Il cancro della prostata metastatico si verifica quando le cellule tumorali della prostata si diffondono ad altre parti del corpo, più comunemente alle ossa, ai linfonodi e talvolta a organi come il fegato o i polmoni. Sebbene questo stadio avanzato non possa essere curato, il trattamento può controllare la malattia per mesi o addirittura anni, aiutando gli uomini a gestire i sintomi e mantenere la qualità della vita.

Come il trattamento può aiutare a controllare il cancro della prostata avanzato

Quando il cancro della prostata si diffonde oltre la ghiandola prostatica verso parti distanti del corpo, i medici si concentrano su trattamenti che mirano a rallentare la crescita del tumore, alleviare i sintomi e aiutare i pazienti a vivere il meglio e il più a lungo possibile. L’obiettivo principale non è eliminare completamente il cancro, perché il cancro della prostata metastatico non può essere curato, ma piuttosto mantenerlo sotto controllo il più a lungo possibile.^[1][2]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori importanti. Questi includono dove si è diffuso il cancro, quanto velocemente sembra crescere, la salute generale e l’età del paziente, quali sintomi sono presenti e se il paziente ha ricevuto trattamenti per il cancro della prostata in passato. Anche la risposta del cancro agli ormoni svolge un ruolo cruciale nella scelta dell’approccio giusto. I team medici considerano tutti questi elementi quando raccomandano un piano di trattamento personalizzato per ogni individuo.^[2][7]

Esistono trattamenti consolidati che le società mediche e le organizzazioni sanitarie hanno approvato e raccomandato sulla base di anni di ricerca ed esperienza clinica. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, testando approcci innovativi che potrebbero diventare i trattamenti standard di domani. Questo significa che i pazienti oggi hanno accesso non solo a opzioni comprovate, ma anche a terapie sperimentali che potrebbero offrire ulteriori benefici.^[2][11]

Approcci terapeutici standard

La terapia ormonale, chiamata anche terapia di deprivazione androgenica (ADT), è il fondamento del trattamento per il cancro della prostata metastatico. Le cellule del cancro della prostata hanno bisogno di testosterone, un ormone maschile, per crescere e moltiplicarsi. La terapia ormonale funziona bloccando la produzione di testosterone da parte dell’organismo o impedendo al testosterone di raggiungere le cellule tumorali. Quando il livello di testosterone nel sangue scende a livelli molto bassi (chiamato livello di castrazione), la crescita del cancro spesso rallenta notevolmente.^[5][10]

La forma più comune di terapia ormonale prevede iniezioni di farmaci chiamati agonisti LHRH, come la goserelina (nome commerciale Zoladex) o la leuprolide (nome commerciale Lupron). Questi farmaci funzionano segnalando al cervello di smettere di dire ai testicoli di produrre testosterone. Un’altra opzione è un antagonista LHRH chiamato degarelix (nome commerciale Firmagon), che funziona più velocemente per abbassare i livelli di testosterone. Alcuni uomini possono anche sottoporsi a un intervento chirurgico per rimuovere i testicoli, chiamato orchiectomia, che interrompe permanentemente la produzione di testosterone.^[14][10]

Negli ultimi anni, le linee guida mediche sono cambiate in modo significativo. I medici non raccomandano più l’uso della sola terapia ormonale per la maggior parte degli uomini con cancro della prostata metastatico. Invece, le raccomandazioni attuali richiedono di combinare la terapia ormonale con altri farmaci fin dall’inizio del trattamento. Questo approccio, chiamato terapia di combinazione o terapia doppia (quando vengono utilizzati due farmaci insieme) o terapia tripla (quando vengono combinati tre farmaci), ha dimostrato negli studi clinici di aiutare gli uomini a vivere più a lungo rispetto alla sola terapia ormonale.^[10][23]

Una combinazione comune aggiunge farmaci chiamati inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni (ARSI) alla terapia ormonale standard. Questi farmaci, tra cui apalutamide (nome commerciale Erleada), enzalutamide (nome commerciale Xtandi) e darolutamide (nome commerciale Nubeqa), funzionano in modo diverso rispetto alla terapia ormonale standard. Bloccano il testosterone dall’attaccarsi ai recettori sulle cellule tumorali, impedendo all’ormone di dire alle cellule di crescere. Anche quando i livelli di testosterone sono già molto bassi dalla terapia ormonale standard, questi farmaci forniscono un ulteriore livello di protezione contro la crescita del cancro.^[11][14]

Per gli uomini il cui cancro è più aggressivo o si è diffuso in molte parti del corpo, i medici possono raccomandare di aggiungere la chemioterapia alla terapia ormonale. Il farmaco chemioterapico più comunemente usato è il docetaxel (nome commerciale Taxotere), che viene somministrato tramite infusione endovenosa, di solito una volta ogni tre settimane. La chemioterapia funziona attaccando le cellule che si dividono rapidamente, comprese le cellule tumorali. Quando combinato con la terapia ormonale, ha dimostrato di estendere significativamente la sopravvivenza. Il docetaxel viene spesso somministrato insieme a un farmaco steroideo chiamato prednisone, che aiuta a ridurre gli effetti collaterali e può avere alcuni effetti antitumorali propri.^[11][14]

La durata della terapia ormonale è tipicamente a lungo termine o per tutta la vita, poiché l’interruzione del trattamento spesso consente al cancro di ricominciare a crescere. I farmaci combinati possono anche essere continuati per periodi prolungati, con aggiustamenti effettuati in base a quanto bene risponde il cancro e quali effetti collaterali si verificano. La chemioterapia, quando utilizzata, viene solitamente somministrata per un numero fisso di cicli, comunemente sei cicli nell’arco di circa quattro o cinque mesi.^[11]

La radioterapia può anche svolgere un ruolo nel trattamento del cancro della prostata metastatico, anche se il cancro si è diffuso. La radioterapia a fasci esterni può essere utilizzata per trattare la ghiandola prostatica stessa negli uomini che la hanno ancora, cosa che la ricerca ha dimostrato può aiutare alcuni uomini a vivere più a lungo. Le radiazioni sono anche molto efficaci per alleviare il dolore quando il cancro si è diffuso a ossa specifiche. Può prevenire o trattare complicazioni come problemi urinari causati dal tumore che preme sull’uretra. Un ciclo tipico di radioterapia potrebbe comportare trattamenti giornalieri per diverse settimane, anche se a volte vengono utilizzati programmi più brevi per il sollievo dal dolore osseo.^[14][16]

Per gli uomini il cui cancro si è diffuso estensivamente alle ossa, può essere raccomandato un tipo speciale di radioterapia interna chiamata terapia con radioisotopi. L’agente più comunemente usato è il radio-223 dicloruro (nome commerciale Xofigo). Questa sostanza radioattiva viene somministrata tramite iniezione endovenosa e viaggia attraverso il flusso sanguigno verso le aree in cui il cancro sta crescendo nell’osso. Fornisce radiazioni direttamente alle cellule tumorali risparmiando la maggior parte del tessuto sano. Il trattamento comporta tipicamente sei iniezioni mensili.^[14][11]

Trattamenti aggiuntivi si concentrano sulla protezione delle ossa e sulla gestione delle complicazioni. Farmaci chiamati bifosfonati, come l’acido zoledronico (nome commerciale Zometa), e un farmaco chiamato denosumab (nome commerciale Xgeva) aiutano a rafforzare le ossa e ridurre il rischio di fratture e dolore osseo. Questi vengono somministrati come iniezioni, tipicamente mensili. Farmaci steroidei come prednisone o desametasone possono essere utilizzati per ridurre l’infiammazione, migliorare l’appetito e fornire sollievo dal dolore.^[14]

Gli effetti collaterali variano a seconda dei trattamenti utilizzati. La terapia ormonale comunemente causa vampate di calore, affaticamento, perdita del desiderio sessuale, disfunzione erettile, aumento di peso, cambiamenti d’umore e nel tempo può portare a assottigliamento osseo e aumento del rischio di problemi cardiaci. I nuovi farmaci ormonali come enzalutamide e apalutamide possono causare affaticamento, diarrea, pressione alta e, raramente, convulsioni. Gli effetti collaterali della chemioterapia includono perdita di capelli, nausea, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi conteggi ematici, affaticamento e intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi. Le radiazioni possono causare affaticamento e irritazione cutanea nell’area trattata e, quando utilizzate per la prostata, possono causare problemi urinari o intestinali.^[11]

Trattamento quando il cancro continua a crescere

Anche con la terapia ormonale, il cancro della prostata alla fine impara a crescere nonostante i livelli di testosterone molto bassi. Quando ciò accade, i medici lo chiamano cancro della prostata resistente alla castrazione (CRPC) o cancro della prostata refrattario agli ormoni. Questo non significa che la terapia ormonale ha completamente smesso di funzionare o dovrebbe essere interrotta, ma significa che sono necessari trattamenti aggiuntivi.^[5][16]

Per la malattia resistente alla castrazione, esistono diverse opzioni. Se un uomo non ha già ricevuto uno dei nuovi farmaci ormonali come enzalutamide o apalutamide, iniziarne uno può essere molto utile. Un’altra opzione è l’abiraterone acetato (nome commerciale Zytiga), che blocca la produzione di testosterone da parte del corpo in modo diverso rispetto alla terapia ormonale standard. Impedisce non solo ai testicoli ma anche alle ghiandole surrenali e alle stesse cellule tumorali di produrre ormoni che alimentano la crescita del cancro. L’abiraterone viene assunto come compresse quotidianamente insieme al prednisone.^[11][16]

La chemioterapia diventa un’opzione importante in questa fase. Oltre al docetaxel, può essere utilizzato un altro farmaco chemioterapico chiamato cabazitaxel (nome commerciale Jevtana), in particolare se il docetaxel ha smesso di funzionare o non è stato tollerato bene. Come il docetaxel, il cabazitaxel viene somministrato tramite infusione endovenosa ogni tre settimane, di solito con prednisone.^[11]

Una nuova classe di farmaci chiamati inibitori PARP è diventata disponibile per gli uomini il cui cancro presenta specifici cambiamenti genetici. Gli inibitori PARP, tra cui olaparib (nome commerciale Lynparza) e rucaparib (nome commerciale Rubraca), funzionano bloccando una proteina che aiuta a riparare il DNA danneggiato nelle cellule. Le cellule tumorali con mutazioni in geni come BRCA1, BRCA2 o altri geni di riparazione del DNA sono particolarmente vulnerabili agli inibitori PARP perché hanno già problemi a riparare il loro DNA. Quando anche la proteina PARP è bloccata, le cellule tumorali non possono sopravvivere. Questi farmaci vengono assunti come compresse quotidianamente e vengono utilizzati solo dopo che i test genetici confermano la presenza di determinate mutazioni.^[11][16]

Un approccio terapeutico rivoluzionario chiamato terapia con lutezio-177 PSMA (nome commerciale Pluvicto) è stato recentemente approvato. Questo trattamento combina imaging e terapia in un approccio chiamato teranostica. La maggior parte delle cellule del cancro della prostata ha grandi quantità di una proteina chiamata PSMA (antigene di membrana prostatico-specifico) sulla loro superficie. La terapia con lutezio-177 PSMA utilizza una sostanza radioattiva attaccata a una molecola che cerca e si lega al PSMA. Quando si attacca alle cellule tumorali, fornisce radiazioni mirate che uccidono le cellule causando meno danni al tessuto sano circostante. Questo trattamento viene somministrato tramite infusione endovenosa ogni sei settimane per un massimo di sei dosi. Viene tipicamente utilizzato per gli uomini il cui cancro ha continuato a crescere nonostante il trattamento con i nuovi farmaci ormonali e la chemioterapia.^[9][15]

Trattamenti promettenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

I ricercatori stanno testando attivamente molti nuovi approcci per trattare il cancro della prostata metastatico. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Avvengono in fasi: gli studi di fase I testano la sicurezza e determinano la dose giusta in un piccolo numero di persone, gli studi di fase II testano se il trattamento funziona e raccolgono ulteriori informazioni sulla sicurezza in un gruppo più ampio, e gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in centinaia o migliaia di pazienti per vedere quale funziona meglio.^[2]

Un’area di ricerca particolarmente entusiasmante riguarda gli attivatori bispecifici delle cellule T (BiTE). Queste sono molecole ingegnerizzate che funzionano come un ponte, collegando le cellule tumorali alle proprie cellule T immunitarie del corpo. Un’estremità della molecola BiTE si attacca a una proteina sulla superficie delle cellule del cancro della prostata (spesso PSMA), mentre l’altra estremità si attacca alle cellule T, portandole a contatto diretto con il cancro. Questo attiva le cellule T per attaccare e distruggere le cellule tumorali. I BiTE rappresentano una forma di immunoterapia che sfrutta il potere del sistema immunitario per combattere il cancro. Gli studi iniziali hanno mostrato risultati promettenti, con alcuni uomini che sperimentano un restringimento significativo dei loro tumori.^[11]

Gli studi clinici stanno testando varie combinazioni di farmaci esistenti per vedere se usarli insieme funziona meglio che usarli separatamente. Ad esempio, i ricercatori stanno studiando se combinare gli inibitori PARP con i nuovi farmaci ormonali o con l’immunoterapia possa essere più efficace di uno dei due trattamenti da solo. L’idea è che farmaci diversi attaccano il cancro attraverso meccanismi diversi, e usarli insieme potrebbe impedire al cancro di trovare modi per resistere al trattamento.^[11]

L’immunoterapia ha trasformato il trattamento per molti tipi di cancro, ma il suo ruolo nel cancro della prostata è ancora in fase di definizione. A differenza di alcuni altri tumori, il cancro della prostata è stato più difficile da trattare con l’immunoterapia. Tuttavia, i ricercatori stanno testando inibitori del checkpoint come pembrolizumab (nome commerciale Keytruda) negli uomini i cui tumori hanno caratteristiche specifiche che li rendono più probabili a rispondere. Questi farmaci funzionano rimuovendo i “freni” che impediscono al sistema immunitario di attaccare il cancro. Gli studi clinici stanno anche testando vaccini contro il cancro e altri approcci per stimolare le risposte immunitarie contro il cancro della prostata.^[11][13]

Un approccio immunoterapico che è stato approvato è il sipuleucel-T (nome commerciale Provenge), anche se viene utilizzato meno comunemente di altri trattamenti. Questo è un vaccino personalizzato creato dalle cellule immunitarie di ciascun paziente. Le cellule vengono rimosse dal sangue del paziente, inviate a un laboratorio dove vengono esposte a una proteina presente nel cancro della prostata, e poi restituite al paziente tramite infusioni. L’obiettivo è addestrare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule del cancro della prostata. Vengono somministrate tre infusioni nell’arco di circa un mese.^[15]

Nuove versioni di terapie mirate al PSMA sono in fase di sviluppo e test. Oltre al lutezio-177, i ricercatori stanno esplorando altri isotopi radioattivi che potrebbero essere attaccati a molecole che mirano al PSMA, offrendo potenzialmente diversi vantaggi in termini di quanto profondamente penetra la radiazione o quanto a lungo rimane attiva. Gli studi stanno anche testando se le terapie mirate al PSMA funzionano meglio quando somministrate prima nel corso della malattia o in combinazione con altri trattamenti.^[11]

Diversi studi stanno indagando nuove terapie ormonali e farmaci che mirano alle vie che le cellule tumorali usano per crescere e sopravvivere. Questi includono farmaci che bloccano segnali molecolari specifici all’interno delle cellule, farmaci che mirano alla capacità del cancro di formare nuovi vasi sanguigni (un processo chiamato angiogenesi) e agenti che interferiscono con il metabolismo del cancro. Molti di questi farmaci sperimentali hanno nomi in codice come “XYZ-123” durante lo sviluppo prima di ricevere nomi generici ufficiali.^[11]

Gli studi clinici vengono condotti presso centri oncologici in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e molti altri paesi. L’idoneità agli studi dipende da molti fattori, tra cui lo stadio e le caratteristiche del cancro, quali trattamenti sono stati provati in precedenza, la salute generale del paziente e le caratteristiche genetiche specifiche del tumore. Gli uomini interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro oncologo, che può aiutare a determinare se uno studio potrebbe essere appropriato e assistere con la ricerca e l’iscrizione a studi adatti.^[2]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia ormonale (Terapia di deprivazione androgenica)
  • Agonisti LHRH come goserelina e leuprolide che sopprimono la produzione di testosterone attraverso la segnalazione cerebrale
  • Antagonisti LHRH come degarelix che funzionano più velocemente per abbassare i livelli di testosterone
  • Inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni (ARSI) tra cui apalutamide, enzalutamide e darolutamide che bloccano il testosterone dal raggiungere le cellule tumorali
  • Abiraterone acetato combinato con prednisone che blocca la produzione di testosterone in più organi incluse le ghiandole surrenali e le cellule tumorali
  • Rimozione chirurgica dei testicoli (orchiectomia) per la riduzione permanente del testosterone
• Chemioterapia
  • Docetaxel somministrato per via endovenosa ogni tre settimane, di solito per sei cicli, combinato con prednisone
  • Cabazitaxel per gli uomini la cui malattia è progredita dopo il trattamento con docetaxel
  • Spesso combinato con la terapia ormonale in un approccio di terapia tripla per la malattia aggressiva
• Radioterapia
  • Radioterapia a fasci esterni alla ghiandola prostatica anche quando il cancro si è diffuso altrove
  • Radiazioni mirate a specifiche metastasi ossee per il sollievo dal dolore
  • Terapia con radioisotopi di radio-223 dicloruro (Xofigo) somministrata tramite iniezioni endovenose mensili per metastasi ossee diffuse
• Terapia mirata
  • Inibitori PARP (olaparib e rucaparib) per gli uomini con mutazioni BRCA1, BRCA2 o altri geni di riparazione del DNA
  • Terapia con lutezio-177 PSMA (Pluvicto) che fornisce radiazioni mirate alle cellule tumorali che esprimono la proteina PSMA
• Terapia di protezione ossea
  • Bifosfonati come l’acido zoledronico (Zometa) somministrati come infusioni mensili per rafforzare le ossa
  • Iniezioni di denosumab (Xgeva) mensili per prevenire fratture e ridurre le complicazioni ossee
• Immunoterapia
  • Sipuleucel-T (Provenge) vaccino personalizzato creato dalle cellule immunitarie del paziente
  • Inibitori del checkpoint in fase di test negli studi clinici per popolazioni specifiche di pazienti
  • Attivatori bispecifici delle cellule T (BiTE) in fase di studio che collegano le cellule tumorali alle cellule T immunitarie
• Cure di supporto
  • Farmaci steroidei come prednisone e desametasone per il controllo dei sintomi e la riduzione dell’infiammazione
  • Strategie di gestione del dolore inclusi farmaci e procedure per il dolore osseo
  • Trattamento per complicazioni urinarie e intestinali