L’iperespressione della fusione di geni NTRK rappresenta un cambiamento genetico raro ma importante che si trova in vari tipi di tumore, dove pezzi di cromosomi si rompono e si uniscono in modi insoliti, creando proteine anomale che guidano la crescita tumorale in molti tessuti diversi sia negli adulti che nei bambini.

Comprendere le fusioni del gene NTRK nel cancro

I geni NTRK, che includono NTRK1, NTRK2 e NTRK3, svolgono normalmente ruoli importanti nello sviluppo e nel funzionamento del sistema nervoso. Questi geni forniscono istruzioni per produrre proteine chiamate recettori TRK, specificamente TRKA, TRKB e TRKC. Nei corpi sani, questi recettori aiutano le cellule nervose a svilupparsi, sopravvivere e comunicare tra loro. Vengono attivati quando molecole specifiche chiamate neurotrofine si legano a loro, innescando segnali che supportano la normale funzione cellulare.^[1]

Tuttavia, quando qualcosa va storto durante la divisione cellulare, parti di cromosomi possono staccarsi e riconnettersi nei posti sbagliati. Quando questo accade a un gene NTRK, può fondersi con un gene completamente diverso, creando quello che gli scienziati chiamano una fusione del gene NTRK. Questa fusione coinvolge tipicamente la parte del gene NTRK che contiene il dominio chinasico, responsabile dell’invio di segnali di crescita, che si unisce alla porzione iniziale di un gene non correlato. Il risultato è un gene chimerico o ibrido che produce una proteina di fusione anomala.^[2]

La proteina di fusione creata da questo riarrangiamento genetico è fondamentalmente diversa dalle normali proteine TRK. A differenza dei recettori TRK sani che diventano attivi solo quando la giusta molecola segnale si attacca a loro, queste proteine di fusione sono costantemente accese senza bisogno di alcun segnale. Questo significa che inviano continuamente messaggi di crescita alla cellula, anche quando la cellula non dovrebbe crescere. Questa segnalazione incontrollata può trasformare cellule normali in cellule tumorali, rendendo le fusioni del gene NTRK importanti promotori dello sviluppo del cancro.^[3]

Epidemiologia: quanto sono comuni le fusioni NTRK?

Le fusioni del gene NTRK sono considerate alterazioni genetiche rare quando si guardano tutti i tumori insieme. Nella popolazione generale di tumori solidi, la prevalenza delle fusioni NTRK è inferiore all’uno percento. La ricerca che ha esaminato oltre 13.000 campioni tumorali ha trovato fusioni NTRK in circa lo 0,31% dei tumori negli adulti e lo 0,34% nei tumori pediatrici. Questo significa che per ogni 1.000 casi di cancro, solo circa tre persone avrebbero una fusione NTRK.^[1][12]

Tuttavia, la storia diventa più interessante quando guardiamo a specifici tipi di tumore. Mentre le fusioni NTRK sono rare complessivamente, sono altamente concentrate in certi tipi di tumore rari. In alcuni tumori, le fusioni NTRK si trovano in più dell’80-90 percento dei casi. Questi includono il fibrosarcoma infantile, un tumore dei tessuti molli che colpisce bambini piccoli; il carcinoma mammario secretorio, un sottotipo raro di cancro al seno; e il carcinoma secretorio analogo mammario delle ghiandole salivari. In questi tumori particolari, trovare una fusione NTRK è quasi previsto piuttosto che sorprendente.^[1][3]

Le fusioni NTRK appaiono anche a frequenze più basse in molti tipi di tumore comuni. Sono state identificate nel cancro ai polmoni, in particolare nel carcinoma polmonare non a piccole cellule dove si verificano in circa lo 0,1-0,2 percento dei casi. Possono essere trovate nel cancro colorettale, nei sarcomi, nei tumori tiroidei e in vari altri tumori solidi che colpiscono sia adulti che bambini. Interessante notare che nei tumori colorettali che hanno una caratteristica specifica chiamata instabilità dei microsatelliti insieme a geni KRAS, NRAS e BRAF normali, la prevalenza delle fusioni NTRK può essere molto più alta, variando dal cinque al 44 percento.^[5][11]

Ogni anno, circa 5.000 pazienti in tutto il mondo ricevono una diagnosi di tumore positivo alla fusione NTRK. Le fusioni si verificano in un’ampia gamma di tipi di tumore, colpendo persone di tutte le età, dai neonati agli anziani. Le fusioni del gene NTRK non mostrano modelli forti legati al genere, all’etnia o alla posizione geografica, anche se certi tumori rari dove sono comuni possono avere i loro propri modelli demografici.^[12]

Cause: perché avvengono le fusioni NTRK?

Le fusioni del gene NTRK si verificano attraverso errori nel normale processo di riparazione del DNA. I nostri cromosomi, che contengono tutte le nostre informazioni genetiche, possono rompersi per vari motivi durante la divisione cellulare o quando le cellule sono esposte a certi stress. Normalmente, le cellule hanno sistemi sofisticati per rilevare queste rotture e ripararle accuratamente. Tuttavia, a volte il processo di riparazione commette errori. Quando due cromosomi diversi si rompono più o meno nello stesso momento, i pezzi possono essere accidentalmente uniti insieme nel modo sbagliato.^[13]

La fusione avviene attraverso diversi possibili meccanismi. Un riarrangiamento intracromosomico si verifica quando due rotture avvengono sullo stesso cromosoma e i pezzi si riconnettono in modo errato. Un riarrangiamento intercromosomico accade quando rotture su due cromosomi diversi portano a pezzi che vengono scambiati tra loro. Ci possono essere anche delezioni, dove un pezzo di cromosoma viene perso, avvicinando geni che prima erano lontani, o inversioni, dove un segmento di cromosoma si capovolge all’indietro.^[2]

Ciò che rende le fusioni NTRK particolarmente problematiche è la struttura del gene di fusione risultante. La fusione tipicamente preserva il dominio chinasico dal gene NTRK, che è la parte che invia segnali di crescita, mentre il gene partner contribuisce porzioni che permettono alla proteina di fusione di essere prodotta costantemente o di essere presente in cellule dove normalmente non sarebbe trovata. La prima fusione del gene NTRK è stata identificata nel 1982 in una linea cellulare di cancro colorettale, dove i ricercatori hanno scoperto un riarrangiamento insolito in una posizione specifica sul cromosoma uno.^[4][14]

È importante capire che questi cambiamenti genetici avvengono per caso durante la vita di una persona. Non sono causati da scelte di stile di vita, esposizioni ambientali o ereditati dai genitori. La fusione si verifica in una singola cellula o in un piccolo gruppo di cellule, e poiché la proteina di fusione promuove la crescita incontrollata, queste cellule si moltiplicano più rapidamente delle cellule normali, formando eventualmente un tumore.^[10]

Fattori di rischio: chi è più probabile che abbia tumori con fusione NTRK?

A differenza di alcuni tumori dove fattori di rischio chiari come il fumo, la dieta o la storia familiare giocano ruoli importanti, i tumori positivi alla fusione NTRK non hanno fattori di rischio ben definiti che rendono certe persone più propense a sviluppare queste fusioni. Il verificarsi della fusione appare essere in gran parte casuale, accadendo attraverso errori casuali durante la divisione cellulare piuttosto che essere innescato da specifici fattori ambientali o di stile di vita.^[1]

Tuttavia, sono stati osservati certi modelli. Le fusioni NTRK si trovano in tutti i gruppi di età, colpendo sia pazienti pediatrici che adulti. Alcuni dei tumori dove le fusioni NTRK sono più comuni si verificano principalmente nei bambini. Per esempio, il fibrosarcoma infantile, che ha un tasso molto alto di fusioni NTRK, colpisce tipicamente bambini e bambini piccoli. Altri tipi di tumore con alti tassi di fusione NTRK, come il carcinoma mammario secretorio, possono verificarsi negli adulti a varie età.^[3]

Il tipo di tumore che una persona ha può influenzare la probabilità di trovare una fusione NTRK. Mentre la fusione è rara nei tumori comuni in generale, certi sottotipi di tumore rari mostrano tassi molto più alti. I pazienti diagnosticati con tumori rari, in particolare quelli difficili da classificare o con caratteristiche insolite, possono essere più propensi ad avere fusioni NTRK. Inoltre, nel cancro colorettale, i tumori che mostrano instabilità dei microsatelliti e mancano di mutazioni in altri geni driver comuni come KRAS, NRAS e BRAF hanno tassi più alti di fusioni NTRK.^[5]

Poiché le fusioni NTRK possono verificarsi in così tanti tipi di tumore diversi, i fattori di rischio effettivi sono più legati al tipo di tumore sottostante stesso piuttosto che alla fusione. Per esempio, i fattori di rischio per lo sviluppo del cancro ai polmoni in generale, come il fumo, si applicherebbero a qualcuno che sviluppa un cancro ai polmoni con una fusione NTRK. La fusione stessa è un evento casuale all’interno del tumore piuttosto che qualcosa che aumenta il rischio di cancro.^[11]

Sintomi: come i tumori con fusione NTRK colpiscono i pazienti

I sintomi sperimentati dai pazienti con tumori positivi alla fusione NTRK non sono specifici della fusione genetica stessa, ma piuttosto riflettono il tipo e la posizione del tumore. Poiché le fusioni NTRK possono verificarsi in tumori in tutto il corpo, i sintomi variano ampiamente a seconda di quale organo o tessuto è colpito. Un bambino con fibrosarcoma infantile potrebbe avere un nodulo o massa visibile in un braccio o una gamba, mentre un adulto con cancro ai polmoni che ospita una fusione NTRK potrebbe sperimentare tosse, mancanza di respiro o dolore toracico.^[12]

La ricerca ha dimostrato che i tumori positivi alla fusione NTRK possono avere capacità migliorate di migrare e invadere i tessuti circostanti. Questo significa che questi tumori possono essere particolarmente aggressivi, diffondendosi ai tessuti vicini o a parti distanti del corpo più facilmente rispetto ad alcuni altri tumori. I pazienti potrebbero notare che i loro tumori crescono rapidamente o si diffondono in più siti. Le osservazioni cliniche hanno notato che le fusioni NTRK sono associate a un aumento dell’invasività e dell’aggressività tumorale in alcuni casi.^[2][9]

I sintomi si allineeranno tipicamente con il tipo specifico di tumore. Per il cancro colorettale con una fusione NTRK, i sintomi potrebbero includere cambiamenti nelle abitudini intestinali, sanguinamento rettale, dolore addominale o perdita di peso inspiegabile. Per il cancro alla tiroide con una fusione NTRK, i pazienti potrebbero notare un nodulo nel collo, difficoltà a deglutire o cambiamenti nella voce. I sarcomi possono presentarsi come noduli in crescita ovunque nel corpo, a volte causando dolore o limitando il movimento se premono sui nervi o interferiscono con la funzione articolare.^[10]

Un’osservazione clinica particolarmente interessante riguarda il comportamento di alcuni tumori con fusione NTRK. In almeno un caso documentato di cancro al seno triplo negativo metastatico con una fusione NTRK, la malattia ha mostrato un modello di crescita sorprendentemente lento nel corso di diversi anni, nonostante fosse un tipo di tumore aggressivo. Il paziente aveva una malattia diffusa nei polmoni ma ha sperimentato un decorso relativamente stabile prima del trattamento mirato. Questo suggerisce che i tumori con fusione NTRK possono a volte comportarsi diversamente da quanto ci si aspetterebbe in base al loro tipo di tumore da solo.^[4][14]

Prevenzione: i tumori con fusione NTRK possono essere prevenuti?

Poiché le fusioni del gene NTRK si verificano attraverso errori casuali nella riparazione del DNA durante la divisione cellulare, non ci sono modi conosciuti per prevenire il verificarsi di queste fusioni. Le fusioni non sono causate da fattori di stile di vita, esposizioni ambientali o predisposizioni genetiche ereditarie che possono essere modificate o evitate. Questo significa che le strategie tradizionali di prevenzione del cancro, pur essendo importanti per la riduzione complessiva del rischio di cancro, non mirano specificamente allo sviluppo della fusione NTRK.^[1]

Tuttavia, la prevenzione nel contesto dei tumori con fusione NTRK assume un significato diverso. L’attenzione si sposta dalla prevenzione della fusione stessa alla prevenzione di esiti negativi attraverso la diagnosi precoce e il trattamento appropriato. Lo screening regolare per i tumori che comunemente ospitano fusioni NTRK, quando lo screening è disponibile per quei tipi di tumore, rimane importante. Per esempio, la colonscopia regolare per il cancro colorettale o la mammografia per il cancro al seno potrebbero potenzialmente rilevare questi tumori prima, quando potrebbero essere più trattabili.^[5]

La misura preventiva più importante è garantire che i pazienti con cancro ricevano test molecolari completi che possano identificare le fusioni NTRK quando sono presenti. L’identificazione precoce della fusione permette ai medici di selezionare la terapia mirata più appropriata, che può portare a risultati migliori. I professionisti sanitari raccomandano che i pazienti con certi tipi di tumore, in particolare tumori rari o tumori che mancano di altre mutazioni driver, dovrebbero sottoporsi a test per le fusioni NTRK.^[3][6]

Per i pazienti già diagnosticati con cancro, prevenire la progressione della malattia diventa l’obiettivo. Questo coinvolge l’adesione ai piani di trattamento, la partecipazione a appuntamenti di follow-up regolari e la segnalazione tempestiva di nuovi sintomi. Per coloro che ricevono terapia mirata per tumori positivi alla fusione NTRK, assumere i farmaci come prescritto e monitorare gli effetti collaterali aiuta a prevenire interruzioni del trattamento che potrebbero permettere al tumore di progredire.^[8]

Fisiopatologia: come le fusioni NTRK causano il cancro

Per capire come le fusioni NTRK causano il cancro, aiuta prima capire come funzionano i recettori TRK normali. Nelle cellule sane, le proteine TRK si trovano sulla superficie cellulare con parte di esse all’esterno della cellula e parte all’interno. Quando la molecola giusta, chiamata neurotrofina, si lega alla porzione esterna, il recettore cambia forma. Questo attiva la porzione interna, che poi invia segnali nella cellula. Questi segnali dicono alla cellula di crescere, dividersi o sopravvivere. Il sistema è strettamente controllato, con i segnali che vengono inviati solo quando appropriato.^[3][10]

Le proteine di fusione NTRK rompono questo attento sistema di controllo. Quando il gene NTRK si fonde con un altro gene, la proteina di fusione risultante è strutturalmente diversa dal recettore normale. Più importante, la proteina di fusione perde le porzioni regolatorie che la mantengono spenta quando i segnali non sono necessari. Il dominio chinasico, che è la parte che invia segnali di crescita, rimane intatto e diventa costitutivamente attivo. Questo significa che è costantemente acceso e invia continuamente segnali di crescita e sopravvivenza nella cellula, indipendentemente dal fatto che la cellula abbia effettivamente bisogno di crescere.^[2][9]

La chinasi costantemente attiva innesca molteplici vie di segnalazione cellulare che promuovono lo sviluppo del cancro. Queste includono la via MAPK/ERK e la via PI3K/AKT, entrambe le quali regolano la crescita, la divisione e la sopravvivenza cellulare. Quando queste vie sono continuamente attivate dalla proteina di fusione, le cellule ricevono istruzioni incessanti per moltiplicarsi ed evitare i normali processi di morte cellulare. Nel tempo, questo porta all’accumulo di cellule cancerose che formano un tumore.^[9]

La ricerca ha dimostrato che le fusioni NTRK possono promuovere la diffusione del cancro attraverso un processo chiamato transizione epitelio-mesenchimale, o EMT. In questo processo, le cellule che normalmente rimarrebbero in un posto diventano più mobili e invasive. Le cellule cambiano le loro caratteristiche, perdendo connessioni con le cellule vicine e acquisendo la capacità di muoversi attraverso i tessuti ed entrare nei vasi sanguigni. Questo aiuta a spiegare perché i tumori positivi alla fusione NTRK possono essere particolarmente aggressivi e inclini a diffondersi in siti distanti nel corpo.^[2][9]

Le proteine di fusione interagiscono anche con altre molecole cellulari per migliorare i loro effetti cancerogeni. Gli studi hanno identificato relazioni tra le fusioni NTRK e proteine chiamate ECM1 e NOVA1, che sembrano essere coinvolte nella capacità dei tumori positivi alla fusione di migrare e invadere i tessuti circostanti. Queste complesse interazioni molecolari dimostrano che la proteina di fusione non lavora da sola ma piuttosto interrompe molteplici processi cellulari interconnessi.^[2][9]

È importante notare che le fusioni NTRK agiscono come driver oncogenici indipendenti. Questo significa che sono sufficienti da sole per trasformare cellule normali in cellule tumorali e si trovano tipicamente senza altre mutazioni driver importanti come mutazioni in KRAS, EGFR o ALK. Nel mondo della genetica del cancro, le fusioni NTRK sono considerate mutuamente esclusive con questi altri driver comuni. Quando un tumore ha una fusione NTRK, di solito non ha queste altre mutazioni, e viceversa.^[2][9]