Il cancro dell’ovaio avanzato con deficienza della ricombinazione omologa positiva (HRD-positivo) è un tipo specifico di tumore ovarico in cui il sistema naturale di riparazione del DNA del corpo non riesce a correggere adeguatamente il materiale genetico danneggiato, rendendo questi tumori più vulnerabili a determinati trattamenti mirati.
Comprendere la Malattia
Quando le cellule del nostro corpo crescono e si dividono, il loro DNA può talvolta rompersi. Normalmente, il nostro organismo dispone di diversi sistemi di riparazione per correggere queste rotture e mantenere sane le informazioni genetiche. Uno dei sistemi di riparazione più importanti è chiamato riparazione per ricombinazione omologa, che corregge un particolare tipo di danno al DNA noto come rottura a doppio filamento. Questo sistema di riparazione funziona utilizzando una seconda copia intatta del gene come modello per ripristinare correttamente il DNA.
In alcuni tumori ovarici, questo sistema di riparazione non funziona correttamente. Questo fallimento nel riparare efficacemente il danno al DNA è chiamato deficienza della ricombinazione omologa, o HRD. Quando il corpo non riesce a riparare queste rotture nel DNA, subentrano altri sistemi di riparazione meno accurati. Nel tempo, queste riparazioni meno precise portano a un accumulo di errori genetici e mutazioni in tutto il DNA della cellula. Questi errori crescenti causano infine una crescita incontrollata delle cellule che diventano cancerose.[1][4]
L’incapacità di riparare il DNA potrebbe sembrare una cosa puramente negativa, ma in realtà crea una vulnerabilità unica in queste cellule tumorali. Questa debolezza può essere sfruttata da trattamenti specifici, in particolare da una classe di farmaci chiamati inibitori PARP e dalla chemioterapia a base di platino. Capire se un tumore ovarico presenta HRD è quindi cruciale per pianificare il trattamento.[1][12]
Quanto è Comune il Cancro Ovarico Avanzato HRD-Positivo?
Il cancro dell’ovaio è l’ottavo tumore più comune tra le donne in tutto il mondo, con oltre 295.000 donne diagnosticate ogni anno. La malattia comporta rischi significativi, poiché circa il 75% delle pazienti viene diagnosticato quando il cancro ha già raggiunto uno stadio avanzato, il che significa che si è diffuso oltre l’ovaio.[6]
Tra le pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado—che è il sottotipo più comune e aggressivo del cancro ovarico—l’HRD è sorprendentemente comune. La ricerca mostra che circa il 50% delle donne con cancro ovarico avanzato ha tumori che risultano positivi per HRD. Questo significa che quasi la metà di tutte le pazienti con cancro ovarico avanzato potrebbe potenzialmente beneficiare di trattamenti mirati all’HRD.[2][3][6]
In Cina specificamente, il cancro ovarico è il terzo tumore ginecologico più comune, con oltre 55.000 nuovi casi diagnosticati nel 2020. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è di circa il 39%, con più del 70% delle donne diagnosticate con malattia avanzata. Tra le pazienti cinesi con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, la prevalenza dell’HRD appare simile ad altre popolazioni nel mondo.[8][11]
Cosa Causa il Cancro Ovarico HRD-Positivo?
L’HRD si sviluppa quando ci sono problemi con i geni che controllano il sistema di riparazione per ricombinazione omologa. Le cause più conosciute sono le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. Questi geni producono normalmente proteine che aiutano a riparare il DNA danneggiato. Quando i geni BRCA hanno mutazioni, non possono produrre proteine di riparazione funzionali, portando all’HRD.[4]
Tuttavia, le mutazioni BRCA raccontano solo una parte della storia. Sebbene queste mutazioni siano critiche, rappresentano solo circa la metà di tutti i casi HRD-positivi. L’altra metà dei tumori HRD-positivi deriva da cause diverse. Diversi altri geni oltre a BRCA1 e BRCA2 sono associati all’HRD, tra cui ATM, CHEK2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1, BARD1, FANCL, CDK12 e RAD54L. Mutazioni o problemi con uno qualsiasi di questi geni possono disturbare il processo di riparazione del DNA.[2]
Oltre alle mutazioni genetiche, anche i fattori epigenetici—cambiamenti che influenzano il funzionamento dei geni senza alterare la sequenza del DNA stessa—possono causare HRD. Per esempio, alcuni tumori silenziare il gene BRCA1 attraverso un processo chiamato metilazione, impedendogli di essere letto e utilizzato dalla cellula anche se il gene stesso non è mutato.[2]
Questa complessità significa che anche se una paziente risulta negativa per le mutazioni BRCA, il suo tumore potrebbe comunque essere HRD-positivo a causa di altre alterazioni genetiche o cambiamenti epigenetici. Questo è il motivo per cui un test HRD completo che guarda oltre le sole mutazioni BRCA è così importante.[2][3]
Fattori di Rischio
I fattori di rischio per sviluppare il cancro ovarico HRD-positivo si sovrappongono significativamente con i fattori di rischio generali del cancro ovarico, ma certi elementi aumentano specificamente la probabilità di avere HRD.
La storia familiare gioca un ruolo importante. Se avete parenti stretti—tra cui madri, sorelle, figlie, o anche padri e fratelli—che hanno avuto cancro ovarico o mammario, il vostro rischio aumenta. Questo perché le mutazioni BRCA e altri cambiamenti genetici che causano HRD possono essere ereditati da entrambi i genitori. Anche se il cancro ovarico colpisce solo le persone assegnate al sesso femminile alla nascita, entrambi i genitori possono portare e trasmettere i geni che aumentano il rischio.[3]
Le mutazioni genetiche nei geni BRCA1 e BRCA2 sono riconosciute come causa di circa il 10% di tutti i tumori ovarici. Le donne che ereditano queste mutazioni hanno rischi significativamente elevati non solo per il cancro ovarico ma anche per il cancro al seno. Tuttavia, avere una mutazione BRCA non garantisce che qualcuno svilupperà il cancro—significa che il rischio è sostanzialmente più alto rispetto alla popolazione generale.[4]
L’età è un altro fattore importante, poiché il cancro ovarico si verifica generalmente più frequentemente nelle donne più anziane. La maggior parte dei casi viene diagnosticata in donne in menopausa. Lo stadio avanzato alla diagnosi—che colpisce tre quarti delle pazienti—è in parte dovuto al fatto che il cancro ovarico precoce spesso causa pochi o nessun sintomo, rendendo la diagnosi precoce difficile.[6]
Sintomi
I sintomi del cancro ovarico avanzato HRD-positivo sono generalmente gli stessi di altri tipi di cancro ovarico avanzato. Sfortunatamente, questi sintomi tendono ad essere vaghi e possono facilmente essere scambiati per condizioni meno gravi, il che è una delle ragioni per cui così tanti casi vengono diagnosticati in stadi avanzati.
Le donne con cancro ovarico avanzato possono sperimentare gonfiore persistente o una sensazione di pienezza nell’addome, anche dopo aver mangiato piccole quantità di cibo. Questo si verifica perché il tumore può crescere molto o perché si accumula liquido nella cavità addominale. Anche il dolore addominale o pelvico è comune, che va da un dolore sordo a un disagio acuto.
Si verificano spesso cambiamenti nei modelli alimentari, con molte donne che trovano di sentirsi sazie rapidamente durante i pasti o che sperimentano una perdita di appetito. Possono svilupparsi sintomi urinari, inclusa la necessità di urinare più frequentemente o sentire un bisogno urgente di urinare. Alcune donne notano cambiamenti nelle loro abitudini intestinali, come stitichezza o diarrea che persiste oltre i normali disturbi digestivi.
La stanchezza è un altro sintomo frequente, poiché il corpo lavora per far fronte al cancro. Alcune donne sperimentano perdita di peso inspiegabile, mentre altre possono notare che il loro addome aumenta di dimensioni a causa della crescita del tumore o dell’accumulo di liquido. Anche il mal di schiena può essere un sintomo, in particolare se il cancro si è diffuso.
Questi sintomi sono preoccupantemente aspecifici, il che significa che potrebbero essere causati da molte condizioni diverse. Tuttavia, se i sintomi persistono per più di qualche settimana o peggiorano nel tempo, è importante una valutazione medica. Sebbene questi sintomi non significhino necessariamente che il cancro sia presente, i sintomi persistenti richiedono un’indagine approfondita.
Prevenzione
Prevenire completamente il cancro ovarico HRD-positivo è difficile perché molti casi sono collegati a fattori genetici ereditati che non possono essere cambiati. Tuttavia, alcune strategie possono aiutare a ridurre il rischio o rilevare il cancro prima quando può essere più trattabile.
Per le donne con una forte storia familiare di cancro ovarico o mammario, la consulenza genetica e il test possono essere preziosi. Il test genetico esamina geni ereditati specifici nel vostro DNA, come BRCA1 e BRCA2, per identificare potenziali rischi. Questo test viene tipicamente eseguito utilizzando un campione di sangue o saliva. Se portate mutazioni ad alto rischio, il vostro team sanitario può discutere strategie di sorveglianza migliorate o misure preventive.[3]
Alcune donne con note mutazioni BRCA e alto rischio di cancro scelgono di sottoporsi a un intervento chirurgico preventivo per rimuovere le ovaie e le tube di Falloppio (chiamato salpingo-ooforectomia profilattica) dopo aver completato le loro famiglie. Questo riduce significativamente il rischio di sviluppare cancro ovarico, anche se non elimina completamente il rischio poiché può ancora svilupparsi un tipo di cancro chiamato cancro peritoneale primario.
I contraccettivi orali (pillole anticoncezionali) hanno dimostrato di ridurre il rischio di cancro ovarico nella popolazione generale. Le donne che usano contraccettivi orali per diversi anni hanno un rischio più basso rispetto a quelle che non li hanno mai usati. Tuttavia, i contraccettivi orali comportano i loro rischi e benefici che devono essere attentamente discussi con un medico.
Mantenere uno stile di vita sano può contribuire alla prevenzione generale del cancro. Questo include mantenere un peso sano, rimanere fisicamente attivi, mangiare una dieta equilibrata ricca di frutta e verdura ed evitare prodotti del tabacco. Sebbene queste misure non possano prevenire tutti i tumori ovarici, supportano la salute generale e possono ridurre alcuni rischi di cancro.
Controlli regolari con il vostro medico sono importanti. Sebbene non esista un test di screening affidabile per il cancro ovarico nella popolazione generale, le donne dovrebbero discutere qualsiasi sintomo persistente o preoccupante con il loro medico. Per le donne ad alto rischio a causa della storia familiare o delle mutazioni genetiche, potrebbe essere raccomandato un monitoraggio più intensivo.
Come l’HRD Influenza il Corpo
Comprendere come l’HRD influenza il corpo richiede di guardare a cosa succede a livello cellulare quando i sistemi di riparazione del DNA falliscono. Ogni giorno, le nostre cellule affrontano numerose sfide che possono danneggiare il DNA. Queste sfide includono processi metabolici naturali, esposizione a fattori ambientali ed errori durante la divisione cellulare. Le cellule sane hanno molteplici sistemi di backup per rilevare e riparare questo danno.
Il sistema di riparazione per ricombinazione omologa è specificamente progettato per correggere le rotture a doppio filamento—situazioni in cui entrambi i filamenti della doppia elica del DNA sono recisi. Questo è uno dei tipi più pericolosi di danno al DNA perché se lasciato non riparato, può portare alla morte cellulare o al cancro. Il sistema funziona trovando una sezione corrispondente e non danneggiata di DNA da utilizzare come modello per una riparazione accurata, un po’ come usare una copia di backup di un documento per ripristinare un file danneggiato.[4]
Quando il sistema di ricombinazione omologa è deficiente—come nei tumori HRD-positivi—le cellule devono affidarsi a meccanismi di riparazione alternativi e meno accurati. Uno di questi sistemi è chiamato giunzione delle estremità non omologa (NHEJ), che semplicemente unisce le estremità rotte del DNA senza utilizzare un modello. Sebbene questo prevenga la morte cellulare immediata, spesso introduce errori perché la riparazione non è precisa. Un altro sistema di backup coinvolge enzimi chiamati PARP (poli ADP-ribosio polimerasi), che aiutano a riparare le rotture a singolo filamento nel DNA.[2]
Nel tempo, l’accumulo di DNA riparato in modo imperfetto porta all’instabilità genomica—uno stato in cui il materiale genetico della cellula diventa sempre più caotico. Questa instabilità crea modelli caratteristici chiamati cicatrici genomiche, che lasciano impronte permanenti nel DNA che possono essere misurate. Queste cicatrici riflettono la storia della riparazione difettosa del DNA e includono modelli come la perdita di eterozigosità (dove viene persa una copia di un gene) e le transizioni di stato su larga scala (dove grandi segmenti di cromosomi mostrano modelli alterati).[2][4]
Questo caos genomico alla fine consente alle cellule tumorali di crescere in modo incontrollato, eludere i normali controlli della crescita e diffondersi ad altre parti del corpo. Tuttavia, la stessa deficienza che permette al cancro di svilupparsi crea anche una vulnerabilità specifica. Le cellule con HRD diventano estremamente dipendenti dalle loro rimanenti vie di riparazione del DNA, in particolare dagli enzimi PARP. Se questi sistemi di riparazione rimanenti vengono anch’essi bloccati—per esempio, dai farmaci inibitori PARP—le cellule tumorali accumulano così tanto danno al DNA che muoiono. Le cellule normali, che hanno una riparazione per ricombinazione omologa intatta, possono sopravvivere senza PARP perché hanno altre opzioni di riparazione efficaci.[2][12]
Diagnosi e Test
Determinare se un cancro ovarico è HRD-positivo richiede test specializzati che vanno oltre le procedure diagnostiche standard. Una volta che il cancro ovarico è stato confermato attraverso l’analisi patologica di una biopsia o di un campione chirurgico, test aggiuntivi possono rivelare lo stato HRD del tumore.[6]
Il test HRD viene eseguito su campioni di tessuto tumorale, che possono essere ottenuti durante la chirurgia o attraverso una procedura di biopsia. In molti casi, i team sanitari possono utilizzare tessuto dalla biopsia o chirurgia originale che ha confermato la diagnosi di cancro, il che significa che le pazienti potrebbero non aver bisogno di una procedura aggiuntiva specificamente per il test HRD. Il test esamina il DNA nelle cellule tumorali per cercare caratteristiche specifiche.[3][13]
I test HRD moderni valutano tipicamente tre componenti principali. In primo luogo, verificano la presenza di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 all’interno del tumore. In secondo luogo, misurano i modelli di cicatrizzazione genomica che indicano problemi di riparazione del DNA a lungo termine. Questi modelli includono la perdita genomica di eterozigosità (gLOH) e le transizioni di stato su larga scala (LST). Alcuni test misurano anche un terzo modello chiamato squilibrio allelico telomerico (TAI). Insieme, queste misurazioni creano un quadro completo delle capacità di riparazione del tumore.[2][4]
I risultati dei test classificano i tumori come HRD-positivi o HRD-negativi. Un tumore è tipicamente classificato come HRD-positivo se ha o una mutazione BRCA rilevata o se mostra alti livelli di cicatrizzazione genomica basati su un punteggio composito. Al contrario, un tumore è classificato come HRD-negativo se non viene trovata nessuna mutazione BRCA e i punteggi di cicatrizzazione genomica sono bassi.[2]
Diverse piattaforme diagnostiche sono attualmente disponibili per il test HRD, ciascuna utilizzando approcci leggermente diversi ma generalmente misurando caratteristiche simili. Questi test diagnostici complementari approvati dalla FDA aiutano a determinare l’idoneità per trattamenti specifici con inibitori PARP. I metodi di test impiegano tecnologie di sequenziamento avanzate che possono rilevare sia mutazioni genetiche specifiche che modelli più ampi di instabilità genomica.[1][12]
È importante capire che il test HRD è diverso dal test genetico per il rischio di cancro ereditato. Il test genetico germinale esamina i geni ereditati dai genitori ed è eseguito su campioni di sangue o saliva. Aiuta a identificare le persone con un rischio aumentato di sviluppare il cancro e può informare i membri della famiglia sui potenziali rischi ereditati. Al contrario, il test HRD esamina il tumore stesso e rivela caratteristiche che informano le decisioni di trattamento per il cancro esistente.[3][13]
Implicazioni per il Trattamento
La scoperta dello stato HRD ha trasformato gli approcci terapeutici per il cancro ovarico avanzato. La ricerca ha dimostrato che i tumori HRD-positivi mostrano una maggiore sensibilità a determinate terapie, in particolare agli inibitori PARP e alla chemioterapia a base di platino.[1][12]
Gli studi su pazienti cinesi con carcinoma ovarico sieroso di alto grado hanno dimostrato che quelle con stato HRD-positivo avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliorata rispetto a quelle con tumori HRD-negativi. Le pazienti con stato HRD-positivo hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione mediana di 30,5 mesi rispetto a 16,8 mesi per le pazienti HRD-negative quando trattate con chemioterapia a base di platino. Anche tra le pazienti senza mutazioni BRCA, lo stato HRD-positivo era associato a risultati migliori, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 27,5 mesi contro 16,8 mesi per le pazienti HRD-negative.[8]
La chemioterapia a base di platino è stata a lungo una pietra miliare del trattamento del cancro ovarico. La risposta al trattamento a base di platino varia significativamente in base allo stato HRD. La ricerca ha dimostrato che i tassi di sensibilità al platino erano più alti sia nei tumori HRD-positivi con mutazione BRCA (97%) che nei tumori HRD-positivi senza BRCA (90%) rispetto al 74% nei tumori HRD-negativi. Le pazienti con mutazioni BRCA hanno mostrato una sensibilità al platino del 93,6% contro il 75,4% in quelle senza mutazioni.[8]
Gli inibitori PARP rappresentano una classe più recente di terapia mirata che sfrutta specificamente le vulnerabilità create dall’HRD. Questi farmaci funzionano bloccando gli enzimi PARP, che sono coinvolti nella riparazione delle rotture a singolo filamento del DNA. Quando il PARP viene inibito nelle cellule che hanno già una riparazione per ricombinazione omologa deficiente, le cellule non possono riparare il danno al DNA attraverso nessuno dei due sistemi, portando alla morte cellulare. Le cellule normali con sistemi di riparazione intatti possono sopravvivere a questo trattamento, rendendo gli inibitori PARP una forma di terapia mirata.[1][12]
Gli studi clinici hanno dimostrato una migliore sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti HRD-positive trattate con inibitori PARP rispetto a quelle con competenza per la ricombinazione omologa. In Cina, è stata concessa l’approvazione regolatoria per il trattamento con inibitore PARP in combinazione con bevacizumab come trattamento di mantenimento di prima linea per pazienti adulti con carcinoma ovarico epiteliale avanzato che sono HRD-positive.[11]
Le decisioni di trattamento per il cancro ovarico avanzato HRD-positivo coinvolgono tipicamente un approccio combinato. Questo può includere la chirurgia per rimuovere quanto più tumore possibile, la chemioterapia a base di platino e la terapia di mantenimento con inibitori PARP per le pazienti HRD-positive. Il piano di trattamento specifico dipende da molti fattori tra cui l’estensione della malattia, lo stato di salute generale, i trattamenti precedenti e i risultati del test HRD.[13][14]
È importante notare che il test HRD aiuta a identificare non solo le pazienti più probabili di beneficiare degli inibitori PARP, ma aiuta anche a evitare trattamenti e effetti collaterali non necessari nelle pazienti i cui tumori sono improbabili di rispondere. Questo approccio di medicina personalizzata rappresenta un progresso significativo nella cura del cancro, consentendo ai trattamenti di essere adattati alle caratteristiche specifiche del tumore di ciascuna paziente.[1]
