L’acidemia propionica è una rara malattia ereditaria che impedisce all’organismo di degradare correttamente alcune proteine e grassi, portando a un pericoloso accumulo di acidi tossici che possono colpire diversi organi e causare gravi problemi di salute se non gestiti con attenzione.

Comprendere l’acidemia propionica

L’acidemia propionica è una condizione che si verifica quando il corpo non riesce a processare correttamente alcune componenti delle proteine e dei grassi. Questo problema nasce perché un enzima cruciale nell’organismo, chiamato propionil-CoA carbossilasi (una proteina che aiuta a scomporre le molecole alimentari), è assente oppure non funziona correttamente. Quando questo enzima è deficitario, le sostanze che dovrebbero essere degradate per produrre energia si accumulano invece nel sangue e nei tessuti, creando livelli tossici di acidi organici che possono danneggiare organi vitali, specialmente il cervello e il sistema nervoso.^[1]

Il nome “acidemia propionica” deriva dalla principale sostanza tossica che si accumula, chiamata acido propionico. Questo acido, insieme ad altri composti dannosi, interferisce con le normali funzioni corporee e può causare un’ampia gamma di problemi di salute. La malattia è classificata come un disturbo degli acidi organici, il che significa che fa parte di un gruppo di condizioni in cui quantità anomale di acidi specifici si accumulano nei fluidi e nei tessuti dell’organismo.^[1]

Questa condizione è ereditaria, il che significa che viene trasmessa dai genitori ai figli attraverso i geni. Colpisce le persone dalla nascita, anche se i sintomi possono manifestarsi in momenti diversi a seconda della gravità del deficit enzimatico. Alcuni neonati mostrano segni entro i primi giorni di vita, mentre altri possono non sviluppare sintomi fino all’infanzia più avanzata o addirittura oltre.^[2]

Quanto è comune l’acidemia propionica?

L’acidemia propionica è considerata una malattia rara. Negli Stati Uniti colpisce circa 1 persona ogni 100.000 nate. Questo significa che, pur essendo poco comune nella popolazione generale, ci sono comunque molte famiglie che affrontano questa difficile condizione.^[1]

La frequenza dell’acidemia propionica varia in modo significativo tra diverse popolazioni e regioni geografiche. Alcune comunità sperimentano tassi più elevati rispetto alla media globale. Per esempio, la condizione sembra essere più comune tra la popolazione Inuit della Groenlandia, alcune comunità Amish negli Stati Uniti e in Arabia Saudita, dove è notevolmente più prevalente che in altre parti del mondo.^[1][6]

Queste differenze nella frequenza spesso si collegano a fattori genetici all’interno delle popolazioni. In comunità più piccole o isolate, dove le persone hanno maggiori probabilità di condividere antenati comuni, condizioni ereditarie come l’acidemia propionica possono verificarsi più frequentemente. Comprendere questi schemi aiuta gli operatori sanitari nelle regioni colpite a essere più attenti alla possibilità della condizione e a eseguire screening più efficaci.

Cosa causa l’acidemia propionica

L’acidemia propionica è causata da mutazioni, o cambiamenti, in geni specifici che forniscono le istruzioni per produrre l’enzima propionil-CoA carbossilasi. Ci sono due geni coinvolti: PCCA e PCCB. Questi geni contengono le informazioni necessarie per produrre le due parti, o subunità, dell’enzima di cui il corpo ha bisogno per scomporre certi amminoacidi (i mattoni delle proteine) e alcuni tipi di grassi.^[1]

Quando il gene PCCA o PCCB presenta mutazioni, l’enzima propionil-CoA carbossilasi non può funzionare correttamente. Questo enzima è responsabile della conversione di una sostanza chiamata propionil-CoA in un altro composto chiamato metilmalonil-CoA, che è un passaggio normale nella degradazione di quattro amminoacidi specifici: valina, isoleucina, metionina e treonina. Questi sono chiamati amminoacidi essenziali perché il corpo non può produrli da solo e deve ottenerli dal cibo. L’enzima aiuta anche a processare gli acidi grassi a catena dispari (certi tipi di grassi) e parti del colesterolo.^[1]

Senza un enzima funzionante, il propionil-CoA non può essere convertito al passaggio successivo nel processo di degradazione. Invece, si accumula e viene convertito in acido propionico e altri sottoprodotti tossici. Queste sostanze si accumulano nel sangue, nel cervello e in altri tessuti, causando i gravi problemi di salute associati all’acidemia propionica. L’accumulo di questi composti tossici può danneggiare il sistema nervoso, il cuore, i reni e altri organi nel tempo.^[5]

La condizione viene ereditata con un modello autosomico recessivo. Ciò significa che un bambino deve ereditare due copie mutate del gene PCCA o PCCB, una da ciascun genitore, per avere la condizione. I genitori che portano ciascuno una copia mutata sono chiamati portatori e tipicamente non mostrano alcun sintomo perché hanno una copia funzionante del gene che produce abbastanza enzima per una funzione normale. Quando entrambi i genitori sono portatori, ogni gravidanza ha il 25 percento di probabilità che il bambino sia affetto, il 50 percento di probabilità che il bambino sia portatore come i genitori e il 25 percento di probabilità che il bambino erediti due copie normali del gene.^[1][4]

Chi è a rischio di acidemia propionica

Il principale fattore di rischio per l’acidemia propionica è avere genitori che sono entrambi portatori di mutazioni nel gene PCCA o PCCB. Poiché questa è una condizione genetica che richiede l’eredità di due copie mutate del gene, la storia familiare gioca il ruolo più significativo. Se una coppia ha già avuto un figlio con acidemia propionica, ha il 25 percento di probabilità con ogni gravidanza successiva di avere un altro bambino affetto.^[4]

Alcune popolazioni affrontano un rischio più elevato a causa di fattori genetici e di una discendenza comune. Comunità dove i matrimoni tra parenti sono più comuni, o dove la popolazione è geneticamente più omogenea, possono vedere tassi più elevati di portatori e quindi più casi della condizione. Questo spiega perché l’acidemia propionica è più frequente in gruppi specifici come la popolazione Inuit della Groenlandia, alcune comunità Amish e individui di origine saudita.^[1][6]

Mentre chiunque può potenzialmente essere portatore delle mutazioni genetiche, e quindi a rischio di avere un figlio affetto, la condizione non discrimina in base al sesso. Maschi e femmine hanno uguale probabilità di essere colpiti se ereditano le mutazioni genetiche necessarie da entrambi i genitori. Non ci sono fattori legati allo stile di vita, ambientali o dietetici prima della gravidanza che aumentano il rischio, poiché la condizione è determinata esclusivamente dalla genetica ereditata al concepimento.

Segni e sintomi dell’acidemia propionica

I sintomi dell’acidemia propionica possono variare notevolmente a seconda di quando la condizione si manifesta e della gravità del deficit enzimatico. Nella maggior parte dei casi, in particolare nella forma più grave, le caratteristiche del disturbo diventano evidenti entro i primi giorni dopo la nascita. I neonati con acidemia propionica possono inizialmente apparire sani ma poi sviluppare rapidamente problemi.^[1]

I sintomi precoci nei neonati includono spesso difficoltà di alimentazione, il che significa che il bambino ha difficoltà a mangiare o mostra poco interesse per l’allattamento. I neonati affetti possono anche sperimentare vomito persistente, che impedisce loro di ottenere una nutrizione adeguata. Spesso mostrano perdita di appetito e diventano sempre più letargici, apparendo insolitamente assonnati o difficili da svegliare. Un altro segno precoce comune è l’ipotonia, o tono muscolare debole, dove il bambino si sente floscio o ha difficoltà a sostenere testa e arti.^[1][4]

Senza un riconoscimento e un trattamento tempestivi, questi sintomi iniziali possono progredire rapidamente verso problemi medici più gravi. I neonati affetti possono sviluppare anomalie cardiache che interferiscono con la capacità del cuore di pompare sangue efficacemente. Possono verificarsi convulsioni, che sono improvvise scariche di attività elettrica nel cervello che causano movimenti involontari o perdita di coscienza. Nei casi gravi, i bambini possono cadere in coma, uno stato di profonda incoscienza da cui non possono essere risvegliati. Questo rapido deterioramento può essere pericoloso per la vita e può portare alla morte se non gestito come emergenza medica.^[1]

Alcune persone hanno una forma meno grave di acidemia propionica in cui i sintomi compaiono più tardi nell’infanzia o addirittura in età adulta. Questa è chiamata forma a insorgenza tardiva. I bambini con questo tipo possono sperimentare episodi di malattia che vanno e vengono. Tra gli episodi, possono sembrare relativamente sani o avere solo sintomi lievi. Tuttavia, questi bambini spesso non riescono a crescere e ad aumentare di peso al ritmo previsto per la loro età, una condizione nota come mancato accrescimento. Possono anche sperimentare ritardi nel raggiungimento di tappe dello sviluppo come sedersi, camminare o parlare.^[1]

Gli episodi di crisi metabolica nella forma a insorgenza tardiva possono essere scatenati da vari fattori. Questi includono periodi prolungati senza cibo (digiuno), febbre o infezioni come raffreddori o influenza. Durante questi episodi, i bambini possono sperimentare sintomi simili a quelli osservati nei neonati: vomito, stanchezza estrema, confusione e talvolta convulsioni. Ogni crisi può causare danni aggiuntivi al cervello e ad altri organi.^[2]

Nel tempo, che la condizione si manifesti precocemente o più tardi nella vita, le persone con acidemia propionica possono sviluppare complicazioni a lungo termine. Queste possono includere disabilità intellettiva, dove le capacità di apprendimento e ragionamento sono compromesse. Alcuni sperimentano convulsioni che si ripetono anche al di fuori delle crisi metaboliche. Le immagini cerebrali possono rivelare danni ad aree specifiche chiamate gangli della base, che sono strutture profonde nel cervello che controllano movimento e coordinazione. Questo danno può portare a disturbi del movimento caratterizzati da movimenti involontari anomali, rigidità o difficoltà con azioni coordinate.^[2]

I problemi cardiaci sono un’altra preoccupazione significativa. Alcune persone sviluppano cardiomiopatia, una condizione in cui il muscolo cardiaco diventa indebolito o ingrossato, rendendo più difficile per il cuore pompare sangue in modo efficiente in tutto il corpo. Questo può portare a stanchezza, mancanza di respiro e complicazioni potenzialmente pericolose per la vita se non monitorato e trattato.^[2][5]

Ulteriori complicazioni possono includere infiammazione del pancreas (pancreatite), che causa dolore addominale grave e problemi digestivi. La malattia renale cronica può svilupparsi nel tempo, influenzando la capacità dei reni di filtrare i rifiuti dal sangue. Alcune persone sperimentano atrofia ottica, che è un danno al nervo ottico che può influenzare la vista, o perdita dell’udito neurosensoriale, che compromette la capacità di sentire. Le femmine con acidemia propionica possono affrontare insufficienza ovarica prematura, il che significa che le loro ovaie smettono di funzionare normalmente prima dell’età tipica della menopausa.^[2]

Come prevenire l’acidemia propionica

Poiché l’acidemia propionica è una condizione genetica presente dalla nascita, non c’è modo di prevenire la condizione stessa una volta che un bambino ha ereditato le mutazioni genetiche. Tuttavia, ci sono passi importanti che possono aiutare a prevenire complicazioni gravi e migliorare i risultati per le persone affette.

Il rilevamento precoce attraverso lo screening neonatale è una delle misure preventive più efficaci. Molti stati e paesi ora includono l’acidemia propionica nei programmi di screening neonatale estesi. Questi screening comportano il prelievo di un piccolo campione di sangue dal tallone del bambino entro i primi giorni di vita. Il sangue viene testato per livelli elevati di propionilcarnitina (C3), che è un marcatore che suggerisce la presenza di acidemia propionica. Quando la condizione viene identificata prima che compaiano i sintomi, il trattamento può iniziare immediatamente, aiutando a prevenire la prima crisi metabolica potenzialmente devastante e riducendo il rischio di danni cerebrali o morte.^[2]

Per le famiglie con una storia di acidemia propionica, la consulenza genetica può aiutare i genitori a comprendere i loro rischi e prendere decisioni informate. Se entrambi i genitori sono portatori noti, sono disponibili opzioni di test prenatale. Test come il prelievo dei villi coriali (prelevando un piccolo campione di tessuto placentare) o l’amniocentesi (prelevando un campione del liquido che circonda il bambino) possono determinare se il bambino in sviluppo ha ereditato la condizione. Queste informazioni permettono alle famiglie di prepararsi per le cure mediche speciali di cui il bambino avrà bisogno dalla nascita.^[2]

Una volta che un bambino viene diagnosticato con acidemia propionica, prevenire le crisi metaboliche diventa un obiettivo critico. Questo comporta una gestione dietetica attenta sotto la supervisione di un dietista metabolico. La dieta è appositamente progettata per limitare l’assunzione degli amminoacidi specifici che il corpo non può processare correttamente, garantendo al contempo che il bambino riceva una nutrizione adeguata per la crescita e lo sviluppo. Questo tipicamente significa limitare le proteine naturali dai cibi e integrare con formule mediche speciali che forniscono proteine senza gli amminoacidi problematici.^[14]

Il monitoraggio medico regolare aiuta a individuare potenziali problemi precocemente. Questo include analisi del sangue di routine per controllare i livelli di acidi tossici, ammoniaca e altri marcatori, oltre al monitoraggio della crescita, della funzione cardiaca e della salute renale. Mantenere aggiornate le vaccinazioni è anche importante per prevenire infezioni che potrebbero scatenare crisi metaboliche.

Le famiglie imparano a riconoscere i primi segnali di scompenso metabolico e hanno protocolli di emergenza predisposti. I fattori scatenanti comuni per le crisi metaboliche includono infezioni, febbre, interventi chirurgici, periodi di digiuno (come durante una malattia) o assunzione eccessiva di proteine. Durante malattie o altre situazioni stressanti, i piani di trattamento potrebbero dover essere adeguati immediatamente, a volte richiedendo il ricovero ospedaliero per fornire fluidi e nutrienti per via endovenosa che bypassano il sistema digestivo e aiutano a fermare la degradazione delle proteine del corpo stesso.^[9]

Come il corpo è colpito dall’acidemia propionica

Comprendere cosa non funziona nel corpo con l’acidemia propionica richiede prima di esaminare il metabolismo normale. Negli individui sani, il corpo scompone costantemente le proteine dal cibo in amminoacidi, che vengono utilizzati per costruire nuove proteine per la crescita e la riparazione dei tessuti o ulteriormente degradati per produrre energia. Quattro amminoacidi specifici—valina, isoleucina, metionina e treonina—insieme a certi grassi e colesterolo, normalmente attraversano una serie di reazioni chimiche che alla fine alimentano un importante ciclo di produzione di energia nelle cellule.^[1]

Un passaggio cruciale in questo processo comporta la conversione di un composto chiamato propionil-CoA in metilmalonil-CoA. Questa conversione è eseguita dall’enzima propionil-CoA carbossilasi, che richiede una molecola helper chiamata biotina (una vitamina B) per funzionare. Nell’acidemia propionica, le mutazioni nei geni PCCA o PCCB significano che questo enzima è completamente assente o non può funzionare correttamente.^[1]

Quando l’enzima è deficitario, il propionil-CoA non può essere convertito al passaggio successivo. Invece, si accumula e viene deviato in percorsi alternativi, producendo diverse sostanze tossiche. La principale è l’acido propionico stesso, ma si accumulano anche altri composti dannosi, tra cui acido 3-idrossipropionico, acido metilcitrico e vari altri. Questi acidi organici tossici si accumulano nel sangue (causando acidemia organica) e si riversano nelle urine (causando aciduria organica) e in altri tessuti corporei.^[1][5]

L’accumulo di questi acidi tossici disturba la chimica corporea normale in molteplici modi. Un problema importante è l’acidosi metabolica, dove il sangue diventa troppo acido. Questo accade perché gli acidi organici accumulati abbassano il pH del sangue, e il corpo produce anche quantità eccessive di composti chiamati chetoni mentre cerca fonti di energia alternative. L’ambiente acido interferisce con le normali funzioni cellulari in tutto il corpo.^[8]

Un’altra complicazione grave è l’iperammonemia, un livello anormalmente alto di ammoniaca nel sangue. L’ammoniaca è normalmente prodotta quando le proteine si degradano ed è rapidamente convertita in urea, che viene poi eliminata dal corpo attraverso l’urina. Tuttavia, nell’acidemia propionica, il propionil-CoA accumulato interferisce con un enzima chiave in questo sistema di eliminazione dell’ammoniaca. Man mano che l’ammoniaca si accumula, diventa tossica per il cervello, contribuendo a sintomi come letargia, confusione, convulsioni e coma.^[5]

La condizione può anche causare ipoglicemia, o basso livello di zucchero nel sangue. Questo accade perché il metabolismo interrotto impedisce al corpo di produrre efficacemente glucosio (zucchero) da altri nutrienti. Un basso livello di zucchero nel sangue priva il cervello e altri organi della loro principale fonte di carburante, portando a debolezza, confusione e potenzialmente convulsioni.^[8]

Il cervello è particolarmente vulnerabile agli effetti dell’acidemia propionica. I metaboliti tossici possono danneggiare direttamente le strutture cerebrali, specialmente i gangli della base, che sono gruppi di cellule nervose profonde nel cervello che aiutano a controllare movimento e coordinazione. Il danno a queste strutture, a volte apparendo come ictus o infarti nelle scansioni cerebrali, spiega molti dei problemi di movimento e dei ritardi nello sviluppo osservati negli individui affetti. Alcune ricerche suggeriscono che i metaboliti tossici possono danneggiare specificamente le cellule che rivestono i vasi sanguigni nel cervello, portando a ridotto flusso sanguigno e danno tissutale.^[3]

Anche il cuore può essere significativamente colpito. Molte persone con acidemia propionica sviluppano cardiomiopatia, dove il muscolo cardiaco diventa indebolito o ingrossato. Il meccanismo esatto non è completamente compreso, ma probabilmente si riferisce agli effetti tossici dei metaboliti accumulati sulle cellule del muscolo cardiaco e alla produzione di energia interrotta nel tessuto cardiaco. Alcune persone affette sviluppano anche intervalli QTc prolungati, un’anomalia nell’attività elettrica del cuore che può essere rilevata con un elettrocardiogramma e può aumentare il rischio di disturbi pericolosi del ritmo cardiaco.^[5]

Nel tempo, i reni possono danneggiarsi, portando a malattia renale cronica. I meccanismi alla base di questo sono complessi e possono coinvolgere effetti tossici diretti sulle cellule renali così come il ruolo dei reni nel tentativo di eliminare gli acidi organici in eccesso dal corpo. Il pancreas può infiammarsi (pancreatite), e il midollo osseo, che produce le cellule del sangue, può essere soppresso, portando a una ridotta produzione di globuli bianchi (causando un aumento del rischio di infezioni), globuli rossi (causando anemia) e piastrine (causando problemi di sanguinamento).^[2]

Durante periodi di malattia, digiuno o altro stress metabolico, il corpo naturalmente degrada più delle proprie proteine per fornire energia. In qualcuno con acidemia propionica, questa maggiore degradazione proteica rilascia più degli amminoacidi che non possono essere processati correttamente, causando un rapido aumento dei metaboliti tossici. Questo crea un circolo vizioso dove la persona diventa più malata, non può mangiare, e il corpo degrada ancora più proteine, portando alle crisi metaboliche potenzialmente mortali che caratterizzano questa condizione.^[8]