Il cancro della mammella triplo negativo richiede un approccio terapeutico diverso rispetto ad altri tipi di tumore al seno, poiché le cellule tumorali non hanno i recettori che molte terapie standard colpiscono, rendendo la chemioterapia il pilastro del trattamento mentre i ricercatori esplorano attivamente nuove opzioni promettenti attraverso studi clinici.

Affrontare un tipo particolare di tumore al seno

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro della mammella triplo negativo, si trova davanti a una sfida particolare che distingue questa malattia da altre forme di tumore al seno. L’obiettivo principale del trattamento è eliminare le cellule tumorali dal corpo, impedire alla malattia di diffondersi ad altri organi e ridurre le possibilità che ritorni. Questo tipo di cancro al seno cresce e si diffonde più rapidamente rispetto a molti altri tumori mammari, il che rende importante un trattamento tempestivo e aggressivo.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui le dimensioni del tumore, se il cancro ha raggiunto i linfonodi, la velocità con cui le cellule tumorali si dividono, e la salute generale del paziente insieme alle sue preferenze personali. A differenza di altri tumori al seno che possono essere trattati con farmaci che bloccano gli ormoni o con medicinali che colpiscono proteine specifiche, il cancro della mammella triplo negativo richiede strategie diverse perché le cellule tumorali risultano negative per i recettori degli estrogeni (proteine che rispondono all’ormone estrogeno), i recettori del progesterone, e la proteina HER2 (una sostanza che promuove la crescita cellulare).^[1]

Le società mediche e i centri oncologici hanno stabilito approcci standard basati su anni di ricerca e risultati clinici. Allo stesso tempo, gli scienziati stanno lavorando intensamente per sviluppare nuove terapie che potrebbero funzionare meglio o causare meno effetti collaterali. Molti di questi trattamenti sperimentali vengono testati in studi clinici, che sono ricerche scientifiche attentamente controllate in cui i pazienti possono accedere a terapie all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili.^[1]

Approcci terapeutici standard

La chemioterapia come fondamento

Per la grande maggioranza delle persone con diagnosi di cancro della mammella triplo negativo, la chemioterapia sarà una parte necessaria del trattamento. Questo è diverso da alcuni altri tipi di tumore al seno dove la chemioterapia potrebbe essere facoltativa o utilizzata solo dopo l’intervento chirurgico. Poiché le cellule del cancro triplo negativo si dividono rapidamente e mancano dei recettori che le renderebbero sensibili alla terapia ormonale o ai farmaci mirati contro HER2, la chemioterapia rimane il modo più efficace per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo.^[1][3]

I farmaci chemioterapici funzionano colpendo le cellule che si dividono rapidamente, che è una caratteristica distintiva del cancro della mammella triplo negativo. I medicinali specifici più comunemente utilizzati appartengono a due famiglie principali chiamate antracicline e taxani. Le antracicline interferiscono con il materiale genetico all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di moltiplicarsi. I taxani funzionano invece interrompendo la struttura interna delle cellule, rendendo impossibile la loro divisione. Spesso i medici utilizzano una combinazione di questi farmaci per attaccare le cellule tumorali in molteplici modi contemporaneamente.^[4]

Il momento in cui viene somministrata la chemioterapia può variare. Molti pazienti la ricevono prima dell’intervento chirurgico, un approccio chiamato terapia neoadiuvante. Questa strategia può ridurre i tumori di grandi dimensioni, rendendoli più facili da rimuovere con la chirurgia e talvolta permettendo alle donne che avrebbero avuto bisogno di una rimozione completa del seno di sottoporsi invece alla sola asportazione del tumore con una piccola quantità di tessuto circostante. Somministrare la chemioterapia prima dell’intervento fornisce anche informazioni preziose su quanto bene il cancro risponde al trattamento, il che aiuta i medici a prendere decisioni sulla terapia aggiuntiva dopo l’operazione.^[5]

Altri pazienti ricevono la chemioterapia dopo l’intervento chirurgico, conosciuta come terapia adiuvante. Lo scopo è eliminare eventuali cellule tumorali che potrebbero essersi spostate dal seno ad altre parti del corpo ma sono troppo piccole per essere rilevate con i test attuali. Anche quando gli esami di imaging non mostrano alcuna diffusione visibile del cancro, cellule tumorali microscopiche possono talvolta nascondersi in tessuti distanti. La chemioterapia circola attraverso il flusso sanguigno per raggiungere queste cellule nascoste prima che possano crescere in tumori pericolosi.^[5]

La durata del trattamento chemioterapico si estende tipicamente per diversi mesi. I pazienti di solito ricevono i trattamenti in cicli, con periodi di riposo intermedi per permettere al corpo di recuperare. Un ciclo completo potrebbe prevedere trattamenti somministrati ogni due o tre settimane per quattro-sei mesi, anche se il programma esatto dipende dai farmaci specifici utilizzati e da quanto bene il paziente li tolera.

Opzioni di trattamento chirurgico

La chirurgia svolge un ruolo fondamentale nel trattamento del cancro della mammella triplo negativo. L’obiettivo è rimuovere fisicamente tutto il cancro visibile dal seno. I medici raccomandano tipicamente uno di due approcci chirurgici. Una quadrantectomia, chiamata anche chirurgia conservativa del seno, comporta la rimozione del tumore insieme a un bordo di tessuto normale circostante chiamato margine. Questa opzione preserva la maggior parte del seno. L’altro approccio è la mastectomia, che rimuove l’intero seno.^[5]

La scelta tra questi interventi dipende da fattori come le dimensioni del tumore rispetto alle dimensioni del seno, se il cancro appare in più aree della mammella, le preferenze del paziente e se la persona può accedere alla radioterapia successivamente. La quadrantectomia richiede sempre un trattamento radiante al tessuto mammario rimanente, mentre la mastectomia può richiedere o meno la radioterapia a seconda di altri fattori.

Durante l’intervento, i medici esaminano anche i linfonodi sotto il braccio per determinare se il cancro si è diffuso oltre il seno. Questa informazione è cruciale per la stadiazione del tumore e per decidere quali trattamenti aggiuntivi sono necessari. Se viene trovato del cancro nei linfonodi, potrebbe essere necessaria una chirurgia più estesa per rimuovere nodi aggiuntivi, e la radioterapia alle aree linfonodali è più probabile che venga raccomandata.

Radioterapia

La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta intensità per uccidere le cellule tumorali che potrebbero rimanere nell’area del seno dopo l’intervento. È un trattamento locale, il che significa che colpisce solo l’area specifica dove viene diretta la radiazione. Questo la differenzia dalla chemioterapia, che viaggia attraverso tutto il corpo. La radioterapia aiuta a prevenire il ritorno del cancro nella stessa posizione, quello che i medici chiamano una recidiva locale.^[5]

Per le pazienti che hanno una quadrantectomia, la radioterapia al tessuto mammario rimanente è pratica standard. Il trattamento tipicamente si svolge cinque giorni alla settimana per diverse settimane, anche se talvolta vengono utilizzati cicli più brevi. Ogni seduta giornaliera dura solo pochi minuti, anche se il tempo totale presso il centro di trattamento può essere più lungo a causa della preparazione e del posizionamento.

Le pazienti che hanno una mastectomia potrebbero anche aver bisogno di radioterapia se il tumore era grande, se le cellule tumorali sono state trovate vicino alla parete toracica, o se diversi linfonodi contenevano cancro. In queste situazioni, la radiazione è diretta verso la parete toracica e talvolta le regioni linfonodali vicino alla clavicola e sotto il braccio.

Effetti collaterali del trattamento standard

La chemioterapia causa effetti collaterali perché colpisce non solo le cellule tumorali ma anche le cellule sane che si dividono rapidamente, come quelle nel midollo osseo, nel tratto digestivo e nei follicoli piliferi. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea, perdita dei capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto a un basso numero di globuli bianchi, e intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi chiamato neuropatia. Gli effetti collaterali specifici e la loro gravità variano a seconda di quali farmaci vengono utilizzati e di come ogni singolo paziente risponde.^[4]

Molti effetti collaterali migliorano o scompaiono dopo la fine del trattamento, anche se alcuni, come la neuropatia, possono persistere per mesi o addirittura anni. I medici possono prescrivere farmaci per aiutare a gestire la nausea, e esistono strategie per supportare i pazienti attraverso l’affaticamento e altre sfide. Una comunicazione aperta con l’équipe medica sugli effetti collaterali è importante così che possano essere apportati aggiustamenti per migliorare la qualità della vita durante il trattamento.

La chirurgia comporta rischi come sanguinamento, infezione e cambiamenti nella sensibilità del seno. Alcune donne sperimentano disagio emotivo legato ai cambiamenti nell’immagine corporea, specialmente dopo la mastectomia. Esistono opzioni di ricostruzione per coloro che desiderano ripristinare la forma del seno, sia immediatamente durante l’intervento di rimozione del cancro che successivamente.

La radioterapia può causare cambiamenti cutanei nell’area trattata, simili a una scottatura solare, insieme ad affaticamento. Questi effetti tipicamente si risolvono entro poche settimane dalla fine del trattamento. Gli effetti a lungo termine possono includere lievi cambiamenti nell’aspetto del seno e raramente danni a strutture vicine come il cuore o i polmoni se ricevono un’esposizione accidentale alle radiazioni, anche se le tecniche moderne hanno notevolmente ridotto questi rischi.

Trattamenti emergenti negli studi clinici

Immunoterapia: sfruttare il sistema immunitario

Uno dei progressi più promettenti nel trattamento del cancro della mammella triplo negativo riguarda l’aiutare il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente pattuglia il corpo cercando cellule anormali, ma le cellule tumorali possono sviluppare modi per nascondersi dal rilevamento immunitario o spegnere le risposte immunitarie. I farmaci di immunoterapia funzionano rimuovendo questi freni sul sistema immunitario.^[6]

Un farmaco chiamato pembrolizumab (nome commerciale Keytruda) ha mostrato particolare promessa. Questo medicinale colpisce una proteina chiamata PD-1 che agisce come un pedale del freno sulle cellule immunitarie. Le cellule tumorali talvolta mostrano una proteina partner chiamata PD-L1 che preme questo freno, dicendo alle cellule immunitarie di lasciarle in pace. Il pembrolizumab blocca questa interazione, permettendo alle cellule immunitarie di attaccare il cancro.^[6]

Gli studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia migliora i risultati per i pazienti con cancro della mammella triplo negativo avanzato i cui tumori risultano positivi all’espressione di PD-L1. Uno studio importante chiamato KEYNOTE-355 ha mostrato che questa combinazione ha aiutato i pazienti a vivere più a lungo rispetto alla sola chemioterapia. Sulla base di questi risultati, il pembrolizumab è stato approvato per l’uso in determinate situazioni, e ricerche più recenti suggeriscono che potrebbe anche beneficiare persone con cancro della mammella triplo negativo in stadio precoce.^[6]

L’immunoterapia può causare effetti collaterali piuttosto diversi dalla chemioterapia perché derivano da una risposta immunitaria iperattiva. Questi possono includere eruzioni cutanee, diarrea, infiammazione di vari organi e affaticamento. Sebbene questi effetti possano talvolta essere gravi, sono spesso gestibili con farmaci che attenuano leggermente la risposta immunitaria senza spegnerla completamente.

Coniugati anticorpo-farmaco: sistemi di consegna di precisione

Gli scienziati hanno sviluppato molecole intelligenti chiamate coniugati anticorpo-farmaco (ADC) che agiscono come missili guidati. Queste molecole combinano un anticorpo, che è una proteina che può trovare e attaccarsi a bersagli specifici sulle cellule tumorali, con un potente farmaco chemioterapico. L’anticorpo trasporta la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali e la rilascia lì, risparmiando molte cellule sane dall’esposizione. Questo approccio può fornire concentrazioni più elevate di chemioterapia ai tumori riducendo i danni ai tessuti normali.^[6]

Un coniugato anticorpo-farmaco chiamato sacituzumab govitecan (nome commerciale Trodelvy) è stato approvato per pazienti con cancro della mammella triplo negativo avanzato o metastatico (cancro che si è diffuso agli organi distanti) che hanno già provato almeno altri due approcci terapeutici. Negli studi clinici, il sacituzumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza rispetto alle opzioni chemioterapiche standard. Il farmaco colpisce una proteina chiamata Trop-2 che appare sulla superficie di molte cellule del cancro della mammella triplo negativo.^[6]

I ricercatori stanno ora testando se il sacituzumab potrebbe anche beneficiare persone con stadi più precoci di cancro della mammella triplo negativo, ampliando potenzialmente in futuro chi può ricevere questo trattamento. Gli effetti collaterali dei coniugati anticorpo-farmaco spesso assomigliano a quelli della chemioterapia tradizionale perché comportano ancora la somministrazione di farmaci chemioterapici, anche se il profilo degli effetti collaterali può differire in qualche modo dai regimi chemioterapici standard.

Terapie mirate e vulnerabilità genetiche

Circa il 70-90 percento dei tumori della mammella triplo negativi ha un pattern genetico chiamato “basal-like”, il che significa che le cellule tumorali condividono caratteristiche con le cellule che rivestono i dotti galattofori. Questi tumori spesso producono troppo di certi geni che incoraggiano la crescita rapida. Gli scienziati stanno sviluppando farmaci che colpiscono specificamente queste vulnerabilità.^[3]

Per i pazienti il cui cancro della mammella triplo negativo è associato a mutazioni ereditarie nei geni chiamati BRCA1 o BRCA2, una classe di farmaci chiamati inibitori PARP ha mostrato benefici. Questi geni normalmente aiutano le cellule a riparare il DNA danneggiato. Quando i geni BRCA non funzionano correttamente, le cellule diventano particolarmente dipendenti da un sistema di riparazione di riserva che coinvolge proteine chiamate PARP. Gli inibitori PARP bloccano questo sistema di riserva, causando l’accumulo nelle cellule tumorali con mutazioni BRCA di così tanti danni al DNA che muoiono, mentre le cellule normali con geni BRCA funzionanti possono ancora ripararsi da sole.^[3]

Gli studi clinici continuano a esplorare ulteriori terapie mirate che interferiscono con specifiche vie molecolari che le cellule del cancro triplo negativo utilizzano per crescere e sopravvivere. Questi includono farmaci che colpiscono i recettori dei fattori di crescita, molecole coinvolte nella divisione cellulare e proteine che aiutano i tumori a costruire nuovi vasi sanguigni per nutrirsi.

Approcci innovativi in fase di studio

I ricercatori di tutto il mondo stanno testando strategie terapeutiche innovative attraverso studi clinici condotti in varie fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Gli studi di Fase II esaminano se un trattamento mostra segni di funzionare contro il cancro. Gli studi di Fase III confrontano direttamente i nuovi trattamenti con gli standard attuali per determinare se offrono risultati migliori.^[1]

Alcune aree promettenti di ricerca includono approcci combinati che utilizzano più farmaci immunoterapici insieme, vaccini progettati per addestrare il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali, e terapie che colpiscono l’ambiente intorno ai tumori piuttosto che solo le cellule tumorali stesse. Gli scienziati stanno anche esplorando modi per prevedere quali pazienti risponderanno meglio a quali trattamenti basandosi sull’analisi dettagliata della composizione genetica del loro tumore.

Gli studi clinici sono condotti presso centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. L’idoneità a partecipare dipende da molti fattori tra cui lo stadio del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e caratteristiche specifiche del tumore. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare studi appropriati.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Regimi a base di antracicline che interferiscono con il DNA delle cellule tumorali per prevenire la moltiplicazione
  • Farmaci taxani che interrompono la struttura interna delle cellule e bloccano la divisione cellulare
  • Chemioterapia combinata che utilizza più farmaci per attaccare il cancro attraverso diversi meccanismi
  • Chemioterapia neoadiuvante somministrata prima dell’intervento per ridurre tumori di grandi dimensioni
  • Chemioterapia adiuvante somministrata dopo l’intervento per eliminare cellule tumorali microscopiche che potrebbero essersi diffuse
  • Terapia sequenziale con singolo farmaco per la malattia metastatica, dove i farmaci vengono utilizzati uno alla volta fino a quando non smettono di funzionare
• Chirurgia
  • Quadrantectomia per rimuovere il tumore e un margine di tessuto normale circostante preservando la maggior parte del seno
  • Mastectomia per rimuovere l’intero seno quando i tumori sono grandi o il cancro appare in più aree
  • Chirurgia linfonodale per determinare se il cancro si è diffuso e rimuovere i nodi colpiti
  • Opzioni di ricostruzione mammaria disponibili immediatamente o successivamente dopo la mastectomia
• Radioterapia
  • Radioterapia esterna al tessuto mammario rimanente dopo quadrantectomia per prevenire la recidiva locale
  • Radiazioni alla parete toracica dopo mastectomia quando i tumori erano grandi o i linfonodi contenevano cancro
  • Radiazioni alle regioni linfonodali vicino alla clavicola e sotto il braccio quando il cancro si è diffuso a più nodi
  • Cicli di trattamento che tipicamente durano diverse settimane con sedute giornaliere
• Immunoterapia
  • Pembrolizumab (Keytruda) che blocca la proteina PD-1 per rimuovere i freni sul sistema immunitario
  • Combinazione di pembrolizumab con chemioterapia per il cancro della mammella triplo negativo avanzato PD-L1 positivo
  • Studio dell’immunoterapia per la malattia in stadio precoce in studi clinici in corso
• Coniugati anticorpo-farmaco
  • Sacituzumab govitecan (Trodelvy) che fornisce chemioterapia direttamente alle cellule tumorali che esprimono la proteina Trop-2
  • Approvato per il cancro della mammella triplo negativo localmente avanzato e metastatico dopo trattamenti precedenti
  • In fase di studio per l’uso in stadi più precoci della malattia
• Terapia mirata
  • Inibitori PARP per pazienti con mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2 che sfruttano le vulnerabilità nella riparazione del DNA
  • Farmaci che colpiscono specifiche vie di crescita e caratteristiche molecolari dei tumori basal-like
  • Terapie sperimentali in studi clinici che colpiscono varie proteine e vie di cui le cellule tumorali dipendono