Il deficit di fattore IX, noto anche come emofilia B o malattia di Christmas, è un raro disturbo ereditario della coagulazione che impedisce al sangue di coagulare correttamente a causa della mancanza o del malfunzionamento della proteina del fattore IX della coagulazione.

Epidemiologia

Il deficit di fattore IX è il secondo tipo più comune di emofilia, anche se rimane nel complesso una condizione rara. Questo disturbo della coagulazione si verifica in circa 1 ogni 25.000 nascite maschili negli Stati Uniti, sebbene le stime varino a seconda delle regioni. In India, l’incidenza è stimata tra 1 ogni 30.000 e 60.000 nascite maschili.^[1] A livello globale, il deficit di fattore IX colpisce circa 1 ogni 10.000 nati maschi vivi.^[6]

Il disturbo colpisce prevalentemente i maschi a causa del modo in cui viene ereditato attraverso il cromosoma X. L’emofilia A, che coinvolge un diverso fattore della coagulazione, è circa sette volte più comune dell’emofilia B.^[1] Alcune fonti indicano che il deficit di fattore IX è quattro volte meno comune del deficit di fattore VIII (emofilia A).^[6] Tutte le razze e i gruppi economici sono colpiti allo stesso modo da questa condizione, il che significa che nessun gruppo etnico o socioeconomico particolare affronta un rischio maggiore rispetto ad altri.^[1]

Circa il 20 percento di tutti i casi di emofilia sono classificati come emofilia B, con il deficit di fattore IX come causa sottostante.^[3] La condizione può colpire persone di tutte le età, dai neonati agli adulti, a seconda della gravità del loro caso specifico. Circa la metà degli individui con emofilia B ha livelli di fattore IX superiori all’1 percento della norma, il che tipicamente significa sintomi più lievi.^[3]

Cause

Il deficit di fattore IX è causato da cambiamenti o mutazioni nel gene F9, che contiene le istruzioni per produrre il fattore IX della coagulazione. Questo gene si trova sul cromosoma X, specificamente nella regione identificata come Xq27.1-q27.2.^[6] Quando il gene F9 è alterato, il corpo produce troppo poco fattore IX oppure produce una versione che non funziona correttamente. Senza un adeguato fattore IX funzionale, il processo di coagulazione del sangue non può procedere normalmente.

Il disturbo fu originariamente chiamato “malattia di Christmas” da Stephen Christmas, la prima persona diagnosticata con questa specifica condizione nel 1952.^[1][6] Il nome riflette una pietra miliare storica nella comprensione medica, anche se la condizione è ora più comunemente indicata come emofilia B o deficit di fattore IX negli ambienti clinici.

Il deficit di fattore IX viene ereditato come un disturbo recessivo legato al cromosoma X, il che significa che la mutazione genetica è portata sul cromosoma X e segue uno schema di ereditarietà specifico. I maschi hanno un cromosoma X (dalla madre) e un cromosoma Y (dal padre). Se un maschio eredita un cromosoma X che porta il gene F9 mutato, avrà la malattia perché non ha un secondo cromosoma X per compensare il gene difettoso. Le femmine hanno due cromosomi X, uno da ciascun genitore. Una femmina che eredita un gene F9 mutato diventa tipicamente portatrice, il che significa che ha una copia funzionante e una copia non funzionante del gene. Nella maggior parte dei casi, la copia funzionante fornisce abbastanza fattore IX per prevenire i sintomi, sebbene circa il 30 percento delle portatrici femmine abbia livelli di fattore IX abbastanza bassi da sperimentare problemi di sanguinamento.^[14]

La storia familiare è presente nel 60-70 percento delle famiglie colpite da emofilia B, il che significa che la condizione è stata tramandata attraverso le generazioni.^[6] Tuttavia, in alcuni casi, il deficit di fattore IX si verifica a causa di una mutazione nuova o spontanea. Questo significa che il cambiamento genetico è avvenuto per la prima volta durante lo sviluppo dell’ovulo o dello spermatozoo, o all’inizio dello sviluppo dell’embrione. Quando ciò accade, non c’è storia familiare della malattia e l’individuo colpito è il primo nella sua famiglia ad avere la condizione. Alcuni casi derivano anche da mosaicismo somatico, dove la mutazione è presente in alcune cellule ma non in altre.^[6]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare il deficit di fattore IX è avere una storia familiare del disturbo. Poiché la condizione viene ereditata in un pattern recessivo legato al cromosoma X, i maschi sono a rischio molto più elevato di essere colpiti rispetto alle femmine. Qualsiasi maschio che eredita un cromosoma X che porta il gene F9 mutato dalla madre svilupperà il disturbo della coagulazione. Questo è il motivo per cui la malattia si verifica quasi sempre nei maschi, sebbene casi rari possano colpire le femmine in specifiche circostanze genetiche.^[4]

Le femmine possono essere portatrici del gene del deficit di fattore IX e, sebbene la maggior parte delle portatrici non abbia sintomi, possono trasmettere il gene mutato ai loro figli. Una madre portatrice ha una probabilità del 50 percento di trasmettere il cromosoma X mutato a ciascuno dei suoi figli. Se ha un figlio maschio che eredita il cromosoma mutato, avrà l’emofilia B. Se ha una figlia che eredita il cromosoma mutato, quella figlia diventerà anch’essa portatrice.^[4]

Se un padre ha l’emofilia B, trasmetterà il suo cromosoma X mutato a tutte le sue figlie, rendendole portatrici. Tuttavia, trasmetterà il suo cromosoma Y a tutti i suoi figli maschi, il che significa che nessuno dei suoi figli erediterà la malattia da lui (a meno che la madre non sia anche portatrice o colpita, il che è estremamente raro).^[19]

Circa il 30 percento delle femmine eterozigoti—quelle che portano una copia mutata del gene F9—hanno un’attività coagulante del fattore IX inferiore al 40 percento e sono a rischio di sintomi emorragici, anche se il membro maschio della famiglia colpito ha un’emofilia B lieve.^[14] In questi casi, le portatrici femmine possono sperimentare sanguinamento prolungato o eccessivo dopo traumi maggiori o procedure invasive, indipendentemente dal livello di gravità osservato nei parenti maschi. Le donne e le ragazze che sono portatrici dovrebbero informare i loro operatori sanitari del loro stato di portatrici, soprattutto prima di interventi chirurgici, procedure dentali o parto.

Sintomi

I sintomi del deficit di fattore IX variano ampiamente a seconda di quanto fattore IX della coagulazione funzionale è presente nel sangue. Le persone con forme gravi del disturbo sperimentano episodi di sanguinamento frequenti e talvolta spontanei, mentre quelle con forme lievi possono notare problemi solo dopo lesioni o procedure chirurgiche. L’età in cui i sintomi compaiono per la prima volta dipende anche dalla gravità, con i casi gravi spesso diagnosticati nell’infanzia e i casi lievi talvolta non identificati fino all’età adulta.^[14]

Nel deficit grave di fattore IX, dove i livelli di fattore IX sono inferiori all’1 percento della norma, i sintomi di solito diventano evidenti entro i primi due anni di vita. I neonati e i bambini piccoli possono sviluppare facilmente lividi e gonfiori, e i genitori possono notare gonfiore o grumi sulla testa del bambino dopo piccoli colpi.^[6] Senza trattamento preventivo, gli individui con emofilia B grave possono sperimentare da due a cinque episodi di sanguinamento spontaneo ogni mese. Questi sanguinamenti si verificano spesso nelle articolazioni come ginocchia, gomiti e caviglie, o nei muscoli, e possono accadere senza alcuna lesione o trauma evidente.^[14]

Il deficit moderato di fattore IX, dove i livelli di fattore IX sono tra l’1 e il 5 percento della norma, si presenta tipicamente nella prima infanzia. I bambini con emofilia B moderata di solito sperimentano sanguinamento prolungato o eccessivo dopo lesioni o procedure chirurgiche, compreso il lavoro dentale. Alcuni individui con malattia moderata hanno anche episodi di sanguinamento spontaneo, sebbene meno frequentemente rispetto a quelli con malattia grave. La frequenza del sanguinamento può variare da una volta al mese a una volta all’anno, a seconda dell’individuo e delle sue attività.^[6]

Il deficit lieve di fattore IX, dove i livelli di fattore IX sono tra il 5 e il 40 percento della norma, spesso non viene diagnosticato fino alla tarda infanzia o persino all’età adulta. Le persone con emofilia B lieve generalmente non hanno episodi di sanguinamento spontaneo. Tuttavia, sperimentano sanguinamento anormale durante o dopo interventi chirurgici, estrazioni dentali o lesioni significative se non ricevono trattamento in anticipo. La frequenza dei problemi di sanguinamento nei casi lievi può variare da una volta all’anno a una volta ogni dieci anni.^[14] In alcuni casi, l’emofilia B lieve viene diagnosticata solo dopo un’estrazione dentale, una lesione o un intervento chirurgico quando il sanguinamento non si ferma come previsto.^[6]

I sintomi comuni in tutti i livelli di gravità includono lividi facili, dove anche piccoli colpi possono causare grandi lividi scuri sulla pelle. Il sanguinamento dalle gengive può verificarsi spontaneamente o durante lo spazzolamento dei denti e può essere difficile da fermare.^[1] Le epistassi frequenti e difficili da fermare sono un altro segno comune. Le persone con deficit di fattore IX possono notare sangue nelle urine o nelle feci, il che può indicare sanguinamento nei sistemi urinario o digestivo. Il sanguinamento nelle articolazioni causa dolore, gonfiore e rigidità, in particolare nelle articolazioni che sostengono il peso come ginocchia e caviglie.^[19] I sanguinamenti muscolari possono provocare aree dolorose e gonfie che fanno male quando toccate.

Un caso clinico ha descritto un uomo di 32 anni che si è presentato con sanguinamento gastrointestinale, vomito, vomito sanguinolento e feci scure nell’arco di quattro anni. Questi sintomi si verificavano in modo intermittente, una o due volte al mese. Aveva anche sanguinamento dalle gengive e affaticamento facile. Questo caso dimostra che il deficit di fattore IX può talvolta manifestarsi con sintomi insoliti o ritardati, anche in età adulta.^[1]

Il sanguinamento negli organi interni o nel cervello può essere pericoloso per la vita e richiede attenzione medica immediata. Le persone con emofilia possono anche sperimentare sanguinamento ritardato, dove il sanguinamento inizia ore o persino giorni dopo una lesione, rendendo più difficile collegare il sanguinamento a una causa specifica.^[19] Il dolore nei siti di iniezione dopo aver ricevuto punture, insieme a gonfiore o sanguinamento nei muscoli, è un altro sintomo che i genitori di bambini piccoli con deficit di fattore IX possono osservare.

Prevenzione

Poiché il deficit di fattore IX è una condizione genetica ereditaria, non c’è modo di prevenire il disturbo stesso dal verificarsi in qualcuno che ha ereditato il gene mutato. Tuttavia, ci sono misure importanti che possono prevenire gli episodi di sanguinamento e le loro complicazioni per le persone a cui è stata diagnosticata la condizione. Prevenire i sanguinamenti è essenziale per mantenere la qualità della vita, evitare danni articolari e ridurre la necessità di cure mediche di emergenza.

Una delle strategie di prevenzione più efficaci è il trattamento profilattico, che significa ricevere infusioni regolari di terapia sostitutiva del fattore IX per mantenere i livelli di fattore IX nel sangue abbastanza alti da prevenire sanguinamenti spontanei. Per gli individui con emofilia B grave, e per quelli con forme moderate o lievi che sperimentano sanguinamenti frequenti, il trattamento profilattico ha dimostrato di prevenire o ridurre significativamente la progressione del danno articolare.^[14][8] La profilassi viene spesso iniziata nella prima infanzia, talvolta già a un anno di età, e può continuare nell’adolescenza e nell’età adulta. Gli studi hanno dimostrato che iniziare la terapia preventiva precocemente nell’infanzia riduce il numero totale di sanguinamenti e il sanguinamento nelle articolazioni, il che a sua volta diminuisce il deterioramento articolare complessivo e migliora la qualità della vita dei pazienti.^[8]

L’attività fisica è importante per la salute generale e per mantenere la forza muscolare e la salute articolare, il che può aiutare a proteggere contro i sanguinamenti. Tuttavia, gli individui con deficit di fattore IX dovrebbero scegliere le attività con attenzione ed evitare sport di contatto o attività ad alto rischio di lesioni. Le attività a basso impatto come il nuoto, la camminata e alcune forme di esercizio raccomandate dai fisioterapisti possono aiutare a rafforzare i muscoli senza mettere le articolazioni a rischio eccessivo.^[16] Lavorare con operatori sanitari, inclusi fisioterapisti esperti nei disturbi della coagulazione, può aiutare gli individui a sviluppare piani di esercizio sicuri su misura per la loro condizione.

L’educazione e la consapevolezza sono componenti critiche della prevenzione. Le persone con deficit di fattore IX, le loro famiglie e i caregiver dovrebbero essere educati sui segni del sanguinamento, quando cercare assistenza medica e come somministrare la terapia sostitutiva del fattore a casa se necessario. Indossare un’identificazione medica di emergenza, come un braccialetto o una collana, può informare i soccorritori del disturbo della coagulazione in caso di incidenti o emergenze.

Alcuni farmaci dovrebbero essere evitati perché possono aumentare il rischio di sanguinamento. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’aspirina e l’ibuprofene interferiscono con la funzione piastrinica e generalmente non dovrebbero essere usati da persone con disturbi della coagulazione a meno che non siano specificamente approvati dal loro operatore sanitario. Prima di prendere qualsiasi nuovo farmaco, inclusi farmaci da banco o integratori, gli individui dovrebbero consultare il loro medico o centro di trattamento dell’emofilia.

Il follow-up regolare presso un centro di trattamento completo dell’emofilia è essenziale per monitorare la condizione, adattare i piani di trattamento e affrontare eventuali complicazioni precocemente. Questi centri specializzati forniscono cure multidisciplinari con ematologi, infermieri, fisioterapisti, assistenti sociali e altri professionisti che comprendono i disturbi della coagulazione.^[9] I pazienti trattati presso cliniche di assistenza completa hanno dimostrato di avere un migliore accesso alle cure, minore morbilità e risultati complessivi migliori.^[8]

Per le famiglie con una storia di deficit di fattore IX, la consulenza genetica può fornire informazioni sul rischio di trasmettere la condizione ai futuri figli. Il test di portatore è disponibile per le femmine che potrebbero portare il gene mutato, e le opzioni di test prenatale esistono per le donne in gravidanza che sono portatrici note o che hanno una storia familiare del disturbo.^[14] Questi servizi aiutano le famiglie a prendere decisioni informate e a prepararsi per le cure di cui il loro bambino potrebbe aver bisogno.

Fisiopatologia

Comprendere come il deficit di fattore IX influisce sul normale processo di coagulazione del sangue del corpo aiuta a spiegare perché le persone con questa condizione sperimentano sanguinamento prolungato o eccessivo. La coagulazione del sangue è una serie complessa di eventi nota come cascata della coagulazione, dove più proteine lavorano insieme in una sequenza specifica per formare un coagulo di sangue stabile che ferma il sanguinamento dopo una lesione.

Quando un vaso sanguigno è danneggiato, la prima risposta è la formazione di un tappo temporaneo fatto di piccoli frammenti cellulari chiamati piastrine. Le piastrine si precipitano sul sito della lesione e si attaccano insieme, ma questo tappo iniziale è instabile e ha bisogno di rinforzo per fermare efficacemente il sanguinamento.^[19] Qui è dove i fattori della coagulazione, incluso il fattore IX, svolgono il loro ruolo cruciale.

La cascata della coagulazione coinvolge una serie di proteine che vengono attivate in sequenza. Il fattore IX viene attivato e lavora insieme al fattore VIII attivato (che è carente nell’emofilia A) per attivare un’altra proteina chiamata fattore X. Una volta che i fattori VIII, IX e X sono attivati, lavorano insieme per generare trombina, un enzima chiave necessario per formare un coagulo stabile. La trombina aiuta a creare una rete di fibre proteiche chiamata fibrina che si diffonde sopra il tappo piastrinico, legando le piastrine insieme in un coagulo forte e stabile che può fermare efficacemente il sanguinamento.^[19]

Nelle persone con deficit di fattore IX, la mancanza di fattore IX funzionale interrompe questa cascata. Senza abbastanza fattore IX funzionante, l’attivazione del fattore X è compromessa, il che significa che viene generata meno trombina. Con trombina insufficiente, la rete di fibrina non può formarsi correttamente e il coagulo di sangue rimane debole e instabile. Questo spiega perché le persone con deficit di fattore IX sperimentano stillicidio prolungato dopo lesioni, sanguinamento ritardato o sanguinamento che si ripresenta prima che le ferite siano completamente guarite.^[14]

La gravità dei sintomi emorragici è direttamente correlata a quanto fattore IX funzionale è presente nel sangue. I livelli normali di fattore IX vanno dal 50 al 200 percento dell’attività media. Quando i livelli scendono sotto il 40 percento, iniziano a comparire i sintomi della malattia. Nel deficit grave di fattore IX, dove è presente meno dell’1 percento del fattore IX normale, la cascata della coagulazione è gravemente compromessa, portando a frequenti episodi di sanguinamento spontaneo.^[6] Nei casi lievi, dove è presente dal 5 al 40 percento del fattore IX, il processo di coagulazione funziona abbastanza bene da prevenire sanguinamenti spontanei ma fallisce sotto lo stress di interventi chirurgici, lesioni o procedure dentali.

I test di laboratorio utilizzati per diagnosticare il deficit di fattore IX riflettono queste interruzioni nella cascata della coagulazione. Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) misura quanto tempo impiega il sangue a coagulare attraverso il percorso che coinvolge i fattori VIII e IX. Nelle persone con deficit di fattore IX, l’aPTT è prolungato perché la cascata della coagulazione è rallentata.^[1] Altri test di coagulazione, come il tempo di protrombina (PT), che misura un diverso percorso di coagulazione, rimangono tipicamente normali nell’emofilia B. I test specifici dei fattori misurano il livello effettivo di attività del fattore IX nel sangue e confermano la diagnosi.^[6]

Il sanguinamento nel deficit di fattore IX si verifica tipicamente in posizioni specifiche. I sanguinamenti articolari, chiamati emartrosi, sono comuni e particolarmente problematici perché sanguinamenti ripetuti nelle articolazioni possono portare a danni articolari cronici, dolore e disabilità nel tempo. I sanguinamenti muscolari possono causare gonfiore, dolore e perdita temporanea di funzione nell’area colpita. Il sanguinamento può verificarsi anche nel tratto digestivo, nel tratto urinario e, nei casi gravi, nel cervello, il che può essere pericoloso per la vita.^[6]