La fenilchetonuria richiede cure per tutta la vita per prevenire complicazioni gravi, ma i metodi di trattamento si sono evoluti in modo significativo, offrendo nuove speranze alle persone che gestiscono questa condizione metabolica ereditaria attraverso il controllo dietetico, i farmaci e le terapie emergenti.

Gestire una condizione per tutta la vita: gli obiettivi del trattamento della PKU

L’obiettivo principale del trattamento della fenilchetonuria è prevenire l’accumulo di livelli dannosi di fenilalanina (un amminoacido presente negli alimenti contenenti proteine) nel sangue e nel cervello. Quando questo amminoacido si accumula, può causare gravi problemi nello sviluppo e nella funzione cerebrale, portando a disabilità intellettiva, problemi comportamentali, convulsioni e altre complicazioni. Il trattamento mira a mantenere i livelli di fenilalanina entro un intervallo sicuro, consentendo alle persone con PKU di svilupparsi normalmente e mantenere una buona salute per tutta la vita.^[1]

La diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale e un trattamento tempestivo sono fondamentali. I neonati con PKU appaiono tipicamente sani all’inizio, ma senza intervento i sintomi iniziano a manifestarsi entro pochi mesi. Questi possono includere un odore caratteristico di muffa, pelle e capelli più chiari rispetto ai membri della famiglia, ritardi nello sviluppo e condizioni cutanee come l’eczema. Fortunatamente, i neonati negli Stati Uniti e in molti altri paesi vengono sottoposti a screening per la PKU poco dopo la nascita, rendendo possibile iniziare il trattamento prima che si verifichi qualsiasi danno.^[2]

Le strategie di trattamento dipendono dalla gravità della condizione e dalla tolleranza individuale alla fenilalanina. Alcune persone hanno la PKU “classica” con livelli molto elevati di fenilalanina, mentre altri hanno forme più lievi con una migliore funzione enzimatica residua. L’approccio alla cura è altamente personalizzato, tenendo conto dei risultati degli esami del sangue, dell’età, delle esigenze nutrizionali e dei fattori legati allo stile di vita. Ciò che funziona per una persona potrebbe non funzionare per un’altra, motivo per cui le cliniche metaboliche specializzate svolgono un ruolo così importante nella gestione continua.^[3]

Il trattamento non è qualcosa che finisce dopo l’infanzia. La ricerca ha dimostrato che le persone che hanno smesso di seguire la dieta per la PKU durante l’infanzia hanno sperimentato declino cognitivo e problemi comportamentali da adulti. Le attuali linee guida mediche raccomandano un trattamento per tutta la vita per proteggere la salute cerebrale e mantenere la qualità della vita. Questo rappresenta un cambiamento significativo rispetto alle raccomandazioni precedenti che suggerivano che il trattamento potesse essere interrotto dopo i sei anni di età.^[4]

Approcci di trattamento standard per la PKU

La pietra angolare del trattamento della PKU è una dieta speciale rigorosamente ristretta che limita severamente l’assunzione di fenilalanina. Poiché la fenilalanina si trova in quasi tutte le proteine, ciò significa evitare o limitare rigorosamente gli alimenti ad alto contenuto proteico. Le persone con PKU non possono mangiare carne, pollame, pesce, uova, latticini, noci, semi, legumi, alimenti a base di soia o cereali come grano, avena e quinoa. Questi alimenti contengono troppa fenilalanina perché il loro corpo possa elaborarla in modo sicuro.^[5]

Invece, la dieta per la PKU consiste principalmente di frutta e verdura, che contengono pochissima fenilalanina. Mele, banane, frutti di bosco, mango, pesche, lattuga, carote, cetrioli e pomodori possono generalmente essere consumati liberamente. Alcune verdure come broccoli, patate e spinaci contengono leggermente più fenilalanina e devono essere consumate in quantità misurate. Sono disponibili anche alimenti speciali a basso contenuto proteico, tra cui pane, pasta e farina realizzati specificamente per le persone con PKU.^[6]

Poiché una dieta così ristretta non fornirebbe da sola un’alimentazione adeguata, le persone con PKU devono assumere una speciale formula medica ogni giorno. Questa formula fornisce tutti gli amminoacidi essenziali tranne la fenilalanina, insieme a vitamine, minerali e altri nutrienti necessari per la crescita e la salute. Senza questa formula, gli individui con PKU non otterrebbero abbastanza proteine o altri nutrienti vitali. La formula si presenta in diverse forme—polveri da miscelare con acqua, bevande pronte da bere, compresse o gel—a seconda dell’età e delle preferenze personali. Alcune persone devono assumere la formula tre volte al giorno, altre sei volte o più.^[7]

I livelli di fenilalanina nel sangue devono essere monitorati regolarmente per tutta la vita. I neonati tipicamente vengono controllati settimanalmente o ogni due settimane. Man mano che i bambini crescono, i test possono avvenire mensilmente. L’intervallo target per la fenilalanina varia in base all’età e alle circostanze individuali, ma la maggior parte delle cliniche negli Stati Uniti mira a mantenere i livelli tra 120 e 360 micromolari (2-6 milligrammi per decilitro). Mantenere i livelli entro questo intervallo richiede un’attenzione costante alla dieta e aggiustamenti frequenti basati sui risultati dei test.^[8]

Gestire la dieta per la PKU è impegnativo in ogni fase della vita. I bambini piccoli dipendono da genitori e caregiver per preparare pasti separati e monitorare tutto ciò che mangiano. Gli adolescenti affrontano la pressione dei coetanei e il desiderio di indipendenza mentre gestiscono una dieta altamente restrittiva. Gli adulti devono bilanciare lavoro, attività sociali e relazioni con le esigenze quotidiane della dieta. Molte persone trovano la formula medica sgradevole, il che rende l’aderenza ancora più difficile. Gli studi hanno scoperto che mantenere questa dieta per tutta la vita richiede forti sistemi di supporto, atteggiamenti positivi verso il trattamento e risorse pratiche per gestire la preparazione dei cibi e la pianificazione dei pasti.^[9]

Le donne con PKU affrontano sfide speciali durante gli anni riproduttivi. Livelli elevati di fenilalanina durante la gravidanza possono causare gravi danni al bambino non ancora nato, tra cui difetti cardiaci, dimensioni ridotte della testa (microcefalia), disabilità intellettiva, basso peso alla nascita e differenze facciali—una costellazione di problemi nota come sindrome da PKU materna. Le donne con PKU devono mantenere un controllo rigoroso dei loro livelli di fenilalanina prima di rimanere incinte e per tutta la gravidanza. Le gravidanze non pianificate sono particolarmente rischiose, poiché i danni possono verificarsi prima ancora che una donna sappia di essere incinta. Con un’attenta pianificazione e una gestione dietetica molto rigorosa, tuttavia, le donne con PKU possono avere gravidanze e bambini sani.^[10]

Farmaci per la gestione della PKU

La sapropterina (nome commerciale Kuvan) è un farmaco approvato per alcune persone con PKU. È una forma sintetica di tetraidrobiopterina (BH4), un cofattore vitaminico che aiuta l’enzima fenilalanina idrossilasi del corpo a funzionare in modo più efficace. Nelle persone che hanno ancora una certa funzione enzimatica residua, la sapropterina può aumentare l’attività dell’enzima, consentendo al corpo di scomporre più fenilalanina. Ciò significa che le persone che assumono sapropterina potrebbero essere in grado di mangiare più proteine di quanto potrebbero con la sola dieta. Il farmaco è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 2008.^[11]

Non tutti con PKU rispondono alla sapropterina. Funziona meglio per le persone con forme più lievi di PKU che hanno ancora una certa attività enzimatica. I medici tipicamente conducono un periodo di prova per vedere se un paziente risponde al farmaco monitorando se i livelli di fenilalanina diminuiscono. Per coloro che rispondono, la sapropterina può migliorare significativamente la qualità della vita consentendo una dieta meno restrittiva, anche se la gestione dietetica è ancora necessaria.^[12]

La pegvaliase (nome commerciale Palynziq) rappresenta un importante progresso nel trattamento della PKU. Si tratta di una terapia enzimatica iniettabile approvata dalla FDA nel 2018 per gli adulti con PKU. La pegvaliase contiene fenilalanina ammonio liasi (PAL), un enzima sostitutivo che scompone la fenilalanina attraverso un percorso diverso rispetto all’enzima naturale del corpo. A differenza dell’enzima del corpo, la PAL converte la fenilalanina direttamente in sostanze innocue piuttosto che convertirla in tirosina.^[13]

La pegvaliase viene iniettata sotto la pelle quotidianamente. Per molti pazienti, può abbassare i livelli di fenilalanina nel sangue abbastanza da consentire loro di mangiare una dieta normale e senza restrizioni per la prima volta nella loro vita. Le persone che hanno seguito una dieta ristretta fin dall’infanzia possono finalmente provare alimenti come carne, formaggio, uova e burro di arachidi. Questo ha effetti rivoluzionari sulla qualità della vita, sulle relazioni sociali e sul benessere mentale. Molti pazienti riferiscono miglioramenti nella concentrazione, nella memoria, nell’umore e nella funzione cognitiva dopo aver iniziato il trattamento.^[14]

Il farmaco ha potenziali effetti collaterali. Poiché introduce una proteina estranea nel corpo, la pegvaliase può causare reazioni allergiche. La maggior parte dei pazienti sperimenta reazioni nel sito di iniezione come arrossamento, gonfiore o dolore. Alcune persone sviluppano reazioni allergiche più gravi che richiedono un attento monitoraggio, soprattutto durante i primi mesi di trattamento. I pazienti che iniziano la pegvaliase tipicamente cominciano con dosi molto piccole che vengono gradualmente aumentate nel corso di diversi mesi per aiutare il corpo ad adattarsi. La supervisione medica ravvicinata è essenziale, in particolare durante la fase iniziale.^[15]

Terapie innovative in fase di sperimentazione negli studi clinici

I ricercatori stanno esplorando diversi nuovi approcci promettenti per il trattamento della PKU. Una strategia prevede lo sviluppo di una forma orale di fenilalanina ammonio liasi che possa essere assunta per bocca invece che iniettata. Un farmaco orale sarebbe molto più comodo delle iniezioni quotidiane e potrebbe migliorare l’aderenza al trattamento. Gli scienziati stanno lavorando su modi per proteggere l’enzima dall’essere scomposto nel sistema digestivo prima che possa funzionare. Le ricerche preliminari suggeriscono che incapsulare l’enzima in rivestimenti protettivi speciali potrebbe rendere fattibile questo approccio.^[16]

Il glicomacropeptide (GMP) viene studiato come alternativa alle formule tradizionali per la PKU. Il GMP è una proteina derivata dal siero di latte (un sottoprodotto della produzione del formaggio) che naturalmente contiene pochissima fenilalanina. Le formule a base di GMP sono più gradevoli al palato rispetto alle formule tradizionali a base di amminoacidi e possono essere incorporate più facilmente in alimenti e bevande. Gli studi clinici hanno dimostrato che le formule a base di GMP possono aiutare a ridurre i livelli di fenilalanina nel sangue fornendo al contempo un’alimentazione adeguata. Questo approccio è particolarmente interessante perché potrebbe rendere la dieta più facile da seguire, specialmente per bambini e adolescenti che hanno difficoltà con il gusto delle formule standard.^[17]

La supplementazione di amminoacidi neutri di grandi dimensioni (LNAA) è un’altra strategia terapeutica in fase di studio. L’idea alla base di questo approccio è che la fenilalanina entra nel cervello attraverso trasportatori che trasportano anche altri amminoacidi di grandi dimensioni. Inondando il corpo con questi altri amminoacidi, meno fenilalanina può entrare nel cervello, anche se i livelli nel sangue rimangono elevati. Gli integratori di LNAA tipicamente contengono amminoacidi come tirosina, triptofano, leucina, isoleucina e valina in rapporti specifici. Alcuni studi suggeriscono che questo approccio possa migliorare la funzione cerebrale e ridurre i sintomi neurologici nelle persone con PKU, anche se non abbassa i livelli di fenilalanina nel sangue. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il dosaggio ottimale e identificare quali pazienti potrebbero trarne maggior beneficio.^[18]

La terapia genica viene esplorata come potenziale soluzione a lungo termine per la PKU. L’obiettivo è introdurre una copia funzionante del gene PAH nelle cellule del corpo, consentendo loro di produrre l’enzima mancante. I ricercatori stanno testando diversi approcci, tra cui l’uso di virus modificati per trasportare il gene nelle cellule del fegato. I primi studi sugli animali hanno mostrato risultati promettenti, con topi trattati che producono l’enzima e mantengono livelli normali di fenilalanina per periodi prolungati. Tuttavia, la terapia genica per la PKU è ancora nelle prime fasi di sviluppo e affronta sfide tecniche significative prima di poter diventare disponibile per i pazienti.^[19]

Gli studi clinici per i trattamenti della PKU vengono condotti in fasi. Gli studi di Fase I si concentrano sulla sicurezza, testando nuovi trattamenti in piccoli gruppi di persone per identificare potenziali effetti collaterali e determinare dosaggi sicuri. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento è efficace, misurando il suo impatto sui livelli di fenilalanina e sui sintomi clinici in gruppi più ampi. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le cure standard in popolazioni ancora più grandi per confermare l’efficacia e monitorare effetti collaterali meno comuni. Solo dopo aver completato con successo queste fasi un trattamento può essere presentato per l’approvazione regolatoria.^[20]

I pazienti interessati a partecipare a studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro specialista metabolico. L’idoneità agli studi varia a seconda di fattori come età, gravità della PKU, stato del trattamento attuale e altre condizioni di salute. Gli studi clinici vengono condotti presso centri metabolici specializzati, che possono trovarsi nelle principali città degli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. La partecipazione agli studi consente ai pazienti di accedere a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili, contribuendo anche alle conoscenze scientifiche che aiuteranno le future generazioni di persone con PKU.^[21]

Metodi di trattamento più comuni

• Gestione dietetica
  • Restrizione rigorosa dell’assunzione di fenilalanina evitando alimenti ad alto contenuto proteico tra cui carne, pesce, uova, latticini, noci, legumi e alcuni cereali
  • Enfasi su frutta, verdura e alimenti speciali a basso contenuto proteico appositamente prodotti
  • Porzioni misurate di alimenti contenenti quantità moderate di fenilalanina
  • Evitare prodotti contenenti aspartame
  • Aderenza per tutta la vita raccomandata secondo le attuali linee guida mediche
• Supplementazione con formula medica
  • Consumo quotidiano di formule speciali di amminoacidi che forniscono proteine senza fenilalanina
  • Le formule includono vitamine essenziali, minerali e nutrienti per prevenire carenze
  • Disponibili in formati multipli: bevande in polvere, bevande pronte da bere, compresse e gel
  • Le formule più recenti a base di glicomacropeptide offrono gusto e palatabilità migliorati
  • La frequenza del dosaggio varia da tre a sei volte al giorno a seconda delle esigenze individuali
• Terapia farmacologica con sapropterina
  • Forma sintetica di tetraidrobiopterina (BH4), un cofattore vitaminico
  • Aiuta ad aumentare l’attività dell’enzima fenilalanina idrossilasi residuo
  • Consente ad alcuni pazienti di tollerare quantità maggiori di proteine alimentari
  • Efficace solo nei pazienti che mantengono una certa funzione enzimatica
  • Approvato dalla FDA nel 2008 per i pazienti che rispondono
• Sostituzione enzimatica con pegvaliase
  • Enzima sostitutivo iniettabile contenente fenilalanina ammonio liasi (PAL)
  • Somministrato tramite iniezioni sottocutanee quotidiane
  • Può ridurre la fenilalanina nel sangue a livelli normali in molti pazienti
  • Può consentire una dieta senza restrizioni per la prima volta nella vita dei pazienti
  • Approvato dalla FDA per adulti con PKU nel 2018
  • Richiede escalation graduale della dose e monitoraggio per reazioni allergiche
• Monitoraggio regolare
  • Esami del sangue frequenti per misurare i livelli di fenilalanina per tutta la vita
  • Test settimanali o bisettimanali nei neonati, test mensili nei bambini più grandi e negli adulti
  • Livelli target di fenilalanina nel sangue tipicamente tra 120-360 micromolari
  • Follow-up presso cliniche metaboliche specializzate
  • Valutazione della crescita, dello sviluppo e dello stato nutrizionale