L’angiosarcoma della mammella è un tumore eccezionalmente raro e aggressivo che si sviluppa nei vasi sanguigni o linfatici all’interno del tessuto mammario. Poiché questa malattia colpisce un numero così ridotto di persone, i team medici in tutto il mondo continuano a perfezionare gli approcci per gestirla e a esplorare nuovi modi per migliorare gli esiti per coloro che ricevono questa diagnosi.

Obiettivi del trattamento e sfide attuali

Quando una persona riceve una diagnosi di angiosarcoma della mammella, l’obiettivo principale del trattamento è rimuovere o distruggere completamente le cellule tumorali e impedire che la malattia si diffonda ad altre parti del corpo. Dato che l’angiosarcoma può essere estremamente aggressivo e tende a crescere rapidamente, un’azione tempestiva diventa essenziale. La pianificazione del trattamento deve considerare molteplici fattori tra cui il tipo di angiosarcoma, se è comparso spontaneamente o si è sviluppato dopo un precedente trattamento per tumore al seno, le dimensioni e la posizione del tumore, e lo stato di salute generale della paziente.^[1]

Ciò che rende l’angiosarcoma della mammella particolarmente difficile è che non risponde ai trattamenti nello stesso modo dei tumori al seno più comuni. I trattamenti tradizionali per il cancro al seno come la terapia ormonale—che blocca gli ormoni che alimentano certi tumori—tipicamente non funzionano per l’angiosarcoma perché questi tumori non dipendono dagli ormoni per crescere. Allo stesso modo, i trattamenti che colpiscono proteine specifiche presenti nei tumori mammari tipici spesso si rivelano inefficaci in questo caso. Questo significa che i medici devono affidarsi a un insieme diverso di strumenti, principalmente la chirurgia combinata con la chemioterapia, e talvolta la radioterapia.^[2]

Poiché l’angiosarcoma della mammella è così poco comune, rappresentando solo circa lo 0,1-0,2% di tutti i casi di cancro al seno, non esistono studi ampi che confrontano direttamente diversi approcci terapeutici. Le società mediche e i centri oncologici traggono raccomandazioni da serie di casi più piccole, opinioni di esperti ed esperienze nel trattamento di tumori dei tessuti molli simili. I ricercatori continuano a investigare nuove terapie attraverso studi clinici, alla ricerca di opzioni che potrebbero funzionare meglio di quelle attualmente disponibili.^[3]

Approcci terapeutici standard per l’angiosarcoma della mammella

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento per l’angiosarcoma della mammella. Sia per l’angiosarcoma primario (che si verifica senza alcuna causa nota precedente) che per l’angiosarcoma secondario (che si sviluppa dopo radioterapia o a causa di gonfiore cronico), l’approccio raccomandato è la rimozione chirurgica completa del tumore con ampi margini. Questo significa asportare il cancro insieme a un bordo di tessuto sano circostante per assicurarsi che non rimangano cellule tumorali. Poiché l’angiosarcoma può diffondersi attraverso il tessuto mammario più estesamente di quanto appaia, ottenere margini negativi—cioè nessuna cellula tumorale ai bordi del tessuto rimosso—è cruciale ma può essere difficile.^[4]

Per la maggior parte delle pazienti con angiosarcoma della mammella, la raccomandazione chirurgica è la mastectomia, che comporta la rimozione dell’intera mammella. Questo intervento più estensivo viene tipicamente scelto rispetto alla chirurgia conservativa del seno (quadrantectomia) perché l’angiosarcoma tende a coinvolgere aree multiple della mammella e ha un’alta probabilità di ritornare se viene lasciata indietro qualsiasi malattia microscopica. Nei casi di angiosarcoma secondario che si sviluppa nella pelle dopo radioterapia, la chirurgia potrebbe dover rimuovere non solo la mammella ma anche la pelle interessata e talvolta il tessuto sottostante della parete toracica.^[5]

La questione se utilizzare la radioterapia è complessa nell’angiosarcoma della mammella. Poiché molti angiosarcomi secondari si sviluppano proprio a causa di una precedente esposizione alle radiazioni, somministrare ulteriore radioterapia a un’area già trattata può essere problematico. Alcuni esperti ritengono che radiazioni aggiuntive potrebbero addirittura incoraggiare le cellule dell’angiosarcoma a crescere in modo più aggressivo. Per l’angiosarcoma primario in pazienti che non hanno mai ricevuto radiazioni prima, alcuni centri di trattamento raccomandano la radioterapia dopo la chirurgia, particolarmente se il tumore era grande o i margini erano stretti. Tuttavia, non c’è un accordo universale su questo approccio, e le decisioni vengono prese caso per caso.^[6]

La chemioterapia svolge un ruolo importante nel trattamento dell’angiosarcoma della mammella, specialmente quando i tumori sono grandi, di alto grado (il che significa che le cellule appaiono molto anomale al microscopio e hanno probabilità di crescere rapidamente), o quando c’è preoccupazione circa la diffusione ad altri organi. A differenza della radioterapia, la chemioterapia viaggia attraverso il flusso sanguigno e può raggiungere le cellule tumorali ovunque nel corpo. I farmaci chemioterapici più comunemente utilizzati per l’angiosarcoma sono i taxani, in particolare il paclitaxel, che ha mostrato un’attività significativa contro questo tumore. Il paclitaxel viene tipicamente somministrato attraverso una linea endovenosa una volta alla settimana per diversi mesi.^[7]

Un’altra classe di farmaci chemioterapici frequentemente utilizzata sono gli antracicline, con la doxorubicina che è la più comune. La doxorubicina funziona danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di moltiplicarsi. Viene spesso combinata con altri farmaci chemioterapici come la dacarbazina in regimi noti come AD, o con ifosfamide e mesna in regimi chiamati AIM. Questi trattamenti combinati possono essere più efficaci dei singoli farmaci ma causano anche più effetti collaterali.^[8]

I regimi chemioterapici a base di gemcitabina rappresentano un’altra opzione di trattamento. La gemcitabina, che interferisce con la capacità delle cellule tumorali di produrre nuovo DNA, viene spesso combinata con docetaxel, vinorelbina o dacarbazina. Queste combinazioni hanno dimostrato efficacia nel trattamento dell’angiosarcoma e dei tumori dei tessuti molli correlati. La scelta tra i diversi regimi chemioterapici dipende da fattori come l’età della paziente, altre condizioni di salute, trattamenti precedentemente ricevuti e la rapidità con cui il trattamento deve iniziare.^[9]

La chemioterapia può essere somministrata prima della chirurgia (chiamata chemioterapia neoadiuvante) o dopo la chirurgia (chiamata chemioterapia adiuvante). Quando gli angiosarcomi sono molto grandi o localizzati in posizioni che rendono difficile la rimozione chirurgica completa, somministrare prima la chemioterapia può ridurre il tumore e rendere la chirurgia più efficace. Tuttavia, i tassi di risposta alla chemioterapia preoperatoria vanno dal 40% al 50% anche con le combinazioni di farmaci più attive, e il trattamento causa effetti collaterali significativi tra cui affaticamento, nausea, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni ed effetti potenzialmente a lungo termine sul cuore, specialmente con le antracicline.^[10]

Trattamento negli studi clinici: esplorando nuovi approcci

Dato che i trattamenti standard per l’angiosarcoma della mammella producono risultati meno che ideali, con molte pazienti che sperimentano una recidiva del cancro anche dopo terapia aggressiva, i ricercatori stanno attivamente investigando strategie terapeutiche più recenti attraverso studi clinici. Questi studi testano farmaci e approcci promettenti che mostrano potenziale nella ricerca di laboratorio o nel trattamento di altri tipi di cancro.^[11]

Un’area di indagine attiva coinvolge farmaci di terapia mirata che attaccano caratteristiche molecolari specifiche delle cellule dell’angiosarcoma. Poiché gli angiosarcomi derivano da cellule che rivestono i vasi sanguigni, spesso presentano anomalie nelle vie che controllano la crescita dei vasi sanguigni. Gli scienziati hanno scoperto che molti angiosarcomi hanno amplificazioni o mutazioni in geni correlati ai recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR), proteine che normalmente aiutano a formare nuovi vasi sanguigni. Bloccare questi recettori potrebbe rallentare o fermare la crescita dell’angiosarcoma.^[12]

Il pazopanib è un farmaco mirato che blocca molteplici recettori coinvolti nella formazione dei vasi sanguigni, incluso il VEGFR. In studi clinici che hanno esaminato il pazopanib in pazienti con angiosarcoma avanzato che avevano già ricevuto chemioterapia standard, alcune pazienti hanno risposto al trattamento. In uno studio retrospettivo di 40 pazienti con angiosarcoma, otto hanno mostrato riduzione del tumore con il trattamento con pazopanib. Il tempo mediano prima della progressione del cancro è stato di tre mesi, e la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto 9,9 mesi. Anche se questi numeri possono sembrare modesti, rappresentano un beneficio significativo per pazienti i cui tumori erano già cresciuti nonostante la chemioterapia. Il pazopanib viene assunto come pillola quotidiana, rendendolo più conveniente della chemioterapia endovenosa, sebbene possa causare effetti collaterali tra cui pressione alta, diarrea, problemi al fegato e affaticamento.^[13]

Rapporti di casi individuali hanno descritto risposte eccezionali al pazopanib in pazienti i cui angiosarcomi presentavano alterazioni genetiche specifiche nei geni della segnalazione vascolare. Questo suggerisce che testare i tumori per queste caratteristiche molecolari potrebbe aiutare a identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo approccio mirato. I test genetici del tessuto dell’angiosarcoma stanno diventando più comuni nei centri oncologici specializzati e potrebbero guidare la selezione del trattamento in futuro.^[14]

Un altro farmaco mirato in fase di studio è il sorafenib, che blocca anch’esso il VEGFR e altre chinasi coinvolte nella crescita cellulare e nella formazione dei vasi sanguigni. Sebbene il sorafenib non sia stato studiato nell’angiosarcoma così estensivamente come il pazopanib, rappresenta un’altra opzione per pazienti i cui tumori non rispondono ai trattamenti standard o che non possono tollerare la chemioterapia.^[15]

Un approccio intrigante e non convenzionale in fase di studio prevede il riutilizzo del propranololo, un farmaco per la pressione sanguigna ampiamente utilizzato della famiglia dei beta-bloccanti, per trattare l’angiosarcoma. Il propranololo blocca certi recettori che potrebbero promuovere la crescita dei vasi sanguigni e la diffusione del tumore. In un piccolo studio dalla Francia, sette pazienti con angiosarcoma avanzato hanno ricevuto una combinazione di propranololo somministrato due volte al giorno insieme a chemioterapia settimanale a basso dosaggio usando vinblastina e metotrexato—un approccio chiamato chemioterapia metronòmica in cui i farmaci vengono somministrati più frequentemente a dosi più basse piuttosto che a dosi massime tollerate con pause tra di esse.^[16]

I risultati di questa combinazione con propranololo sono stati notevoli: tutti e sette i pazienti hanno risposto al trattamento, con uno che ha ottenuto la scomparsa completa del cancro rilevabile e tre che hanno mostrato risposte parziali molto buone. Il tempo mediano prima della progressione del cancro è stato di undici mesi, e la sopravvivenza globale mediana è stata di sedici mesi. Sulla base di questi e altri dati promettenti, il propranololo ha ricevuto lo status di farmaco orfano in Europa nel 2017 per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli. Successive ricerche dagli Stati Uniti hanno anche mostrato che pazienti con angiosarcoma metastatico che assumevano beta-bloccanti non selettivi vivevano più a lungo di quelli che non li assumevano. Questi risultati hanno suscitato interesse nel condurre studi clinici più ampi per confermare se questo farmaco facilmente disponibile ed economico benefici davvero i pazienti con angiosarcoma.^[17]

L’immunoterapia, che sfrutta il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro, rappresenta un’altra frontiera nella ricerca sull’angiosarcoma. Gli inibitori dei checkpoint sono farmaci immunoterapici che rilasciano i freni sulle cellule immunitarie, permettendo loro di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Mentre questi farmaci hanno rivoluzionato il trattamento di alcuni tipi di cancro come il melanoma e il cancro ai polmoni, il loro ruolo nell’angiosarcoma è ancora in fase di definizione attraverso studi clinici in fase iniziale. I risultati iniziali sono stati contrastanti, con alcune pazienti che mostrano beneficio mentre altre non rispondono. I ricercatori stanno lavorando per capire quali pazienti con angiosarcoma potrebbero essere buoni candidati per l’immunoterapia.^[18]

Gli studi clinici che testano questi e altri approcci innovativi sono condotti principalmente presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Poiché l’angiosarcoma della mammella è così raro, questi studi spesso arruolano pazienti con qualsiasi tipo di angiosarcoma o sarcoma dei tessuti molli piuttosto che concentrarsi esclusivamente sui casi mammari. Questo rende l’arruolamento difficile ma aumenta la possibilità di raccogliere dati sufficienti per trarre conclusioni significative. Le pazienti interessate alla partecipazione a studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il proprio team oncologico, che può cercare nei database degli studi e determinare l’idoneità in base a fattori come lo stadio del cancro, i trattamenti precedentemente ricevuti e altre condizioni di salute.^[19]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • La mastectomia è l’approccio chirurgico raccomandato, che comporta la rimozione dell’intera mammella per garantire la rimozione completa del tumore con margini adeguati
  • La chirurgia mira a ottenere margini negativi, il che significa nessuna cellula tumorale ai bordi del tessuto rimosso
  • Nell’angiosarcoma secondario che colpisce la pelle dopo radioterapia, la chirurgia può includere la rimozione della pelle interessata e potenzialmente del tessuto sottostante della parete toracica
  • La rimozione chirurgica completa con ampi margini rimane la pietra angolare del trattamento sia per l’angiosarcoma mammario primario che secondario
• Chemioterapia con taxani
  • Il paclitaxel è il taxano più comunemente utilizzato, tipicamente somministrato per via endovenosa una volta alla settimana
  • I taxani hanno dimostrato un’attività significativa specificamente contro l’angiosarcoma
  • Questa classe di farmaci chemioterapici è considerata tra le più efficaci per trattare l’angiosarcoma
• Chemioterapia con antracicline
  • La doxorubicina è l’antraciclina principale utilizzata, che funziona danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali
  • Spesso combinata con altri farmaci in regimi come AD (doxorubicina più dacarbazina) o AIM (doxorubicina più ifosfamide e mesna)
  • Può causare effetti collaterali significativi tra cui aumento del rischio di infezioni, nausea, perdita di capelli e potenziale danno cardiaco a lungo termine
  • Le antracicline alternative includono epirubicina e doxorubicina liposomiale
• Chemioterapia a base di gemcitabina
  • La gemcitabina interferisce con la capacità delle cellule tumorali di produrre nuovo DNA
  • Comunemente combinata con docetaxel, vinorelbina o dacarbazina
  • Rappresenta un’opzione efficace per trattare l’angiosarcoma e i tumori dei tessuti molli correlati
• Terapia mirata con inibitori delle chinasi
  • Il pazopanib blocca molteplici recettori coinvolti nella formazione dei vasi sanguigni incluso il VEGFR
  • Negli studi su pazienti con angiosarcoma avanzato, il pazopanib ha mostrato beneficio con sopravvivenza libera da progressione mediana di tre mesi
  • Assunto come pillola quotidiana piuttosto che infusione endovenosa
  • Gli effetti collaterali includono pressione alta, diarrea, problemi al fegato e affaticamento
  • Il sorafenib rappresenta un’altra opzione che blocca il VEGFR in fase di studio
• Propranololo combinato con chemioterapia metronòmica
  • Il propranololo è un beta-bloccante normalmente utilizzato per la pressione sanguigna che può inibire la crescita dei vasi sanguigni
  • Somministrato due volte al giorno a 40 mg combinato con vinblastina e metotrexato settimanali a basso dosaggio
  • In un piccolo studio, tutti e sette i pazienti hanno risposto con sopravvivenza libera da progressione mediana di undici mesi
  • Ha ottenuto lo status di farmaco orfano in Europa per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli
  • La ricerca mostra che pazienti che assumevano beta-bloccanti non selettivi avevano una sopravvivenza aumentata
• Radioterapia
  • L’uso è controverso e complesso nell’angiosarcoma della mammella
  • Non raccomandato per l’angiosarcoma secondario che si è sviluppato dopo precedente radioterapia
  • Può essere considerato dopo la chirurgia per l’angiosarcoma primario in pazienti mai irradiati precedentemente, specialmente con tumori grandi o di alto grado
  • Le decisioni vengono prese caso per caso senza accordo universale tra gli esperti
• Immunoterapia
  • Gli inibitori dei checkpoint che rilasciano i freni sulle cellule immunitarie vengono testati negli studi clinici
  • Il ruolo nel trattamento dell’angiosarcoma è ancora in fase di definizione attraverso studi in fase iniziale
  • I risultati iniziali sono stati contrastanti con alcune pazienti che beneficiano mentre altre non rispondono