L’iperespressione della fusione di geni NTRK rappresenta un’alterazione genetica rara ma importante nel cancro, in cui frammenti di cromosomi contenenti geni NTRK si staccano e si attaccano a geni non correlati, creando proteine anomale che alimentano la crescita tumorale. Sebbene questa fusione si verifichi in meno dell’1% della maggior parte dei tumori solidi, può essere riscontrata in molti tipi diversi di cancro, e i trattamenti mirati specificamente progettati per bloccare queste proteine di fusione hanno mostrato risultati straordinari negli studi clinici.

Come Funziona il Trattamento per i Tumori NTRK Fusione-Positivi

Quando i medici scoprono che il cancro di un paziente presenta una fusione del gene NTRK, l’intero approccio terapeutico cambia. L’obiettivo non è più solo rallentare la crescita del cancro con la chemioterapia tradizionale, ma colpire l’anomalia molecolare specifica che sta alimentando la malattia. Questa fusione crea una situazione insolita in cui il corpo produce proteine anomale che agiscono come un pedale dell’acceleratore bloccato in un’automobile, inviando continuamente segnali alle cellule di crescere e dividersi senza fermarsi. Il trattamento mira a interrompere questo segnale alla fonte.^[1]

La strategia terapeutica dipende fortemente dallo stadio del cancro e da dove si è diffuso. Per i pazienti con tumori che possono essere rimossi chirurgicamente, il trattamento può combinare la chirurgia con farmaci mirati. Per coloro con malattia avanzata o metastatica—cioè un cancro che si è diffuso a parti distanti del corpo—la terapia mirata diventa l’obiettivo principale. La particolarità del trattamento dei tumori NTRK fusione-positivi è che gli stessi farmaci mirati possono funzionare su diversi tipi di tumore, sia che il cancro abbia avuto origine nel polmone, nel seno, nella tiroide o nei tessuti molli. Questo viene chiamato approccio tumore-agnostico, il che significa che il trattamento si basa sull’anomalia genetica piuttosto che sul punto di origine del cancro.^[3]

Le società mediche e le linee guida per il trattamento del cancro ora raccomandano di testare le fusioni NTRK in determinate situazioni, specialmente nei tumori rari dove queste fusioni sono più comuni, e nei pazienti i cui tumori non hanno risposto ai trattamenti standard. La decisione di effettuare il test dovrebbe considerare la probabilità di trovare una fusione, la disponibilità di trattamenti mirati e cosa significherebbe per il piano terapeutico del paziente.^[6]

La durata del trattamento varia significativamente da paziente a paziente. Alcune persone rispondono così bene alla terapia mirata da poter continuare ad assumere il farmaco per anni, finché continua a funzionare e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Altri potrebbero dover cambiare trattamento se il loro cancro sviluppa resistenza. La chiave è il monitoraggio continuo attraverso scansioni diagnostiche e talvolta biopsie ripetute per tracciare quanto bene sta funzionando il trattamento.^[8]

Approcci Terapeutici Standard per i Tumori NTRK Fusione-Positivi

Prima dello sviluppo di farmaci specificamente mirati alle fusioni NTRK, i pazienti con questi tumori ricevevano la chemioterapia standard appropriata per il loro tipo di tumore. Per esempio, una persona con cancro ai polmoni avrebbe ricevuto la chemioterapia per il cancro polmonare, e qualcuno con sarcoma avrebbe ricevuto la chemioterapia per il sarcoma. Questo approccio spesso aveva un successo limitato perché non affrontava la causa sottostante del cancro.^[11]

La svolta è arrivata con lo sviluppo degli inibitori TRK—farmaci specificamente progettati per bloccare le proteine anomale create dalle fusioni NTRK. Due farmaci, larotrectinib ed entrectinib, sono stati approvati dalle autorità regolatorie negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone. Queste approvazioni sono uniche perché consentono l’uso dei farmaci per qualsiasi tipo di tumore solido che presenta fusioni NTRK, indipendentemente da dove nel corpo il cancro abbia avuto origine.^[8]

Il larotrectinib viene solitamente somministrato come compressa assunta due volte al giorno. La dose standard per gli adulti è di 100 milligrammi due volte al giorno, anche se i medici possono modificare la dose in base a quanto bene il paziente la tollera. Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno avuto bisogno di riduzioni di dose a causa degli effetti collaterali ma hanno comunque ottenuto risposte eccellenti a dosi inferiori. Un paziente, per esempio, non poteva tollerare la dose completa a causa di grave nausea e dolore nervoso ma ha risposto molto bene a 75 milligrammi due volte al giorno, sperimentando una quasi completa scomparsa dei tumori polmonari e pleurici nel corso di 13 mesi.^[4]

L’entrectinib è un altro inibitore TRK che funziona in modo simile ma ha il vantaggio aggiuntivo di poter attraversare più efficacemente la barriera ematoencefalica. Questo lo rende particolarmente utile per i pazienti il cui cancro si è diffuso al cervello o per tumori cerebrali primari con fusioni NTRK. Come il larotrectinib, l’entrectinib viene assunto per via orale, solitamente una volta al giorno.^[8]

Gli effetti collaterali degli inibitori TRK sono generalmente più lievi della chemioterapia tradizionale. I problemi più comuni che i pazienti sperimentano includono vertigini, nausea, affaticamento, alterazioni nei test di funzionalità epatica, aumento di peso e lieve intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi. Questi effetti collaterali si verificano perché le proteine TRK hanno funzioni normali nel corpo, in particolare nel sistema nervoso. Quando i farmaci bloccano le proteine TRK, influenzano sia le cellule tumorali che alcuni tessuti normali. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti trova questi effetti collaterali gestibili, specialmente rispetto alla chemioterapia.^[8]

I risultati degli studi clinici sono stati notevoli. I tassi di risposta—cioè la percentuale di pazienti i cui tumori si sono ridotti significativamente—hanno superato il 75% in molti studi. Ancora più importante, queste risposte tendevano ad essere durature, con molti pazienti che mantenevano il controllo della malattia per periodi prolungati. Alcuni pazienti che erano in sedia a rotelle o con ossigeno supplementare prima di iniziare il trattamento sono stati in grado di tornare alle normali attività nel giro di settimane.^[12]

La durata del trattamento con gli inibitori TRK è individualizzata. A differenza della chemioterapia, che viene tipicamente somministrata per un numero prestabilito di cicli, la terapia mirata continua finché funziona e il paziente la tollera bene. Alcuni pazienti sono rimasti in terapia con questi farmaci per diversi anni senza che il loro cancro progredisse. Il monitoraggio regolare con TC o altri test di imaging, tipicamente ogni pochi mesi, aiuta i medici a valutare se il trattamento continua ad essere efficace.^[14]

Trattamenti Innovativi in Fase di Studio negli Studi Clinici

Mentre gli inibitori TRK di prima generazione come larotrectinib ed entrectinib hanno trasformato il trattamento dei tumori NTRK fusione-positivi, i ricercatori hanno riconosciuto presto che potrebbe svilupparsi resistenza. Questo accade quando il cancro trova modi per crescere nonostante il farmaco, spesso sviluppando nuove mutazioni nel gene NTRK stesso. Per affrontare questa sfida, gli inibitori TRK di seconda generazione sono in fase di sviluppo e test negli studi clinici.^[8]

Un inibitore di seconda generazione promettente è LOXO-195, ora conosciuto con altre designazioni negli studi in corso. Questo farmaco è stato specificamente progettato per superare le mutazioni di resistenza che si sviluppano nei pazienti che inizialmente hanno risposto agli inibitori TRK di prima generazione ma i cui tumori alla fine sono progrediti. Il farmaco funziona legandosi alla proteina TRK in modo diverso, permettendogli di bloccare la proteina anche quando sono presenti mutazioni di resistenza. I primi risultati degli studi clinici hanno mostrato che alcuni pazienti i cui tumori avevano smesso di rispondere a larotrectinib o entrectinib hanno ottenuto nuove risposte tumorali quando sono passati a LOXO-195.^[8]

Un altro inibitore di seconda generazione in fase di indagine è TPX-0005. Questo farmaco viene testato in studi clinici di Fase I e Fase II. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla determinazione di quale dose sia sicura e sull’identificazione di potenziali effetti collaterali, mentre gli studi di Fase II esaminano se il farmaco funziona effettivamente per ridurre i tumori. TPX-0005 è stato progettato per avere attività contro molteplici meccanismi di resistenza che possono svilupparsi durante il trattamento con inibitori TRK di prima generazione.^[8]

La ricerca ha anche esplorato se altri farmaci che influenzano percorsi correlati potrebbero aiutare a superare la resistenza o migliorare l’efficacia degli inibitori TRK. Poiché le fusioni NTRK attivano molteplici vie di segnalazione a valle nelle cellule—incluse vie che coinvolgono proteine chiamate MAPK/ERK e PI3K/AKT—alcuni studi stanno indagando combinazioni di inibitori TRK con farmaci che bloccano questi altri percorsi. La teoria è che bloccare molteplici vie simultaneamente potrebbe impedire alle cellule tumorali di trovare segnali di crescita alternativi.^[10]

Interessante notare che la ricerca ha rivelato che i tumori NTRK fusione-positivi possono essere più aggressivi di altri tumori, con una maggiore capacità di diffondersi a siti distanti. Studi condotti utilizzando colture cellulari di laboratorio hanno mostrato che le fusioni NTRK promuovono un processo chiamato transizione epitelio-mesenchimale (EMT), in cui le cellule tumorali acquisiscono la capacità di migrare e invadere i tessuti circostanti più facilmente. La comprensione di questo processo ha portato i ricercatori a indagare se i farmaci che mirano al meccanismo di migrazione delle cellule potrebbero complementare gli inibitori TRK. In esperimenti di laboratorio, un inibitore TRK chiamato larotrectinib (chiamato anche larolutinib in alcuni contesti di ricerca) ha bloccato con successo le capacità di migrazione e invasione delle cellule tumorali NTRK fusione-positive.^[2]

Gli studi clinici vengono condotti in più paesi tra cui Stati Uniti, varie nazioni europee, Cina e Giappone. L’idoneità dei pazienti richiede tipicamente la conferma di una fusione NTRK attraverso test molecolari, evidenza di cancro avanzato o metastatico e spesso trattamento precedente con almeno una terapia standard. Alcuni studi arruolano specificamente pazienti i cui tumori sono progrediti con inibitori TRK di prima generazione, mentre altri stanno testando se gli inibitori di seconda generazione potrebbero funzionare come terapia iniziale.^[6]

Un’area innovativa di indagine riguarda la comprensione di quali pazienti hanno maggiori probabilità di sviluppare resistenza e perché. I ricercatori hanno scoperto che quando le cellule tumorali sviluppano resistenza, spesso acquisiscono mutazioni specifiche nella parte della proteina NTRK dove si lega il farmaco—il dominio chinasico. Queste mutazioni cambiano la forma della proteina appena abbastanza da far sì che gli inibitori di prima generazione non possano più attaccarsi efficacemente. Tuttavia, non tutti i meccanismi di resistenza coinvolgono queste mutazioni. Alcuni tumori trovano percorsi di crescita completamente diversi per aggirare il segnale TRK bloccato. La ricerca in corso mira a identificare questi meccanismi di resistenza alternativi in modo che possano essere sviluppate appropriate terapie combinate.^[8]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Inibitori TRK di Prima Generazione
  • Il larotrectinib è un farmaco orale assunto due volte al giorno, tipicamente a 100 milligrammi per dose, anche se possono essere fatte modifiche per la tollerabilità mantenendo l’efficacia
  • L’entrectinib viene somministrato una volta al giorno e ha il vantaggio di attraversare la barriera ematoencefalica, rendendolo utile per metastasi cerebrali o tumori cerebrali primari
  • Entrambi i farmaci funzionano bloccando le proteine di fusione TRK anomale che alimentano la crescita del cancro, con tassi di risposta che superano il 75% negli studi clinici
  • Gli effetti collaterali generalmente includono vertigini, nausea, affaticamento, alterazioni della funzionalità epatica, aumento di peso e lievi sintomi correlati ai nervi
  • Il trattamento continua finché il cancro risponde e gli effetti collaterali rimangono gestibili, con alcuni pazienti che rimangono in terapia per anni
• Inibitori TRK di Seconda Generazione
  • LOXO-195 è stato progettato specificamente per superare le mutazioni di resistenza che si sviluppano durante la terapia con inibitori TRK di prima generazione
  • TPX-0005 viene testato in studi di Fase I e II per pazienti con malattia resistente
  • Questi farmaci si legano alle proteine TRK in modo diverso, permettendo loro di funzionare anche quando sono presenti mutazioni di resistenza
  • I primi risultati degli studi mostrano risposte tumorali in alcuni pazienti i cui tumori sono progrediti con larotrectinib o entrectinib
• Chemioterapia Tradizionale
  • Prima che gli inibitori TRK diventassero disponibili, i pazienti ricevevano chemioterapia standard basata sul loro tipo specifico di tumore
  • La chemioterapia rimane un’opzione per i pazienti i cui tumori non presentano fusioni NTRK o che sviluppano resistenza agli inibitori TRK
  • I tassi di risposta con la chemioterapia sono generalmente inferiori rispetto agli inibitori TRK mirati per i tumori fusione-positivi
• Terapie Combinate in Fase di Indagine
  • Alcuni studi clinici combinano inibitori TRK con farmaci mirati a vie di segnalazione a valle come MAPK/ERK o PI3K/AKT
  • La logica è bloccare molteplici segnali di crescita simultaneamente, potenzialmente prevenendo o ritardando la resistenza