L’emiplegia alternante dell’infanzia è un disturbo neurologico raro che causa episodi temporanei di paralisi, spesso colpendo lati diversi del corpo, insieme a difficoltà nello sviluppo e altri sintomi che richiedono attenzione medica per tutta la vita.

Comprendere la Frequenza di Questa Condizione Rara

L’emiplegia alternante dell’infanzia, spesso abbreviata in AHC dall’inglese, è un disturbo neurologico estremamente raro. La condizione colpisce circa una persona su un milione, rendendola una delle condizioni mediche più rare che i professionisti sanitari incontrano.^[1] Alcune ricerche suggeriscono che la prevalenza potrebbe essere leggermente più alta, colpendo forse un bambino ogni 100.000 fino all’età di 16 anni, anche se questa stima è probabilmente ancora inferiore al numero reale di casi a causa della sottodiagnosi.^[7]

In origine, gli esperti ritenevano che la condizione si verificasse in circa una persona su un milione. Tuttavia, ricerche recenti hanno suggerito che potrebbero esserci fino a 28.000 casi di AHC in tutto il mondo. Nonostante questo numero potenzialmente più alto, solo circa 1.500 casi sono stati identificati e documentati correttamente, il che significa che migliaia di persone potrebbero vivere con l’AHC non diagnosticata.^[15] Questo divario significativo tra i casi stimati e quelli confermati evidenzia una sfida importante nella diagnosi di questa condizione rara.

La rarità dell’emiplegia alternante dell’infanzia significa che molti operatori sanitari potrebbero avere un’esperienza limitata o nulla con questa condizione. Questa mancanza di familiarità può portare a ritardi nella diagnosi o persino a diagnosi errate. Molti pazienti vengono inizialmente ritenuti affetti da epilessia perché alcuni sintomi dell’AHC, in particolare la rigidità muscolare durante gli episodi, possono assomigliare alle crisi epilettiche. Allo stesso modo, la debolezza che si verifica durante gli episodi di AHC può apparire simile alla debolezza che a volte segue le crisi convulsive.^[2]

La consapevolezza dell’emiplegia alternante dell’infanzia è aumentata negli ultimi anni nella comunità medica. Questo crescente riconoscimento ha portato a diagnosi precoci più frequenti rispetto al passato. Ottenere una diagnosi accurata il prima possibile è essenziale perché aiuta le famiglie a evitare farmaci non necessari che potrebbero avere effetti collaterali negativi, e permette ai bambini di ricevere trattamenti appropriati e servizi di supporto più rapidamente.^[2]

Cosa Causa l’Emiplegia Alternante dell’Infanzia

L’emiplegia alternante dell’infanzia è principalmente una condizione genetica. La stragrande maggioranza dei casi, circa il 75-80 percento, è causata da mutazioni in un gene chiamato ATP1A3.^[1][6] Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina specifica che svolge un ruolo critico nel funzionamento delle cellule cerebrali. La proteina forma parte di un complesso più grande chiamato Na+/K+ ATPasi, che agisce come una pompa che sposta ioni di sodio e potassio dentro e fuori dalle cellule nervose.

Il movimento di queste particelle cariche è essenziale per il normale funzionamento dei neuroni, che sono le cellule nel cervello che inviano segnali per controllare il movimento muscolare e altre funzioni corporee. Quando il gene ATP1A3 presenta una mutazione, la pompa Na+/K+ ATPasi non funziona correttamente. Questo malfunzionamento compromette la capacità delle cellule cerebrali di trasportare ioni normalmente, anche se gli scienziati stanno ancora lavorando per comprendere esattamente come questo porti agli episodi di paralisi e ad altri sintomi caratteristici dell’AHC.^[1]

Il gene ATP1A3 è altamente espresso in regioni specifiche del cervello che influenzano il sistema nervoso autonomo, che controlla funzioni corporee automatiche come la frequenza cardiaca, la respirazione e la digestione.^[6] Questo può aiutare a spiegare perché le persone con AHC sperimentano non solo la paralisi ma anche altri sintomi che colpiscono vari sistemi corporei.

In rari casi, l’emiplegia alternante dell’infanzia può essere causata da mutazioni in un gene diverso ma simile chiamato ATP1A2.^[1] Alcuni pazienti sono stati identificati anche con mutazioni in altri geni tra cui RHOBTB2, CLDN5, SCN2A, SLC2A1 e TBC1D24, anche se questi sono ancora meno comuni.^[7] In circa il 20-25 percento dei pazienti, la causa genetica esatta rimane sconosciuta nonostante i test.^[6]

La maggior parte dei casi di emiplegia alternante dell’infanzia deriva da nuove mutazioni che si verificano spontaneamente. Questo significa che il cambiamento genetico avviene al momento del concepimento o poco dopo e non è ereditato da nessuno dei genitori. Queste sono chiamate mutazioni de novo. Le persone con AHC tipicamente non hanno una storia familiare del disturbo.^[1][15] La mutazione del gene ATP1A3 è solitamente spontanea, il che significa che raramente si presenta nelle famiglie.^[3]

Tuttavia, la condizione può occasionalmente presentarsi nelle famiglie. Quando questo accade, il modello di ereditarietà è considerato autosomico dominante, il che significa che avere solo una copia del gene alterato in ogni cellula è sufficiente a causare il disturbo. Curiosamente, quando l’emiplegia alternante dell’infanzia colpisce più membri della famiglia, i segni e i sintomi sono tipicamente più lievi rispetto a quando un singolo individuo è colpito per ragioni sconosciute.^[1]

La mutazione specifica all’interno del gene ATP1A3 può influenzare la gravità dei sintomi. Le tre mutazioni più comuni sono D801N, E815K e G947R a livello proteico. La ricerca ha dimostrato che queste diverse mutazioni riflettono vari gradi di gravità dei sintomi, con E815K associata a sintomi neurologici più gravi, D801N con gravità moderata e G947R con presentazioni più lievi.^[6]

Fattori di Rischio per lo Sviluppo dell’AHC

Poiché l’emiplegia alternante dell’infanzia è causata principalmente da mutazioni genetiche spontanee che si verificano casualmente, non ci sono fattori di rischio chiaramente identificati che aumentano la probabilità che un bambino sviluppi questa condizione. Le mutazioni nel gene ATP1A3 o in altri geni associati avvengono per caso durante il concepimento o lo sviluppo precoce, piuttosto che essere influenzate da esposizioni ambientali, comportamenti dei genitori o fattori dello stile di vita.

La condizione non sembra colpire un sesso più dell’altro, né mostra preferenze per particolari gruppi etnici o razziali. Poiché la maggior parte dei casi deriva da nuove mutazioni piuttosto che da cambiamenti genetici ereditati, avere una storia familiare di AHC è raro. I genitori di un bambino con emiplegia alternante dell’infanzia hanno tipicamente geni normali e non hanno trasmesso un gene mutato al loro figlio.

Nei rari casi in cui l’AHC si presenta nelle famiglie, avere un genitore con la condizione o una mutazione nel gene ATP1A3 rappresenterebbe un fattore di rischio. In questi casi, ci sarebbe una probabilità del 50 percento che il genitore affetto possa trasmettere la mutazione genetica a ciascun figlio, dato il modello di ereditarietà autosomica dominante. Tuttavia, questi casi familiari sono l’eccezione piuttosto che la regola.

Riconoscere i Sintomi

I sintomi dell’emiplegia alternante dell’infanzia tipicamente iniziano molto presto nella vita. La maggior parte dei bambini con AHC sviluppa sintomi prima di raggiungere i 18 mesi di età, anche se i segni iniziali possono apparire nella prima infanzia.^[1] La condizione è caratterizzata da episodi ricorrenti di paralisi temporanea, da cui il disturbo prende il nome. Durante questi episodi, la paralisi spesso colpisce un lato del corpo, una condizione chiamata emiplegia. A volte la paralisi passa da un lato all’altro, oppure può colpire entrambi i lati del corpo contemporaneamente.^[1]

Questi episodi di paralisi possono variare significativamente nella loro durata. Alcuni episodi possono essere brevi, durando solo minuti, mentre altri possono persistere per giorni.^[1] Anche la frequenza degli episodi varia notevolmente da persona a persona, con alcuni individui che sperimentano attacchi quotidiani e altri che li hanno meno spesso. Gli episodi possono variare dal causare una lieve debolezza fino alla paralisi completa su uno o entrambi i lati del corpo.^[4]

Una delle caratteristiche più distintive dell’emiplegia alternante dell’infanzia è che i sintomi tipicamente scompaiono completamente quando la persona colpita si addormenta. Tuttavia, i sintomi spesso ritornano poco dopo che la persona si sveglia, in particolare se l’episodio è stato grave.^[1][2] Questo schema di sintomi che si risolvono con il sonno ma che potenzialmente si ripresentano al risveglio è una caratteristica distintiva che aiuta i medici a distinguere l’AHC da altre condizioni.

Oltre alla paralisi, i bambini con AHC sperimentano attacchi improvvisi di attività muscolare incontrollabile. Questi possono causare movimenti involontari degli arti, una condizione chiamata coreoatetosi, che comporta movimenti a scatti o simili a vermi delle braccia e delle gambe. La tensione muscolare, nota come distonia, causa episodi di rigidità muscolare dolorosa. Molti bambini sperimentano anche movimenti oculari anomali chiamati nistagmo, e alcuni possono avere episodi di mancanza di respiro, o dispnea.^[1] Questi attacchi possono verificarsi durante gli episodi di paralisi o separatamente.

La maggior parte dei pazienti con emiplegia alternante dell’infanzia sperimenta episodi di movimenti oculari anomali e a scatti e problemi con l’equilibrio o la deambulazione. Anche i problemi gastrointestinali, in particolare la stitichezza, sono comuni.^[2] Alcuni bambini sperimentano improvvisi cambiamenti nel colore e nella temperatura della pelle, tra cui improvviso arrossamento e calore chiamato rossore, pallore insolito chiamato pallore, sudorazione e cambiamenti nel colore della pelle.^[1]

Circa la metà dei bambini con AHC alla fine sviluppa vere crisi epilettiche oltre agli altri sintomi. Possono anche avere episodi in cui sembrano meno consapevoli dell’ambiente circostante, problemi comportamentali come l’aggressività e disturbi del sonno.^[2] Le crisi possono essere scatenate da stress psicologico, eccitazione o esposizione all’acqua, al calore o alle temperature fredde.^[2]

Meno della metà dei pazienti sperimenta disturbi della deglutizione, disturbo dello spettro autistico o i movimenti involontari a scatti o simili a vermi delle braccia e delle gambe menzionati in precedenza.^[2] La paralisi è spesso accompagnata da problemi nel parlare, mangiare e deglutire, che possono portare i pazienti con AHC a essere frequentemente sottopeso a causa di queste difficoltà alimentari.^[4]

Tutti i bambini con emiplegia alternante dell’infanzia sperimentano un certo grado di ritardo nello sviluppo e disabilità intellettiva. Questi problemi cognitivi possono variare da lievi a gravi. Quasi tutti gli individui affetti hanno ritardi che riguardano l’apprendimento, il movimento e il comportamento, e il loro funzionamento cognitivo tipicamente declina nel tempo.^[1][2] Molti bambini con AHC mostrano sintomi simili al disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).^[2]

Il numero e la durata degli episodi tipicamente peggiorano durante la prima infanzia ma possono iniziare a diminuire nel tempo. Alcuni dei movimenti muscolari incontrollabili possono scomparire completamente man mano che i bambini crescono, anche se gli episodi di paralisi generalmente continuano per tutta la vita.^[1] I pazienti possono perdere tappe dello sviluppo durante attacchi prolungati, ma la maggior parte le recupera gradualmente e lentamente nel corso di settimane o mesi.^[7]

Vari fattori possono scatenare episodi di paralisi o movimenti incontrollati. I fattori scatenanti comuni includono stress, stanchezza estrema, temperature fredde, bagno, malattia, eccitazione, rumore e luci intense, anche se a volte il fattore scatenante non è evidente.^[1][7]

Prevenire l’Emiplegia Alternante dell’Infanzia

Attualmente, non esiste un modo noto per prevenire l’emiplegia alternante dell’infanzia. Poiché la condizione è causata da mutazioni genetiche spontanee che si verificano casualmente, non ci sono misure preventive che i futuri genitori possano prendere per ridurre il rischio che il loro bambino sviluppi l’AHC. I cambiamenti genetici che portano a questo disturbo avvengono per caso durante il concepimento o lo sviluppo molto precoce e non sono influenzati da nulla che i genitori abbiano fatto o avrebbero potuto evitare.

Poiché la maggior parte dei casi deriva da nuove mutazioni piuttosto che da quelle ereditate, lo screening genetico o il test dei genitori prima della gravidanza non sarebbe utile nel prevedere se un bambino svilupperà la condizione. Anche nelle famiglie in cui un bambino è stato diagnosticato con emiplegia alternante dell’infanzia, la probabilità di avere un altro bambino con la stessa condizione è estremamente bassa perché la mutazione si verifica tipicamente spontaneamente piuttosto che essere trasmessa.

Tuttavia, nelle rare famiglie in cui l’AHC sembra essere ereditata in un modello autosomico dominante, la consulenza genetica può essere preziosa. Le famiglie con una storia nota della condizione potrebbero trarre beneficio dalla discussione della loro situazione con un consulente genetico che può spiegare i rischi e le opzioni disponibili. Servizi avanzati di analisi genetica e consulenza sono disponibili presso alcuni centri medici specializzati.^[3]

Sebbene la condizione stessa non possa essere prevenuta, una diagnosi precoce e un intervento possono fare una differenza significativa nella gestione dei sintomi e nel supporto allo sviluppo. I genitori che notano sintomi insoliti nel loro neonato o bambino piccolo, in particolare episodi ricorrenti di debolezza, paralisi o movimenti anomali, dovrebbero cercare una valutazione medica tempestivamente. Una diagnosi precoce consente alle famiglie di accedere a trattamenti, terapie e servizi di supporto appropriati che possono migliorare la qualità della vita, anche se non possono prevenire o curare la condizione sottostante.

Come le Normali Funzioni del Corpo Sono Colpite

Per comprendere l’emiplegia alternante dell’infanzia, è utile sapere come normalmente funzionano le cellule nervose. I neuroni, che sono le cellule nel cervello e nel sistema nervoso, comunicano tra loro attraverso segnali elettrici e chimici. Questi segnali controllano tutto, dal movimento muscolare alle funzioni automatiche come la respirazione e la frequenza cardiaca. Perché i neuroni possano inviare questi segnali correttamente, devono controllare attentamente l’equilibrio di particelle cariche chiamate ioni, in particolare sodio e potassio, dentro e fuori dalla cellula.

La pompa Na+/K+ ATPasi è un complesso proteico critico che mantiene questo equilibrio. Funziona come una porta girevole, spingendo gli ioni di sodio fuori dal neurone mentre porta dentro gli ioni di potassio. Questa costante attività di pompaggio crea una differenza elettrica attraverso la membrana cellulare, che è essenziale perché il neurone possa inviare segnali. Quando un neurone deve trasmettere un messaggio, permette brevemente al sodio di entrare rapidamente, creando un segnale elettrico che viaggia lungo la cellula nervosa. Dopo il passaggio del segnale, la pompa Na+/K+ ATPasi lavora per ripristinare l’equilibrio originale, preparando il neurone a inviare il prossimo segnale.^[1]

Nelle persone con emiplegia alternante dell’infanzia, le mutazioni nel gene ATP1A3 significano che la pompa Na+/K+ ATPasi non funziona in modo efficiente come dovrebbe. Quando questa pompa funziona male, i neuroni non possono regolare correttamente il movimento degli ioni di sodio e potassio attraverso le loro membrane. Le cellule cerebrali diventano incapaci di spostare questi ioni normalmente, come dovrebbero.^[2] Questa interruzione influisce sulla capacità del neurone di mantenere il suo normale stato elettrico e di inviare segnali correttamente.

L’attività ridotta della Na+/K+ ATPasi può portare a diversi effetti a valle sulla funzione cerebrale. Il trasporto ionico compromesso può aumentare i livelli intracellulari di calcio attraverso interazioni con i canali del calcio voltaggio-dipendenti e gli scambiatori sodio-calcio. Questi cambiamenti influenzano come i neuroni comunicano tra loro e possono aumentare l’eccitabilità neuronale, portando potenzialmente a schemi anomali di attività cerebrale.^[6] Alcuni dei canali coinvolti in questo disturbo includono i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N, i canali del potassio sensibili all’ATP e lo scambiatore sodio-calcio.^[6]

Poiché la proteina ATP1A3 è espressa principalmente in certi tipi di cellule cerebrali chiamate interneuroni inibitori GABAergici, la sua funzione ridotta colpisce particolarmente la capacità del cervello di regolare e inibire l’eccessiva attività neuronale. Quando questi neuroni inibitori non funzionano correttamente, può aumentare l’eccitabilità cerebrale complessiva. Questo può risultare in una depolarizzazione diffusa, un’onda di attività elettrica che si muove attraverso il tessuto cerebrale, causando potenzialmente gli episodi di paralisi e altri sintomi visti nell’AHC.^[7]

Il gene ATP1A3 è altamente espresso in regioni cerebrali che influenzano il sistema nervoso autonomo, tra cui la corteccia, i gangli della base e il cervelletto, e in una certa misura nel cuore.^[6] Questo schema di distribuzione aiuta a spiegare perché l’emiplegia alternante dell’infanzia influenza non solo il movimento ma anche le funzioni autonome come la frequenza cardiaca, i pattern respiratori, i cambiamenti nel colore della pelle e la regolazione della temperatura.

Gli scienziati stanno ancora lavorando per comprendere esattamente come la Na+/K+ ATPasi malfunzionante porti allo schema specifico di sintomi visti nell’AHC. La relazione tra la mutazione genetica e le caratteristiche cliniche rimane un’area di ricerca attiva. Ciò che è chiaro è che l’equilibrio ionico disturbato nei neuroni influisce sulla loro capacità di funzionare normalmente, controllare il movimento muscolare, regolare le funzioni corporee automatiche e supportare il normale sviluppo cerebrale. Questa diffusa interruzione della normale funzione neuronale spiega l’ampia gamma di sintomi sperimentati dalle persone con emiplegia alternante dell’infanzia, dagli episodi di paralisi ai ritardi nello sviluppo ai problemi con vari sistemi corporei.

L’emiplegia alternante dell’infanzia non è considerata di natura progressiva, né tipicamente accorcia la vita. Tuttavia, alcuni individui hanno perso la vita prematuramente per complicazioni legate alla malattia, tra cui perdita della capacità di respirare, crisi epilettiche, problemi cardiaci o lesioni dovute alla perdita del controllo motorio.^[15] La condizione richiede cure per tutta la vita e, sebbene i problemi possano aumentare nel tempo, vari trattamenti e terapie possono fare una differenza significativa nella vita dei pazienti.^[2]