PCSK9 non solo abbassavano il colesterolo ma riducevano anche il rischio di infarti e ictus nel corso di diversi anni di follow-up^[9].

Un altro approccio terapeutico innovativo in fase di studio è chiamato terapia oligonucleotidica antisenso. Un esempio è il mipomersen, che prende di mira un’istruzione genetica specifica (RNA messaggero) che dice alle cellule di produrre l’apolipoproteina B-100, un componente chiave delle particelle di colesterolo LDL. Bloccando questo messaggio genetico, il mipomersen riduce la produzione di colesterolo LDL. Questo farmaco viene somministrato come iniezione settimanale sottocutanea. Gli studi clinici hanno dimostrato che può abbassare significativamente il colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave. Tuttavia, sono stati osservati effetti collaterali come reazioni nel sito di iniezione e potenziali effetti sul fegato, che richiedono un attento monitoraggio^[4].

I ricercatori stanno anche studiando un altro farmaco chiamato lomitapide, che funziona inibendo una proteina chiamata proteina di trasferimento dei trigliceridi microsomiali. Questa proteina è essenziale per assemblare e secernere le lipoproteine che trasportano il colesterolo. Bloccando questa proteina, il lomitapide riduce la quantità di colesterolo rilasciato nel flusso sanguigno. Il lomitapide viene assunto come pillola quotidiana e ha dimostrato efficacia nell’abbassare il colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, la forma più grave della condizione. Gli studi clinici hanno dimostrato riduzioni sostanziali dei livelli di colesterolo LDL. Tuttavia, il farmaco può causare effetti collaterali digestivi come diarrea, nausea e disagio addominale, e può influire sulla funzionalità epatica, richiedendo un monitoraggio regolare^[4].

Gli studi clinici per l’iperlipidemia di tipo IIa vengono condotti in più sedi in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. Per partecipare a questi studi, i pazienti devono tipicamente soddisfare determinati criteri, come avere un’ipercolesterolemia familiare confermata, avere livelli di colesterolo al di sopra di una certa soglia nonostante i trattamenti attuali ed essere disposti a sottoporsi a monitoraggio regolare e visite di follow-up. Alcuni studi si concentrano specificamente su pazienti che non hanno risposto adeguatamente ai trattamenti standard o che non possono tollerare le statine. La partecipazione agli studi clinici offre ai pazienti l’accesso a terapie all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce all’avanzamento delle conoscenze mediche che possono aiutare altri con la stessa condizione^[9].

Il meccanismo d’azione di molti di questi trattamenti sperimentali coinvolge il targeting di specifiche fasi nel percorso di produzione, trasporto o degradazione del colesterolo. Ad esempio, alcune terapie si concentrano sull’aumento del numero o dell’attività dei recettori LDL sulle cellule epatiche, mentre altre agiscono riducendo la produzione di proteine necessarie per assemblare le particelle di colesterolo. Influenzando questi bersagli molecolari, i ricercatori sperano di ottenere una maggiore riduzione del colesterolo con meno effetti collaterali rispetto ai farmaci più vecchi. I risultati preliminari di molti di questi studi sono stati incoraggianti, mostrando miglioramenti nei livelli di colesterolo e promettenti profili di sicurezza, sebbene gli studi a lungo termine siano ancora in corso per confermare i benefici duraturi e identificare eventuali complicazioni rare^[9].

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia con statine
  • Le statine ad alta potenza come atorvastatina e rosuvastatina sono il trattamento di prima linea
  • Funzionano inibendo l’enzima HMG-CoA reduttasi per ridurre la produzione di colesterolo
  • Richiedono un uso permanente con monitoraggio regolare dei livelli di colesterolo e della funzionalità epatica
  • Possono causare dolore muscolare, problemi digestivi e raramente influenzare il fegato o la glicemia
• Inibitori dell’assorbimento del colesterolo
  • L’ezetimibe blocca l’assorbimento del colesterolo dall’intestino
  • Spesso usato in combinazione con le statine per un’ulteriore riduzione del colesterolo
  • Generalmente ben tollerato con meno effetti collaterali rispetto ad altri farmaci
• Inibitori di PCSK9
  • Farmaci iniettabili somministrati una o due volte al mese
  • Bloccano la proteina PCSK9 per aumentare l’attività dei recettori LDL
  • Possono abbassare il colesterolo LDL di un ulteriore 50-60% oltre alla terapia con statine
  • Dimostrato negli studi clinici di ridurre gli eventi cardiovascolari
  • Gli effetti collaterali più comuni sono reazioni nel sito di iniezione
• Sequestranti degli acidi biliari
  • Si legano agli acidi biliari nel sistema digestivo per rimuovere il colesterolo
  • Gli esempi includono la colestiramina e farmaci simili
  • Possono causare effetti collaterali digestivi come stitichezza e gonfiore
• Terapia con niacina
  • Abbassa il colesterolo LDL e aumenta il colesterolo HDL
  • Gli effetti collaterali comuni includono arrossamento del viso, prurito e mal di stomaco
• Terapia oligonucleotidica antisenso
  • Il mipomersen prende di mira l’RNA messaggero per l’apolipoproteina B-100
  • Somministrato come iniezioni sottocutanee settimanali
  • Utilizzato per l’ipercolesterolemia familiare grave
  • Richiede il monitoraggio degli effetti epatici e delle reazioni nel sito di iniezione
• Inibitori della proteina di trasferimento dei trigliceridi microsomiali
  • Il lomitapide blocca l’assemblaggio e la secrezione delle lipoproteine
  • Assunto come pillola quotidiana per l’ipercolesterolemia familiare omozigote
  • Può causare problemi digestivi e richiede il monitoraggio epatico
• Aferesi delle LDL
  • Procedura di filtrazione del sangue simile alla dialisi
  • Rimuove fisicamente il colesterolo LDL dal sangue
  • Riservata ai casi gravi non controllati dai farmaci
  • Tipicamente eseguita ogni una o due settimane
• Modifiche dello stile di vita
  • Dieta salutare per il cuore a basso contenuto di grassi saturi, grassi trans e colesterolo
  • Attività fisica regolare di almeno 150 minuti settimanali
  • Mantenimento di un peso sano e cessazione del fumo
  • Complemento essenziale alla terapia farmacologica