La fenilchetonuria (PKU) è una rara condizione ereditaria che influisce sul modo in cui il corpo elabora le proteine, in particolare un amminoacido chiamato fenilalanina. Senza una gestione adeguata, questa condizione può portare a gravi complicazioni per la salute, ma quando viene identificata precocemente e trattata in modo costante, le persone con PKU possono vivere una vita piena e sana.

Epidemiologia

La fenilchetonuria è una condizione genetica rara che colpisce una piccola porzione della popolazione mondiale. Negli Stati Uniti, la PKU si verifica in circa uno ogni 15.000-25.000 neonati, il che significa che attualmente ci sono circa 13.500 individui che vivono con questa condizione nel paese nel 2024^[1][3][11]. L’incidenza della PKU varia notevolmente tra i diversi gruppi etnici e le regioni geografiche del mondo. Alcune popolazioni presentano tassi più elevati della condizione, mentre altre hanno tassi più bassi, a seconda dei fattori genetici che influenzano quanto sono comuni le varianti del gene che causano la malattia in quelle comunità^[3].

Uno dei più importanti risultati di salute pubblica nella gestione della PKU è stata l’implementazione di programmi universali di screening neonatale. Tutti i 50 stati degli Stati Uniti e molti altri paesi nel mondo ora richiedono che i neonati vengano sottoposti a screening per la PKU poco dopo la nascita, tipicamente entro il primo o secondo giorno di vita^[1][4]. Questo sistema di rilevamento precoce ha cambiato radicalmente le prospettive per le persone con PKU. La maggior parte dei casi viene ora rilevata tempestivamente, permettendo di iniziare il trattamento immediatamente prima che si sviluppino sintomi. Di conseguenza, i segni e sintomi gravi che un tempo erano comunemente osservati nelle persone con PKU classica sono ora raramente riscontrati^[3].

La PKU è stata in realtà la prima condizione ad essere inclusa nei programmi di screening neonatale quando i test iniziarono negli anni ’60. Il Massachusetts avviò lo screening neonatale nel 1962, e nel 1963 il Boston Children’s Hospital aprì la prima clinica PKU al mondo^[4][20]. Questo risultato storico ha dimostrato che il rilevamento e il trattamento precoci potevano prevenire la disabilità intellettiva e altre gravi complicazioni, aprendo la strada a programmi di screening neonatale espansi che ora testano decine di condizioni.

Cause

La fenilchetonuria è causata da alterazioni, chiamate anche varianti patogene o mutazioni, in un gene specifico noto come gene PAH. Questo gene fornisce al corpo le istruzioni su come produrre un importante enzima chiamato fenilalanina idrossilasi (PAH). Un enzima è un tipo di proteina che aiuta ad accelerare le reazioni chimiche nel corpo. In questo caso, l’enzima PAH è responsabile della conversione della fenilalanina, un amminoacido presente negli alimenti ricchi di proteine, in un altro amminoacido chiamato tirosina^[2][3].

Quando qualcuno ha la PKU, le mutazioni nel gene PAH significano che il corpo produce molto poco enzima PAH, oppure l’enzima prodotto non funziona correttamente. Senza un enzima PAH funzionante a sufficienza, il corpo non può scomporre la fenilalanina in modo efficace. Questo causa l’accumulo di fenilalanina a livelli dannosi nel sangue e nel cervello^[1][2]. La fenilalanina è un amminoacido essenziale, il che significa che il corpo ne ha bisogno ma non può produrla da solo—deve provenire dal cibo. In circostanze normali, il corpo usa ciò di cui ha bisogno e converte l’eccesso in altre sostanze utili, ma le persone con PKU non hanno questa capacità^[5].

Esistono oltre 1.000 diverse mutazioni che possono causare la PKU, con diversi gradi di gravità. La mutazione più comune sostituisce un elemento costitutivo dell’enzima (un amminoacido chiamato arginina) con un altro (triptofano) in una posizione specifica^[5]. La maggior parte delle mutazioni che causano PKU risultano dal fatto che l’enzima PAH è mal ripiegato o instabile, il che gli impedisce di funzionare correttamente. La gravità della PKU dipende da quanta attività enzimatica rimane. La PKU classica, la forma più grave, si verifica quando c’è poca o nessuna attività enzimatica, risultando in livelli di fenilalanina nel sangue superiori a 1.200 micromolare. Le forme meno gravi includono la PKU lieve, con livelli tra 600 e 1.200 micromolare, e l’iperfenilalaninemia lieve, con livelli inferiori a 600 micromolare^[5].

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la fenilchetonuria è ereditare la condizione da entrambi i genitori biologici. La PKU segue quello che viene chiamato un pattern di ereditarietà autosomica recessiva. Questo significa che affinché un bambino nasca con la PKU, deve ricevere due copie del gene PAH alterato—una da ciascun genitore^[2][9]. I genitori che portano ciascuno una copia del gene alterato sono chiamati portatori. I portatori tipicamente non hanno la PKU stessi perché hanno ancora una copia funzionante del gene, che di solito è sufficiente per far funzionare adeguatamente l’enzima.

Quando entrambi i genitori sono portatori di una mutazione del gene PKU, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni alterati e abbia la PKU. C’è una probabilità del 50 percento che il bambino erediti un gene alterato e diventi portatore come i genitori, e una probabilità del 25 percento che il bambino erediti due geni normali. Il test genetico può identificare i portatori attraverso un esame del sangue, che può essere utile per scopi di pianificazione familiare^[2][7].

Una situazione di rischio particolare riguarda le donne con PKU che rimangono incinte. Se una donna con PKU non sta seguendo una dieta a basso contenuto di fenilalanina durante la gravidanza, il suo bambino affronta rischi significativi anche se il bambino non ha la PKU. Livelli elevati di fenilalanina nel sangue della madre durante la gravidanza possono attraversare la placenta e influenzare il bambino in via di sviluppo. Questo è noto come sindrome da PKU materna. I bambini esposti ad alti livelli di fenilalanina prima della nascita possono sperimentare disabilità intellettiva, basso peso alla nascita, crescita più lenta rispetto ad altri bambini, difetti cardiaci o altri problemi cardiaci, una dimensione della testa anormalmente piccola chiamata microcefalia, e problemi comportamentali^[2][3]. Le donne con PKU che non stanno gestendo la loro condizione hanno anche un rischio più elevato di aborto spontaneo^[2]. Tuttavia, le donne con PKU ben gestita possono avere gravidanze e bambini sani^[2].

Sintomi

I neonati con fenilchetonuria appaiono completamente sani alla nascita. Non ci sono segni o sintomi visibili nelle prime settimane di vita. Questo è il motivo per cui lo screening neonatale è così cruciale—identifica la condizione prima che si verifichi qualsiasi danno. Senza trattamento, i sintomi tipicamente iniziano a svilupparsi lentamente nei primi tre-sei mesi di vita^[1][2][9].

I primi segni che i genitori possono notare sono spesso ritardi dello sviluppo. Il bambino potrebbe non raggiungere le tappe fondamentali nei tempi previsti. Intorno a un anno di età, se la PKU rimane non trattata, possono diventare evidenti sintomi aggiuntivi. Un segno distintivo è un odore di muffa o simile a quello del topo che può essere rilevato nel respiro, nel sudore e nell’urina del bambino. Questo odore insolito è causato dall’accumulo di fenilalanina in eccesso nel corpo^[1][2][3].

I bambini con PKU non trattata hanno spesso pelle, capelli e colore degli occhi più chiari rispetto ad altri membri della famiglia. Questo accade perché la fenilalanina normalmente viene convertita in tirosina, che è necessaria per produrre melanina, il pigmento che dà colore a pelle, capelli e occhi. Senza una produzione sufficiente di tirosina, viene prodotta meno melanina^[1][3]. I problemi della pelle sono anche comuni, in particolare l’eczema, che causa chiazze di pelle che diventano pruriginose, secche e infiammate^[1][2].

Altri sintomi fisici che possono svilupparsi nei bambini non trattati includono nausea e vomito, crescita ridotta, dimensioni della testa inferiori al normale, tremori e convulsioni, che sono episodi di attività elettrica anormale nel cervello che possono causare spasmi^[1][2][3]. La conseguenza più grave della PKU non trattata è il danno cerebrale permanente che porta alla disabilità intellettiva, che può variare da lieve a grave. I bambini possono anche sperimentare problemi comportamentali inclusi frequenti capricci, autolesionismo, iperattività e disturbi psichiatrici come l’ansia^[2][3].

Anche nelle persone che sono state trattate da bambini ma hanno interrotto il trattamento più tardi nella vita, i sintomi possono svilupparsi o ricomparire. Gli adulti con PKU non trattata o trattata inadeguatamente possono sperimentare quello che viene spesso descritto come “nebbia cerebrale”—una sensazione di diminuita chiarezza mentale e rallentamento dell’elaborazione delle informazioni. Possono avere difficoltà con la memoria, l’attenzione, il prendere decisioni, il risolvere problemi e la pianificazione. I problemi legati all’umore sono anche comuni, inclusi depressione, ansia e irritabilità^[2][19][20]. La notizia incoraggiante è che molti di questi sintomi possono essere almeno parzialmente invertiti quando le persone ritornano al trattamento^[2][20].

Prevenzione

Poiché la fenilchetonuria è una condizione genetica ereditaria, non c’è modo di impedire che qualcuno nasca con essa. Tuttavia, le gravi complicazioni della PKU possono essere prevenute attraverso il rilevamento precoce e il trattamento per tutta la vita. La pietra angolare della prevenzione è lo screening neonatale, che ha avuto un enorme successo. Quando la PKU viene identificata entro i primi giorni di vita e il trattamento inizia immediatamente, i bambini possono evitare la disabilità intellettiva e altri sintomi gravi che altrimenti si verificherebbero^[1][3][4].

Per le persone già diagnosticate con PKU, prevenire le complicazioni richiede un’adesione costante al trattamento per tutta la vita. Le raccomandazioni attuali delle autorità sanitarie, compresi i National Institutes of Health, sottolineano che il trattamento dietetico dovrebbe continuare per tutta la vita, non solo durante l’infanzia^[18][21]. Le persone che mantengono un buon controllo dei loro livelli di fenilalanina hanno migliori risultati di salute mentale e fisica rispetto a coloro che non lo fanno^[22].

Per le donne con PKU che stanno pensando di rimanere incinte, la prevenzione assume un’importanza particolare. Per prevenire la sindrome da PKU materna e proteggere il bambino in via di sviluppo, le donne devono raggiungere un controllo metabolico rigoroso prima del concepimento e mantenerlo per tutta la gravidanza. Questo significa portare i livelli di fenilalanina nel sangue entro un intervallo sicuro prima di rimanere incinte, il che tipicamente richiede diversi mesi di attenta gestione dietetica o farmaci. Prevenire gravidanze non pianificate è anche cruciale, poiché il periodo più critico per lo sviluppo fetale si verifica nelle prime settimane di gravidanza, spesso prima che una donna sappia di essere incinta^[2][18].

La consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere i loro rischi. Se qualcuno ha la PKU o una storia familiare della condizione, il test genetico può identificare se altri membri della famiglia sono portatori. I test di screening prima della gravidanza o della nascita possono anche essere raccomandati per valutare il rischio^[1][7]. Alcune coppie che sono entrambe portatrici possono scegliere di utilizzare tecnologie riproduttive che possono testare gli embrioni prima della gravidanza, anche se questa è una decisione personale che le famiglie prendono in base ai propri valori e circostanze.

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade nel corpo quando qualcuno ha la PKU aiuta a spiegare perché il trattamento è così importante. Normalmente, quando una persona mangia cibi contenenti proteine, le proteine vengono scomposte durante la digestione in singoli amminoacidi. Uno di questi amminoacidi è la fenilalanina, di cui il corpo ha bisogno in piccole quantità per costruire proteine e produrre altre sostanze importanti. La fenilalanina è considerata un amminoacido essenziale perché il corpo non può produrla e deve ottenerla da fonti alimentari come carne, uova, latticini, noci e latte^[2][3].

Nelle persone senza PKU, la fenilalanina in eccesso che non è necessaria per la sintesi proteica viene convertita in tirosina dall’enzima PAH, che si trova principalmente nel fegato. Questa conversione richiede un cofattore chiamato tetraidrobiopterina (BH4), che è una molecola ausiliaria di cui l’enzima ha bisogno per funzionare correttamente^[5][12]. La tirosina viene poi utilizzata per produrre sostanze importanti inclusi neurotrasmettitori (messaggeri chimici nel cervello), ormoni tiroidei e melanina.

Nelle persone con PKU, l’enzima PAH è assente o non funziona efficacemente a causa di mutazioni genetiche. Questo significa che la fenilalanina non può essere convertita in tirosina in modo efficiente. Di conseguenza, la fenilalanina si accumula nel sangue e raggiunge il cervello, dove attraversa la barriera emato-encefalica, uno strato protettivo che normalmente controlla quali sostanze possono entrare nel cervello. Livelli elevati di fenilalanina sono particolarmente tossici per le cellule nervose nel cervello^[3][5].

Il meccanismo attraverso cui la fenilalanina elevata danneggia il cervello è complesso. Livelli elevati di fenilalanina interferiscono con il trasporto di altri importanti amminoacidi nel cervello, interrompendo la produzione di neurotrasmettitori essenziali per la normale funzione e lo sviluppo cerebrale. Questa interferenza influisce sulla comunicazione tra le cellule cerebrali e può compromettere la formazione della mielina, il rivestimento protettivo attorno alle fibre nervose che permette ai segnali di viaggiare velocemente ed efficientemente. Nel tempo, specialmente durante il periodo critico dello sviluppo cerebrale nella prima infanzia, queste interruzioni portano a cambiamenti strutturali e funzionali permanenti nel cervello^[5].

Allo stesso tempo, poiché la fenilalanina non viene convertita in tirosina, le persone con PKU hanno livelli di tirosina inferiori al normale. Questo contribuisce ad alcuni dei sintomi della PKU, in particolare il colore più chiaro di pelle e capelli, poiché la tirosina è necessaria per produrre melanina. La mancanza di tirosina può anche influenzare la produzione di neurotrasmettitori come dopamina e norepinefrina, il che potrebbe contribuire a problemi di attenzione e umore^[2][5].

Il grado di deficienza enzimatica determina la classificazione e la gravità della PKU. Nella PKU classica, c’è meno dell’1 percento dell’attività normale dell’enzima PAH, portando a livelli di fenilalanina nel sangue che possono salire ben al di sopra dell’intervallo sicuro senza trattamento. Nelle forme più lievi, rimane una certa attività enzimatica residua, permettendo al corpo di elaborare piccole quantità di fenilalanina, anche se ancora non abbastanza per una dieta normale^[5]. Questa variazione nell’attività enzimatica spiega perché alcune persone con PKU possono tollerare più proteine alimentari di altre e perché il trattamento deve essere individualizzato.