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Fms-like tyrosine kinase 3 positive

Progressi nel trattamento della leucemia mieloide acuta con inibitori FLT3

La leucemia mieloide acuta (LMA) è un temibile tipo di cancro che colpisce principalmente gli adulti, caratterizzato da un tasso di sopravvivenza notevolmente basso. Una svolta nella comprensione della LMA è stata l’identificazione delle mutazioni nel gene della tirosin chinasi 3 fms-simile positiva (FLT3), presenti in una parte significativa dei casi di LMA e associate a una prognosi sfavorevole. Questa scoperta ha aperto la strada allo sviluppo di terapie mirate, in particolare gli inibitori di FLT3, che hanno mostrato risultati promettenti nel migliorare gli esiti dei pazienti. Questo articolo approfondisce il ruolo delle mutazioni FLT3 nella LMA, lo sviluppo e l’efficacia degli inibitori FLT3 e gli studi clinici in corso volti a migliorare le strategie di trattamento per questo cancro aggressivo.

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    Introduzione alla leucemia mieloide acuta e mutazioni FLT3

    La leucemia mieloide acuta (LMA) è una forma impegnativa di cancro che colpisce principalmente gli adulti, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni notevolmente basso di circa il 25%[1]. Un importante progresso nella comprensione della LMA è stata l’identificazione delle mutazioni nel gene della tirosin chinasi 3 fms-simile positiva (FLT3), presenti in circa il 30% dei casi di LMA[2]. Queste mutazioni sono associate a prognosi sfavorevole, frequenti recidive e ridotta sopravvivenza globale[3]. La scoperta di queste mutazioni ha portato allo sviluppo di terapie mirate, in particolare gli inibitori della tirosin chinasi (TKI), che hanno mostrato risultati promettenti nel migliorare gli esiti dei pazienti[4].

    Inibitori FLT3: Una nuova era nel trattamento della LMA

    Gli inibitori FLT3 sono classificati in farmaci di prima e seconda generazione in base alla loro specificità. Gli inibitori di prima generazione includono sorafenib e midostaurina, mentre gli inibitori di seconda generazione includono quizartinib, gilteritinib e crenolanib[2]. Questi inibitori sono stati testati in vari contesti, inclusa la monoterapia per la LMA refrattaria o recidivante, il mantenimento post-trapianto e in combinazione con chemioterapia intensiva[2].

    Studi clinici ed evidenze a supporto degli inibitori FLT3

    Diversi studi clinici hanno dimostrato l’efficacia degli inibitori FLT3. Lo studio SORMAIN supporta l’uso del sorafenib in un contesto post-trapianto[2]. Lo studio RATIFY ha dimostrato che la midostaurina, quando combinata con la chemioterapia intensiva, ha migliorato la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con LMA di nuova diagnosi[4]. Lo studio ADMIRAL ha evidenziato i benefici della monoterapia con gilteritinib per la LMA recidivante/refrattaria[5].

    Terapie di combinazione: Migliorare l’efficacia del trattamento

    Studi recenti hanno esplorato il potenziale della combinazione di inibitori FLT3 con altri agenti terapeutici. Per esempio, l’inibitore CDK7 YPN-005 ha mostrato effetti sinergici quando utilizzato con FLT3-TKI, portando a una maggiore morte cellulare apoptotica nelle cellule LMA mutate FLT3-ITD[3]. Questa terapia combinata ha dimostrato una significativa inibizione della crescita cellulare e migliori tassi di sopravvivenza sia in modelli in vitro che in vivo[3].

    Sfide e direzioni future

    Nonostante i progressi, rimangono sfide nel trattamento della LMA con mutazioni FLT3. La resistenza agli inibitori FLT3, sia primaria che secondaria, è un ostacolo significativo[3]. La breve durata della remissione con inibitori FLT3 in monoterapia nella LMA recidivante/refrattaria e le opzioni limitate per i pazienti refrattari alla terapia con gilteritinib richiedono lo sviluppo di terapie combinatorie o sequenziali multi-agente[5]. La ricerca in corso mira a superare queste sfide e migliorare i risultati clinici per i pazienti con LMA mutata FLT3.

    Farmaci utilizzati nel trattamento

    • Sorafenib: Sorafenib è un inibitore FLT3 di prima generazione utilizzato in contesti post-trapianto per migliorare i risultati nei pazienti con LMA con mutazioni FLT3.
    • Midostaurin: Midostaurin è un inibitore FLT3 di prima generazione che, in combinazione con la chemioterapia, migliora la sopravvivenza nei pazienti con LMA di nuova diagnosi.
    • Gilteritinib: Gilteritinib è un inibitore FLT3 di seconda generazione utilizzato come monoterapia per la LMA recidivata/refrattaria, mostrando benefici negli studi clinici.
    • Quizartinib: Quizartinib è un inibitore FLT3 di seconda generazione che prende di mira le mutazioni FLT3-ITD, aiutando a gestire la LMA in modo più efficace.
    • Crenolanib: Crenolanib è un inibitore FLT3 di seconda generazione utilizzato in vari contesti di trattamento per migliorare i risultati nella LMA con mutazioni FLT3.

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    Vivere con la Leucemia Mieloide Acuta con mutazione FLT3: Prognosi e Gestione della vita

    Attenzione a queste patologie

    • Sindromi Mielodisplastiche (MDS): Le MDS possono progredire in LMA e i pazienti con MDS possono presentare anche mutazioni FLT3, simili a quelle osservate nella LMA.
    • Leucemia Mieloide Cronica (LMC): Sebbene la LMC sia un tipo diverso di leucemia, coinvolge anche mutazioni della tirosin chinasi e alcuni trattamenti si sovrappongono a quelli utilizzati nella LMA.
    • Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA): LLA e LMA sono entrambe leucemie acute e alcune mutazioni genetiche, come FLT3, possono essere presenti in entrambe, influenzando le strategie di trattamento.

    Comprendere le mutazioni FLT3 nella LMA

    Le mutazioni della tirosin chinasi 3 fms-simile positiva (FLT3) sono prevalenti nei pazienti con diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA), presenti in circa il 30% dei casi[3]. Queste mutazioni sono significative perché sono associate a una prognosi sfavorevole, frequenti recidive e ridotta sopravvivenza complessiva[3]. La mutazione più comune, FLT3-ITD, è associata a un aumentato rischio di recidiva e una diminuita sopravvivenza libera da malattia[4]. Comprendere queste mutazioni è cruciale per determinare la prognosi e guidare le decisioni terapeutiche per i pazienti con LMA[1].

    Significato Prognostico delle Mutazioni FLT3

    Le mutazioni FLT3, in particolare la variante ITD, sono fattori prognostici negativi indipendenti nella LMA[7]. Sono caratterizzate da facile ricorrenza e brevi tempi di sopravvivenza, rendendo la chemioterapia tradizionale meno efficace[7]. La presenza di queste mutazioni richiede test in tutti i pazienti con LMA, specialmente quelli con risultati citogenetici normali, per personalizzare efficacemente le strategie di trattamento[4].

    Impatto dell’Espressione di CHK1 sulla Prognosi

    Il livello di espressione di CHK1 è un altro fattore che influenza la prognosi dei pazienti con LMA. L’alta espressione di CHK1 è associata a una minore sopravvivenza globale e una più breve sopravvivenza libera da malattia[7]. Questa espressione è positivamente correlata con FLT3-ITD, complicando ulteriormente la prognosi per i pazienti con questa mutazione[7].

    Progressi nel Trattamento con Inibitori FLT3

    Gli inibitori FLT3 sono emersi come promettenti terapie molecolari sia per la LMA FLT3-positiva di nuova diagnosi che per quella recidivata/refrattaria[1]. Questi inibitori hanno migliorato i risultati di sopravvivenza rispetto ai trattamenti tradizionali, sebbene lo sviluppo di resistenza rimanga una sfida[6]. Lo sviluppo di inibitori FLT3 più selettivi e potenti è in corso, con l’obiettivo di migliorare ulteriormente i risultati dei pazienti[6].

    Terapie Combinate per Superare la Resistenza

    Per affrontare la resistenza agli inibitori FLT3, si stanno esplorando terapie combinate. Per esempio, la combinazione di inibitori FLT3 con l’inibitore CDK7 YPN-005 ha mostrato effetti antileucemici sinergici inducendo la morte cellulare apoptotica nelle cellule LMA mutate FLT3-ITD[3]. Questo approccio prende di mira sia CDK7 che FLT3, potenzialmente superando la resistenza ai farmaci e migliorando i risultati clinici[3].

    Vivere con LMA mutata FLT3

    Per i pazienti che vivono con LMA mutata FLT3, è cruciale comprendere le implicazioni della loro diagnosi e le opzioni di trattamento disponibili. Il monitoraggio regolare e i test per le mutazioni FLT3 possono guidare gli aggiustamenti del trattamento e migliorare la prognosi[4]. I pazienti dovrebbero lavorare a stretto contatto con i loro operatori sanitari per esplorare le strategie di trattamento più efficaci, incluso il potenziale utilizzo di terapie combinate per gestire la resistenza e migliorare i risultati di sopravvivenza[3].

    Studi clinici sulla leucemia mieloide acuta: focus su Gilteritinib

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    Introduzione agli studi clinici sulla leucemia mieloide acuta

    Gli studi clinici sono essenziali per far progredire le conoscenze mediche e sviluppare nuovi trattamenti. Nel campo della Leucemia Mieloide Acuta (LMA), una forma particolarmente aggressiva di cancro, la ricerca continua è cruciale. Uno di questi studi si concentra sull’uso del Gilteritinib, un farmaco in fase di sperimentazione per la sua efficacia nel trattamento di pazienti con mutazioni della Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva (FLT3), in particolare quelli con Duplicazione Tandem Interna (ITD) positiva nella LMA recidivante o refrattaria.

    Studi clinici di Fase I e II

    Lo studio intitolato “Studio di Fase 1/2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di escalation e espansione della dose di Gilteritinib (ASP2215) in combinazione con chemioterapia” è uno studio completo che copre sia la Fase I che la Fase II. Questo studio viene condotto in diversi paesi, tra cui Spagna, Italia, Francia e Germania, e coinvolge bambini, adolescenti e giovani adulti con la condizione LMA specificata[8].

    Nella Fase I, l’obiettivo principale è determinare la Dose Massima Tollerata (MTD) e/o la Dose Raccomandata per la Fase 2 (RP2D) di Gilteritinib quando combinato con la chemioterapia. Questa fase è cruciale per stabilire la sicurezza e i livelli di dosaggio appropriati del farmaco[8].

    La Fase II si concentra sulla valutazione dell’efficacia del trattamento. Gli endpoint primari includono i tassi di Remissione Completa Composita (CRc) e i tassi di Remissione Completa (CR) dopo due cicli di terapia. Queste metriche sono vitali per valutare l’efficacia del farmaco nel raggiungimento della remissione nei pazienti[8].

    Obiettivi dello studio ed endpoint

    Lo studio mira a valutare diversi parametri chiave, tra cui l’inibizione della FLT3 fosforilata (pFLT3), la concentrazione plasmatica di Gilteritinib e vari parametri farmacocinetici come la clearance orale, il volume di distribuzione e la concentrazione massima. Inoltre, lo studio valuta la sicurezza, la tollerabilità e la tossicità del Gilteritinib quando somministrato in combinazione con la chemioterapia[8].

    Altri endpoint importanti includono il tasso di Sopravvivenza Libera da Eventi (EFS), il tasso di Sopravvivenza Globale (OS) e la valutazione della Malattia Residua Minima (MRD). Questi endpoint forniscono una visione completa dell’impatto del trattamento sui risultati dei pazienti[8].

    Aree terapeutiche e prodotti utilizzati

    L’area terapeutica di interesse per questo studio sono le neoplasie, mirando specificamente alle malattie correlate al cancro. I prodotti utilizzati nello studio includono Gilteritinib, Zarzio, Bendarabin, ARA-cell e Citarabina Hikma. Questi farmaci vengono somministrati in varie forme, come iniezioni e infusioni, per ottimizzare l’efficacia del trattamento[8].

    Fatti

    • Le mutazioni Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva sono una delle anomalie genetiche più comuni nella LMA, presenti in circa il 30% dei casi.
    • La mutazione Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva-ITD è associata a un rischio più elevato di recidiva e a una sopravvivenza libera da malattia più breve nei pazienti con LMA.
    • Gli inibitori della Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva sono stati sviluppati per colpire e inibire specificamente l’attività della proteina Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva mutata, offrendo un approccio terapeutico più personalizzato per i pazienti con LMA.

    Sommario

    Il panorama del trattamento della Leucemia Mieloide Acuta (LMA) si è evoluto in modo significativo con l’identificazione delle mutazioni della Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva, presenti in un numero sostanziale di casi di LMA e associate a scarsi risultati. Lo sviluppo degli inibitori della Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva ha segnato una nuova era nel trattamento della LMA, offrendo opzioni di terapia mirata che hanno dimostrato efficacia negli studi clinici. Nonostante questi progressi, persistono sfide come la resistenza ai farmaci e la breve durata delle remissioni, evidenziando la necessità di approcci innovativi, incluse le terapie di combinazione. Gli studi clinici continuano a svolgere un ruolo cruciale nella efficacia di questi trattamenti, con la ricerca in corso focalizzata sul superamento della resistenza e sul miglioramento dei risultati dei pazienti. Comprendere le implicazioni delle mutazioni della Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva e le opzioni di trattamento disponibili è essenziale per i pazienti e gli operatori sanitari per prendere decisioni informate e ottimizzare le strategie di trattamento.

    FAQ

    1. Che cos’è la leucemia mieloide acuta (LMA)?
      La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tipo di cancro che colpisce il sangue e il midollo osseo, caratterizzato dalla rapida crescita di globuli bianchi anomali.
    2. Cosa sono le mutazioni FLT3 nella LMA?
      Le mutazioni FLT3 sono alterazioni genetiche nel gene FLT3, che si trovano in circa il 30% dei casi di LMA. Queste mutazioni sono associate a una prognosi sfavorevole e a un maggior rischio di recidiva.
    3. Come funzionano gli inibitori FLT3 nel trattamento della LMA?
      Gli inibitori FLT3 sono terapie mirate che bloccano l’attività della proteina FLT3 mutata, aiutando a controllare la crescita delle cellule tumorali nei pazienti con LMA.
    4. Quali sono le sfide nel trattamento della LMA con mutazione FLT3?
      Le sfide includono la resistenza agli inibitori FLT3, la breve durata delle remissioni e le opzioni limitate per i pazienti che non rispondono ai trattamenti attuali.
    5. Ci sono nuovi trattamenti in fase di sviluppo per la LMA con mutazione FLT3?
      Sì, la ricerca in corso è concentrata sullo sviluppo di inibitori FLT3 più selettivi e potenti, nonché su terapie combinate per superare la resistenza e migliorare i risultati dei pazienti.

    Fonti

    1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34649791/
    2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9869913/
    3. https://www.nature.com/articles/s41408-024-01141-4
    4. https://www.theoncologypharmacist.com/issues/2018/may-2018-vol-11-no-1/17437:targeting-fms-like-tyrosine-kinase-3
    5. https://www.nature.com/articles/s41408-021-00495-3
    6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37820093/
    7. https://www.nature.com/articles/s41598-021-92566-5
    8. Trial id 2024-512469-15-00
    Panoramica della Leucemia Mieloide Acuta (LMA)
    Caratteristica Descrizione
    Prevalenza Colpisce principalmente gli adulti, basso tasso di sopravvivenza a cinque anni (~25%)
    Mutazioni FLT3 Presenti nel ~30% dei casi di LMA, associate a prognosi sfavorevole
    Le mutazioni della Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva richiedono strategie di trattamento mirate
    Inibitori FLT3 Generazione
    Prima Seconda
    Esempi Sorafenib, Midostaurina Quizartinib, Gilteritinib, Crenolanib
    Applicazioni Post-trapianto, combinazione con chemioterapia Monoterapia per LMA recidivata/refrattaria
    Gli inibitori della Tirosin chinasi 3 fms-simile positiva sono cruciali per migliorare i risultati del trattamento della LMA
    Studi Clinici e Ricerca
    Studio Farmaco Risultato
    SORMAIN Sorafenib Supporta l’uso nel contesto post-trapianto
    RATIFY Midostaurina Migliorata sopravvivenza con chemioterapia
    ADMIRAL Gilteritinib Benefici nella LMA recidivata/refrattaria
    La ricerca in corso mira a superare la resistenza e migliorare i risultati

    Glossario

    • Leucemia Mieloide Acuta (LMA): Un tipo di cancro che colpisce il sangue e il midollo osseo, caratterizzato dalla rapida crescita di globuli bianchi anomali che si accumulano nel midollo osseo e interferiscono con la produzione di cellule del sangue normali.
    • Tirosin chinasi 3 fms-simile (FLT3): Un gene che, quando mutato, è coinvolto nello sviluppo di certi tipi di leucemia, inclusa la LMA. Le mutazioni in questo gene sono associate a una prognosi sfavorevole e sono un obiettivo per terapie antitumorali specifiche.
    • Inibitori della tirosin chinasi (TKI): Una classe di farmaci che bloccano l’azione degli enzimi chiamati tirosin chinasi, coinvolti in molte funzioni cellulari, inclusi la segnalazione, la crescita e la divisione cellulare. Sono utilizzati per trattare vari tumori, inclusi quelli con mutazioni FLT3.
    • Sorafenib: Un inibitore FLT3 di prima generazione utilizzato nel trattamento della LMA, in particolare in ambito post-trapianto.
    • Midostaurina: Un inibitore FLT3 di prima generazione che, quando combinato con la chemioterapia, ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con LMA di nuova diagnosi.
    • Quizartinib: Un inibitore FLT3 di seconda generazione utilizzato nel trattamento della LMA recidivata o refrattaria.
    • Gilteritinib: Un inibitore FLT3 di seconda generazione utilizzato come monoterapia per la LMA recidivata/refrattaria, in particolare nei pazienti con mutazioni FLT3.
    • Crenolanib: Un inibitore FLT3 di seconda generazione in fase di studio per la sua efficacia nel trattamento della LMA con mutazioni FLT3.
    • Inibitore CDK7 YPN-005: Un farmaco sperimentale che, quando combinato con inibitori FLT3, ha mostrato potenziale nel migliorare l’efficacia del trattamento contro la LMA con mutazione FLT3-ITD.
    • CHK1: Una proteina coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare. Alti livelli di espressione di CHK1 sono associati a una prognosi sfavorevole nei pazienti con LMA.
    • Duplicazione Tandem Interna (ITD): Un tipo di mutazione nel gene FLT3 che è associata a un rischio più elevato di recidiva e prognosi sfavorevole nei pazienti con LMA.
    • Dose Massima Tollerata (MTD): La dose più alta di un farmaco che non causa effetti collaterali inaccettabili, utilizzata per determinare il dosaggio appropriato per ulteriori studi clinici.
    • Dose Raccomandata per la Fase 2 (RP2D): La dose di un farmaco raccomandata per l’uso negli studi clinici di Fase 2, basata sui dati di sicurezza ed efficacia degli studi di Fase 1.
    • Tassi di Remissione Completa Composita (CRc): Una misura utilizzata negli studi clinici per valutare l’efficacia di un trattamento nel raggiungimento della remissione completa nei pazienti.
    • Tasso di Sopravvivenza Libera da Eventi (EFS): Una misura del tempo dopo il trattamento durante il quale un paziente rimane libero da determinate complicazioni o eventi che il trattamento intende prevenire o ritardare.
    • Tasso di Sopravvivenza Globale (OS): Una misura della percentuale di pazienti che sono ancora in vita per un determinato periodo di tempo dopo il trattamento.
    • Valutazione della Malattia Residua Minima (MRD): Un test per rilevare il piccolo numero di cellule tumorali che possono rimanere in un paziente dopo il trattamento, che può essere un predittore di recidiva.

    Studi clinici in corso con Fms-like tyrosine kinase 3 positive