Amiloidosi ATTR Acquisita

L’amiloidosi ATTR acquisita, conosciuta anche come amiloidosi ATTR wild-type, si verifica quando una proteina normalmente funzionante nel sangue inizia a piegarsi in modo errato e forma depositi dannosi negli organi, senza che vi sia alcuna mutazione genetica trasmessa attraverso le famiglie. Questa condizione si sviluppa con l’età e colpisce più comunemente il cuore, anche se può avere un impatto sul sistema nervoso e altri tessuti, portando a gravi problemi di salute che richiedono un’attenta gestione medica.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’amiloidosi ATTR acquisita
• Chi sviluppa l’amiloidosi ATTR acquisita
• Perché si sviluppa l’amiloidosi ATTR acquisita
• Fattori di rischio
• Come l’amiloidosi ATTR acquisita colpisce il corpo
• Si può prevenire l’amiloidosi ATTR acquisita
• Come la malattia cambia il corpo
• Approcci al trattamento
• Trattamenti innovativi in fase di sperimentazione
• Prospettive e prognosi
• Impatto sulla vita quotidiana
• Come le famiglie possono supportare
• Quando richiedere la diagnostica
• Metodi diagnostici classici
• Studi clinici in corso

Comprendere l’amiloidosi ATTR acquisita

L’amiloidosi ATTR acquisita rappresenta una delle due forme principali di amiloidosi da transtiretina, l’altra è l’amiloidosi ATTR ereditaria. Mentre le forme ereditarie derivano da mutazioni genetiche trasmesse attraverso le famiglie, l’amiloidosi ATTR acquisita si sviluppa senza alcun difetto genetico ereditato.^[1] Questa distinzione è fondamentale perché significa che la condizione può manifestarsi in persone senza alcuna storia familiare della malattia.

La condizione ruota attorno a una proteina chiamata transtiretina, spesso abbreviata in TTR. Il fegato produce questa proteina e il suo lavoro normale è trasportare gli ormoni tiroidei e la vitamina A attraverso il flusso sanguigno.^[2] Nell’amiloidosi ATTR acquisita, queste proteine transtiretina diventano instabili per ragioni non ancora completamente comprese dai ricercatori medici. Le proteine si separano, si piegano in modo scorretto e si aggregano per formare depositi anomali chiamati fibrille amiloidi.^[5]

Questi ammassi di fibrille viaggiano attraverso il flusso sanguigno e si depositano in vari organi e tessuti. Quando si accumulano nel cuore, causano l’ispessimento e l’irrigidimento dell’organo, rendendo sempre più difficile per il cuore pompare il sangue in modo efficace in tutto il corpo. Questo porta a una condizione chiamata cardiomiopatia, che è una malattia del muscolo cardiaco.^[2] Nel tempo, se non trattata, questo irrigidimento e indebolimento può progredire verso l’insufficienza cardiaca.

Chi sviluppa l’amiloidosi ATTR acquisita

Gli esperti medici riconoscono che l’amiloidosi ATTR acquisita è probabilmente più comune di quanto attualmente riconosciuto. La malattia sembra essere significativamente sottodiagnosticata, il che significa che molte persone che ne sono affette potrebbero non saperlo ancora.^[2] Questa sottodiagnosi avviene in parte perché i sintomi possono assomigliare ad altre condizioni cardiache più comuni, e in parte perché la consapevolezza della malattia tra gli operatori sanitari è aumentata solo di recente.

A differenza della forma ereditaria di amiloidosi ATTR, che mostra forti associazioni con determinati gruppi etnici e background genetici, l’amiloidosi ATTR acquisita segue modelli demografici diversi. Questa forma della malattia si verifica per nessuna ragione ereditaria nota ed è anche chiamata amiloidosi ATTR wild-type.^[1]

L’età e il sesso sembrano essere i principali fattori di rischio per l’amiloidosi ATTR acquisita. La condizione si sviluppa più comunemente nei maschi di età superiore ai 65 anni.^[2] Questa forte associazione con l’avanzare dell’età suggerisce che il processo di invecchiamento stesso possa svolgere un ruolo nel causare l’instabilità delle proteine transtiretina e il loro ripiegamento errato. La predominanza nei maschi indica che il sesso biologico può anche influenzare lo sviluppo della malattia, anche se i ricercatori stanno ancora lavorando per capire esattamente perché ciò accada.

Mentre l’amiloidosi cardiaca era una volta considerata una malattia rara, i recenti miglioramenti nelle tecniche di imaging hanno rivelato che alcuni pazienti precedentemente diagnosticati con altre condizioni, come la malattia cardiaca ipertensiva o la cardiomiopatia ipertrofica, potrebbero in realtà aver sofferto di amiloidosi cardiaca non diagnosticata.^[8] Questo suggerisce che la vera prevalenza potrebbe essere considerevolmente più alta di quanto indicavano le stime storiche.

Perché si sviluppa l’amiloidosi ATTR acquisita

La causa fondamentale dell’amiloidosi ATTR acquisita rimane in qualche modo misteriosa per la scienza medica. A differenza dell’amiloidosi ATTR ereditaria, dove può essere identificata una specifica mutazione genetica, l’amiloidosi ATTR acquisita si verifica senza alcun difetto rilevabile nel gene TTR.^[2] Ciò significa che i ricercatori non possono indicare un singolo fattore scatenante chiaro che avvia il processo della malattia.

Ciò che gli scienziati comprendono è il meccanismo biologico una volta che la malattia inizia. Il fegato produce continuamente proteine transtiretina come parte della normale funzione corporea. Nell’amiloidosi ATTR acquisita, queste proteine altrimenti normali diventano instabili e iniziano a piegarsi in modo errato. Quando le proteine si piegano male, cambiano forma in un modo che impedisce loro di funzionare correttamente e le fa attaccare insieme.^[5]

Queste proteine mal ripiegate si aggregano in ammassi chiamati fibrille amiloidi. Il flusso sanguigno trasporta quindi questi ammassi di fibrille in tutto il corpo, dove si depositano in organi come il cuore e il sistema nervoso. Nel corso di mesi e anni, questi depositi si accumulano, interferendo con la normale struttura e funzione degli organi. La presenza fisica dei depositi amiloidi danneggia l’organizzazione dei tessuti, e le proteine stesse possono avere effetti tossici diretti sulle cellule.^[3]

La forte associazione con l’età avanzata suggerisce che il processo di invecchiamento possa in qualche modo rendere le proteine transtiretina più inclini al ripiegamento errato. Tuttavia, i cambiamenti biologici esatti che si verificano con l’invecchiamento per innescare questa instabilità proteica rimangono un’area attiva di ricerca. Alcune teorie suggeriscono che il danno cellulare accumulato nel tempo, i cambiamenti nel modo in cui il fegato produce proteine o le alterazioni nel modo in cui il corpo elimina le proteine anormali potrebbero tutti contribuire allo sviluppo della malattia.

Fattori di rischio

L’età si distingue come il fattore di rischio più significativo per l’amiloidosi ATTR acquisita. La condizione colpisce prevalentemente individui di età superiore ai 65 anni, con il rischio che aumenta man mano che le persone invecchiano.^[2] Questa associazione con l’età è così forte che l’amiloidosi ATTR acquisita viene talvolta definita amiloidosi senile, riflettendo il suo legame con il processo di invecchiamento.

Essere maschio rappresenta un altro importante fattore di rischio. L’amiloidosi ATTR acquisita si verifica molto più frequentemente negli uomini che nelle donne, anche se le ragioni biologiche di questa differenza di sesso non sono completamente comprese.^[5] Alcuni ricercatori ipotizzano che le differenze ormonali, le variazioni nel modo in cui i corpi maschili e femminili producono o eliminano le proteine, o altri fattori biologici legati al sesso potrebbero spiegare questa disparità.

Poiché la condizione sembra essere ampiamente sottodiagnosticata, alcuni gruppi potrebbero essere a rischio pratico più elevato semplicemente a causa dei modelli diagnostici. Gli uomini anziani con sintomi che potrebbero indicare problemi cardiaci dovrebbero essere consapevoli che l’amiloidosi ATTR acquisita esiste come possibilità, specialmente se i loro sintomi non corrispondono completamente alle tipiche presentazioni di malattie cardiache o non rispondono bene ai trattamenti standard per l’insufficienza cardiaca.

Non ci sono prove che i fattori dello stile di vita, le scelte dietetiche, le esposizioni ambientali o le abitudini comportamentali influenzino il rischio di sviluppare l’amiloidosi ATTR acquisita. Questo differisce da molte altre malattie in cui i fattori di rischio modificabili giocano un ruolo significativo. La condizione sembra svilupparsi principalmente come conseguenza della biologia dell’invecchiamento piuttosto che delle influenze esterne.

Come l’amiloidosi ATTR acquisita colpisce il corpo

I sintomi dell’amiloidosi ATTR acquisita variano a seconda di quali organi sono stati colpiti dai depositi amiloidi e quanto estesamente si sono accumulati i depositi. Potresti non avvertire alcun sintomo nelle prime fasi della malattia, che è una delle ragioni per cui la diagnosi può essere ritardata.^[4] Man mano che la condizione progredisce, i sintomi diventano gradualmente più evidenti e possono avere un impatto significativo sulla vita quotidiana.

Quando l’amiloidosi ATTR acquisita colpisce il cuore, che è il modello più comune, i sintomi in genere assomigliano a quelli dell’insufficienza cardiaca. La mancanza di respiro è uno dei disturbi più frequenti, in particolare durante l’attività fisica o lo sforzo.^[1] Man mano che la malattia avanza, potresti avvertire difficoltà a respirare anche a riposo. Questo accade perché i depositi amiloidi rendono il muscolo cardiaco rigido e spesso, riducendo la sua capacità di riempirsi di sangue correttamente e pompare in modo efficace.

La stanchezza rappresenta un altro sintomo comune che può essere piuttosto debilitante. Potresti sentirti insolitamente stanco o debole, scoprendo che attività che gestivi facilmente in precedenza ora ti lasciano esausto. Questa stanchezza si verifica perché il cuore fatica a pompare abbastanza sangue ricco di ossigeno per soddisfare i bisogni del corpo.^[7]

Il gonfiore, medicalmente chiamato edema, si sviluppa frequentemente nelle caviglie e nelle gambe. Questo accade quando il cuore indebolito non può pompare il sangue in modo efficiente, causando l’accumulo di liquidi nei vasi sanguigni e la fuoriuscita nei tessuti circostanti. Alcune persone sviluppano anche accumulo di liquidi nell’addome, creando una sensazione di gonfiore e distensione.^[1]

Possono verificarsi problemi del ritmo cardiaco poiché i depositi amiloidi interrompono il sistema elettrico del cuore. Potresti avvertire palpitazioni, dove diventi consapevole del tuo battito cardiaco che sembra irregolare, troppo veloce o troppo forte. Alcune persone sviluppano fibrillazione atriale, un ritmo cardiaco irregolare che può essere il primo sintomo che le porta all’attenzione medica.^[10] Episodi di svenimento o sensazioni di vertigini quando ci si alza in piedi, chiamati ipotensione ortostatica, possono anche verificarsi.

A volte si sviluppa dolore o disagio al petto, simile all’angina. I sintomi aggiuntivi potrebbero includere vertigini, pressione sanguigna bassa e, in alcuni casi, problemi digestivi come diminuzione dell’appetito, nausea o cambiamenti nelle abitudini intestinali.^[4] Sebbene l’amiloidosi ATTR acquisita colpisca principalmente il cuore, può anche avere un impatto sul sistema nervoso, causando potenzialmente intorpidimento, formicolio o dolore alle mani e ai piedi.

Si può prevenire l’amiloidosi ATTR acquisita

Poiché l’amiloidosi ATTR acquisita si verifica per ragioni non ancora completamente comprese, e poiché sembra essere principalmente correlata al processo di invecchiamento piuttosto che a fattori legati allo stile di vita o ambientali, attualmente non esistono strategie di prevenzione note. A differenza di molte malattie in cui comportamenti o esposizioni specifiche possono essere modificati per ridurre il rischio, l’amiloidosi ATTR acquisita non sembra essere influenzata dalla dieta, dall’esercizio fisico, dal fumo, dal consumo di alcol o da altre scelte tipiche legate alla salute.

Questa mancanza di misure preventive sottolinea l’importanza della diagnosi precoce piuttosto che della prevenzione. Poiché l’età e il sesso maschile sono i principali fattori di rischio, e nessuno dei due può essere modificato, l’attenzione si sposta sul riconoscimento precoce dei sintomi e sulla ricerca di una diagnosi tempestiva quando si sviluppano i sintomi.

Mantenere visite sanitarie regolari con l’avanzare dell’età diventa importante per il monitoraggio generale della salute. Sebbene lo screening di routine per l’amiloidosi ATTR acquisita non sia attualmente una pratica standard, rimanere in contatto con gli operatori sanitari significa che se si sviluppano sintomi, possono essere valutati più rapidamente. Essere consapevoli che la condizione esiste, specialmente se sei un uomo anziano, aiuta a garantire che tu possa descrivere i sintomi in modo accurato e sostenere una valutazione approfondita se i trattamenti standard per altre condizioni non sembrano funzionare bene.

Come la malattia cambia il corpo

La fisiopatologia dell’amiloidosi ATTR acquisita coinvolge una cascata di cambiamenti biologici che progrediscono nel tempo. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché si sviluppano i sintomi e come la malattia influisce sulla funzione del corpo.

In circostanze normali, il fegato produce proteine transtiretina che circolano nel sangue svolgendo le loro funzioni di trasporto. Queste proteine esistono naturalmente come strutture chiamate tetrameri, il che significa che quattro molecole proteiche si uniscono insieme. Questa struttura tetramerica è normalmente stabile.^[8] Nell’amiloidosi ATTR acquisita, questi tetrameri diventano instabili e si dissociano, il che significa che si separano in singole molecole proteiche.

Una volta separate, le singole proteine transtiretina possono piegarsi in modo errato. Il ripiegamento proteico si riferisce alla forma tridimensionale che assume una proteina, che determina la sua funzione. Le proteine mal ripiegate assumono forme errate che impediscono loro di funzionare correttamente. Peggio ancora, le proteine transtiretina mal ripiegate hanno proprietà appiccicose che le fanno aggregare, o ammassare insieme, formando strutture più grandi chiamate fibrille amiloidi.^[5]

Queste fibrille amiloidi sono insolubili, il che significa che non si dissolvono di nuovo nel flusso sanguigno. Invece, si depositano negli spazi extracellulari tra le cellule in vari organi e tessuti in tutto il corpo. Il sangue trasporta questi depositi di fibrille in diverse posizioni, ma nell’amiloidosi ATTR acquisita, si accumulano più comunemente nel cuore e talvolta nel sistema nervoso.^[2]

Nel cuore, le fibrille amiloidi si depositano principalmente nel ventricolo sinistro, la principale camera di pompaggio del cuore. Man mano che questi depositi si accumulano, causano l’ispessimento del muscolo cardiaco. Questo ispessimento non è del tipo sano che potrebbe verificarsi con l’esercizio fisico, ma piuttosto un’infiltrazione di materiale proteico anomalo tra le cellule del muscolo cardiaco. I depositi rendono anche il muscolo cardiaco sempre più rigido e rigido.^[5]

Questa rigidità crea una condizione chiamata cardiomiopatia restrittiva. Il muscolo cardiaco diventa incapace di rilassarsi e riempirsi correttamente di sangue durante la fase di riposo tra i battiti. Quando il cuore non può riempirsi adeguatamente, non può pompare sangue sufficiente in avanti con ogni contrazione. Questa capacità di pompaggio ridotta significa che meno sangue ricco di ossigeno raggiunge i tessuti e gli organi del corpo, spiegando sintomi come stanchezza e mancanza di respiro.

I depositi amiloidi hanno anche effetti tossici diretti sulle cellule cardiache. Oltre ai problemi meccanici causati dalla rigidità, le proteine anormali sembrano danneggiare le cellule e interferire con le normali funzioni cellulari. La combinazione di interruzione dei tessuti e tossicità diretta compromette progressivamente la funzione cardiaca.^[3] Nel tempo, questo porta all’insufficienza cardiaca se la malattia non viene trattata.

Quando i depositi amiloidi colpiscono il sistema nervoso, possono danneggiare le fibre nervose, portando a neuropatia periferica, che causa intorpidimento, formicolio, debolezza o dolore agli arti. I depositi possono anche influenzare il sistema nervoso autonomo, che controlla le funzioni corporee automatiche come la regolazione della pressione sanguigna, la digestione e il controllo della vescica, portando a sintomi in queste aree.^[7]

Approcci al trattamento

Quando una persona riceve una diagnosi di amiloidosi ATTR acquisita, comprendere le opzioni di trattamento diventa una parte cruciale del suo percorso. Questa malattia si verifica quando una proteina chiamata transtiretina, che normalmente circola nel sangue per trasportare ormoni tiroidei e vitamina A, diventa instabile e si ripiega in modo scorretto. Queste proteine mal ripiegate si aggregano in depositi noti come fibrille amiloidi, che poi si accumulano in organi come il cuore e il sistema nervoso.^[1]

Gli obiettivi principali del trattamento dell’amiloidosi ATTR acquisita si concentrano sul prevenire o rallentare la formazione e il deposito di questi aggregati proteici dannosi, gestire le complicazioni che si verificano quando gli organi vengono danneggiati, e aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile. I piani di trattamento devono essere individualizzati, poiché la malattia si manifesta diversamente in ogni persona a seconda di quali organi sono maggiormente colpiti e di quanto la condizione è progredita.^[2]

Nell’ultimo decennio, il panorama del trattamento dell’amiloidosi ATTR si è trasformato drammaticamente. Le società mediche riconoscono ora diversi trattamenti standard dimostrati efficaci nella pratica clinica, e i ricercatori continuano a sviluppare terapie innovative attraverso studi clinici. Questi progressi offrono una speranza che non era disponibile per i pazienti nemmeno pochi anni fa.^[8]

La spina dorsale tradizionale del trattamento per l’amiloidosi ATTR acquisita si è evoluta significativamente, anche se un’opzione storica—il trapianto di fegato—è diminuita in uso dagli anni ’90 grazie allo sviluppo di farmaci efficaci. Il trapianto di fegato era considerato lo standard d’oro perché il fegato produce la maggior parte della proteina transtiretina del corpo. Tuttavia, questa importante procedura chirurgica comporta rischi sostanziali e richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita. Con le nuove opzioni farmaceutiche ora disponibili, molti meno pazienti si sottopongono a trapianto di fegato per l’amiloidosi ATTR oggi.^[6]

Il trattamento standard attuale si basa principalmente su farmaci che funzionano attraverso due strategie principali: stabilizzare la proteina transtiretina per impedirle di rompersi e formare depositi amiloidi, o ridurre la produzione di transtiretina del tutto. Per i pazienti con coinvolgimento cardiaco, il tafamidis rappresenta una svolta importante. Questo farmaco appartiene a una classe chiamata stabilizzatori della TTR, che funzionano legandosi alla proteina transtiretina e mantenendola nella sua forma corretta, impedendole di ripiegarsi male e aggregarsi in fibrille amiloidi dannose.^[6]

Il tafamidis viene assunto come capsula orale quotidiana, rendendolo relativamente comodo per la maggior parte dei pazienti. Studi di follow-up a lungo termine che hanno seguito i pazienti fino a nove anni suggeriscono che il trattamento continuato con tafamidis può migliorare i tassi di sopravvivenza, anche se i risultati individuali variano a seconda di quanto è avanzata la malattia quando inizia il trattamento.^[6]

Un altro stabilizzatore della TTR che ha recentemente ricevuto l’approvazione è l’acoramidis, venduto con il nome commerciale Attruby. Questo farmaco offre un’opzione aggiuntiva per i pazienti con cardiomiopatia ATTR e funziona attraverso un meccanismo simile di stabilizzazione della proteina transtiretina per prevenire la formazione di amiloide.^[6]

Oltre ai farmaci che prendono di mira il problema proteico sottostante, il trattamento standard include la gestione completa dei sintomi e delle complicazioni. Quando i depositi amiloidi danneggiano il cuore, i pazienti spesso sviluppano insufficienza cardiaca, richiedendo farmaci per gestire l’accumulo di liquidi e supportare la funzione cardiaca. I diuretici, spesso chiamati “pillole d’acqua”, aiutano a rimuovere il liquido in eccesso che si accumula nelle gambe, nell’addome e nei polmoni, rendendo più facile la respirazione e riducendo il gonfiore.^[10]

I pazienti con amiloidosi ATTR acquisita possono anche sperimentare ritmi cardiaci irregolari, in particolare la fibrillazione atriale, dove le camere superiori del cuore battono in modo caotico. Questa condizione richiede farmaci per controllare la frequenza cardiaca e spesso farmaci anticoagulanti per prevenire coaguli di sangue che potrebbero causare un ictus. Alcuni pazienti sviluppano problemi con il sistema elettrico del cuore, portando a frequenze cardiache anormalmente lente che possono richiedere l’impianto di un pacemaker.^[2]

Quando si verifica un danno nervoso, i pazienti possono sperimentare dolore, intorpidimento o sensazioni di formicolio scomode. I farmaci usati per trattare il dolore nervoso in altre condizioni, come alcuni antidepressivi o anticonvulsivanti, possono aiutare a gestire questi sintomi anche nei pazienti con amiloidosi ATTR. La malattia può anche colpire il sistema nervoso autonomo, che controlla le funzioni corporee automatiche come la regolazione della pressione sanguigna, la digestione e il controllo della vescica.^[1]

Le cure di supporto costituiscono una componente critica del trattamento standard. Questo include modifiche dietetiche come la riduzione dell’assunzione di sodio per minimizzare la ritenzione di liquidi, il monitoraggio del consumo di liquidi e il mantenimento di un’adeguata nutrizione nonostante i sintomi digestivi. I programmi di fisioterapia e riabilitazione cardiaca aiutano i pazienti a mantenere la mobilità e la forma cardiovascolare in sicurezza.^[8]

Trattamenti innovativi in fase di sperimentazione

Il campo del trattamento dell’amiloidosi ATTR sta sperimentando un rapido progresso attraverso studi clinici che testano nuovi approcci terapeutici. A differenza dei trattamenti standard che stabilizzano la proteina transtiretina esistente, diverse terapie sperimentali promettenti mirano a ridurre drasticamente la produzione di transtiretina in primo luogo.^[6]

Un approccio innovativo coinvolge l’interferenza dell’RNA (RNAi), un processo cellulare naturale che i ricercatori hanno sfruttato per silenziare geni specifici. Il patisiran, un farmaco RNAi, utilizza piccoli pezzi di materiale genetico chiamati siRNA (RNA interferente piccolo) che sono confezionati in minuscole particelle di grasso chiamate nanoparticelle lipidiche. Quando iniettate nel flusso sanguigno, queste nanoparticelle viaggiano verso il fegato e consegnano il siRNA, che poi interferisce con l’RNA messaggero che trasporta le istruzioni per produrre transtiretina. Il farmaco viene somministrato attraverso un’infusione endovenosa ogni tre settimane.^[6]

Un farmaco RNAi correlato chiamato vutrisiran (nome commerciale Amvuttra) offre diversi vantaggi rispetto al patisiran. Il vutrisiran utilizza una tecnologia di interferenza dell’RNA simile ma è formulato in modo diverso, consentendo di essere somministrato come iniezione sottocutanea una volta ogni tre mesi piuttosto che richiedere infusioni endovenose. La FDA ha recentemente ampliato la sua approvazione per includere anche la cardiomiopatia ATTR, rendendolo uno dei pochi farmaci approvati per il coinvolgimento cardiaco in questa malattia.^[6]

Un altro approccio genetico utilizza la tecnologia degli oligonucleotidi antisenso. L’inotersen (Tegsedi) è un farmaco antisenso che funziona legandosi direttamente all’RNA messaggero della transtiretina prima che possa essere tradotto in proteina. Questo legame fa sì che l’RNA messaggero venga degradato, impedendo la produzione di transtiretina. L’inotersen viene somministrato come iniezione sottocutanea una volta alla settimana che i pazienti o i caregiver possono fare a casa dopo un’adeguata formazione.^[6]

Un farmaco antisenso più recente chiamato eplontersen (Wainua) rappresenta l’ultima aggiunta a questa classe di farmaci. L’eplontersen ha ricevuto l’approvazione per il trattamento della polineuropatia causata dall’ATTR ereditaria negli adulti. Questo farmaco utilizza una struttura chimica più avanzata progettata per migliorare l’efficacia e potenzialmente ridurre gli effetti collaterali rispetto ai farmaci antisenso precedenti.^[6]

Il diflunisal, un farmaco antinfiammatorio non steroideo, è stato studiato per la sua capacità di stabilizzare la transtiretina. Mentre il diflunisal è già approvato per il trattamento dell’artrite e del dolore, i ricercatori hanno esplorato il suo uso per l’amiloidosi ATTR perché studi di laboratorio hanno mostrato che potrebbe legarsi alla transtiretina e impedire alla proteina di rompersi. Rimane però in fase di studio specificamente per il trattamento dell’amiloidosi e non è formalmente approvato per questo uso.^[6]

Il tolcapone ha ricevuto la designazione di Farmaco Orfano dalla FDA per il trattamento dell’amiloidosi ATTR. Il tolcapone è attualmente approvato per la malattia di Parkinson ma ha mostrato potenziale per stabilizzare la transtiretina in studi di laboratorio. La designazione di Farmaco Orfano fornisce incentivi alle aziende farmaceutiche per continuare la ricerca di trattamenti per malattie che colpiscono piccole popolazioni di pazienti.^[6]

Prospettive e prognosi

Quando qualcuno scopre di avere l’amiloidosi ATTR acquisita, una delle prime domande che vengono in mente riguarda naturalmente cosa riserva il futuro. Le prospettive per questa condizione variano considerevolmente da persona a persona, e prevedere il decorso esatto può essere difficile. Ciò che i medici sanno è che la prognosi dipende in gran parte da quali organi sono colpiti e quanto estesamente si sono accumulati i depositi proteici anomali al momento della diagnosi.^[2]

Comprendere la propria prognosi individuale richiede di considerare insieme diversi fattori. Il grado di coinvolgimento cardiaco gioca un ruolo particolarmente importante nel determinare i risultati. Quando le fibrille amiloidi si accumulano nel muscolo cardiaco, causano l’ispessimento e l’irrigidimento della camera di pompaggio principale del cuore, il ventricolo sinistro. Questo rende sempre più difficile per il cuore pompare il sangue in modo efficace in tutto il corpo, il che può alla fine portare a insufficienza cardiaca.^[5]

La buona notizia è che la comprensione medica dell’amiloidosi ATTR acquisita è migliorata notevolmente negli ultimi anni. I medici ora riconoscono che questa condizione è probabilmente molto più comune di quanto si pensasse in precedenza, anche se rimane sottodiagnosticata. Molti pazienti a cui avrebbero potuto dire di avere altre condizioni cardiache, come la cardiopatia ipertensiva o semplici cambiamenti cardiaci legati all’età, vengono ora correttamente identificati come affetti da amiloidosi cardiaca.^[8]

Forse ancora più importante, sono emerse nuove terapie che non erano disponibili nemmeno un decennio fa. Questi trattamenti possono aiutare a gestire i sintomi e potenzialmente rallentare la progressione della malattia, offrendo speranza dove prima ce n’era poca. Poiché i risultati del trattamento tendono ad essere migliori quando iniziato precocemente, ottenere una diagnosi accurata il prima possibile è molto importante.^[8]

Sebbene l’amiloidosi ATTR acquisita sia una condizione seria, i risultati individuali variano ampiamente. L’estensione del danno d’organo alla diagnosi, la risposta al trattamento e la salute generale influenzano tutti la prognosi. Lavorare a stretto contatto con il team sanitario e iniziare un trattamento appropriato precocemente può fare una differenza significativa nella gestione della malattia e nel mantenimento della qualità della vita.

Quando l’amiloidosi ATTR acquisita non viene riconosciuta o trattata, la malattia segue un decorso progressivo che peggiora gradualmente nel tempo. I depositi proteici anomali si accumulano negli organi e nei tessuti, interferendo con la normale funzione. Nel cuore, i depositi infiltrano lentamente il tessuto muscolare, causando l’ispessimento delle pareti e la perdita della loro flessibilità. Nel corso di mesi e anni, questo porta a sintomi peggiorativi mentre l’organo fatica a mantenere una circolazione sanguigna adeguata.^[2]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con l’amiloidosi ATTR acquisita influisce su quasi ogni aspetto della vita quotidiana, dai compiti fisici più semplici al benessere emotivo e alle relazioni sociali. Gli effetti della malattia non si limitano a tempi o situazioni specifiche—influenzano come le persone si muovono attraverso le loro giornate, interagiscono con gli altri e pianificano per il futuro.

Le limitazioni fisiche spesso diventano sempre più evidenti man mano che la malattia progredisce. Compiti che una volta sembravano senza sforzo possono richiedere uno sforzo significativo o diventare impossibili senza aiuto. Salire le scale, portare la spesa, camminare più di brevi distanze, o persino vestirsi può lasciare qualcuno senza fiato ed esausto. La stanchezza associata all’amiloidosi cardiaca non è il tipo che migliora con il riposo—è una stanchezza profonda che deriva dall’incapacità del cuore di fornire al corpo sangue adeguatamente ricco di ossigeno.^[11]

La mancanza di respiro che molte persone sperimentano può essere particolarmente spaventosa e limitante. Nelle fasi iniziali, può verificarsi solo durante lo sforzo, come camminare in salita o fare esercizio. Ma man mano che la condizione avanza, le difficoltà respiratorie possono verificarsi con un’attività minima o persino stando seduti fermi. Questa mancanza di respiro può far sentire le persone ansiose riguardo all’uscire di casa o al partecipare ad attività che una volta apprezzavano, portando a uno stile di vita più confinato e isolato.^[10]

Il gonfiore nelle gambe, caviglie e piedi—noto come edema—crea una propria serie di sfide. Le scarpe potrebbero non calzare più correttamente, camminare diventa scomodo e la pelle può diventare tesa e sensibile. Alcune persone scoprono di dover elevare i piedi frequentemente durante il giorno, il che può rendere difficile lavorare, socializzare o partecipare a eventi.^[2]

Se il coinvolgimento nervoso causa intorpidimento, formicolio o dolore nelle mani e nei piedi, questo aggiunge un altro strato di difficoltà ai compiti quotidiani. Attività motorie fini come abbottonare le camicie, scrivere o usare le posate possono diventare frustranti. Camminare può sembrare instabile, aumentando il rischio di inciampi e cadute. Il dolore può interferire con il sonno, portando a esaurimento che aggrava la stanchezza dal coinvolgimento cardiaco.^[11]

L’impatto emotivo e psicologico dell’amiloidosi ATTR acquisita non dovrebbe essere sottovalutato. Accettare una diagnosi seria, affrontare sintomi progressivi e fronteggiare un futuro incerto porta naturalmente a sentimenti di ansia, paura e talvolta depressione. La malattia spesso colpisce più tardi nella vita, durante quello che le persone si aspettavano fossero i loro anni di pensionamento—un periodo che potrebbero aver pianificato di viaggiare, perseguire hobby o trascorrere tempo attivo con i nipoti.^[11]

Anche le relazioni sociali possono soffrire. Le persone possono sentirsi imbarazzate riguardo ai loro sintomi o limitazioni e ritirarsi dalle attività sociali. Amici e familiari potrebbero non comprendere pienamente la natura invisibile di molti sintomi—qualcuno potrebbe sembrare relativamente bene all’esterno mentre si sente profondamente male dentro. Questa disconnessione può portare a sentimenti di isolamento e frustrazione da tutte le parti.^[12]

Nonostante queste sfide, molte persone trovano modi per adattarsi e mantenere la qualità della vita. Fare modifiche all’ambiente domestico, come installare maniglie o organizzare aiuto per compiti fisicamente impegnativi, può aiutare a preservare l’indipendenza. Dare priorità alle attività e dosarsi durante il giorno, piuttosto che cercare di superare la stanchezza, spesso funziona meglio. Alcune persone trovano che connettersi con altri che hanno la condizione fornisce prezioso supporto emotivo e consigli pratici.^[12]

Come le famiglie possono supportare

I familiari giocano un ruolo preziosissimo nel supportare qualcuno con amiloidosi ATTR acquisita, in particolare quando si tratta di esplorare opzioni di trattamento inclusi gli studi clinici. Il percorso attraverso la diagnosi, le decisioni di trattamento e le cure continue può sembrare travolgente, e avere familiari di supporto fa un’enorme differenza.

Comprendere cosa sono gli studi clinici e perché sono importanti è un primo passo fondamentale per le famiglie. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o nuovi modi di utilizzare i trattamenti esistenti. Per l’amiloidosi ATTR acquisita, gli studi clinici rappresentano la speranza per terapie migliori. Molti dei trattamenti disponibili oggi esistono solo perché i pazienti hanno partecipato a studi clinici anni fa.^[6]

Le famiglie possono aiutare imparando sulla malattia insieme al loro caro. Partecipare insieme agli appuntamenti medici permette a più orecchie di sentire informazioni importanti e a più prospettive di fare domande. I medici spesso forniscono molte informazioni durante gli appuntamenti, ed è facile per i pazienti sentirsi sopraffatti o dimenticare dettagli. Avere un familiare presente che può prendere appunti, fare domande chiarificatrici e aiutare a elaborare le informazioni dopo può essere estremamente utile.^[11]

Quando si tratta specificamente di studi clinici, le famiglie possono assistere con la ricerca e la raccolta di informazioni. Cercare studi appropriati richiede tempo e sforzo che un paziente che gestisce i sintomi potrebbe non avere. I familiari possono cercare nei database degli studi clinici, contattare centri di ricerca e compilare informazioni sugli studi che potrebbero essere adatti.^[11]

Gli aspetti pratici della partecipazione agli studi clinici spesso richiedono il supporto familiare. Gli studi tipicamente comportano appuntamenti medici più frequenti, test aggiuntivi e monitoraggio attento. Questo potrebbe significare più viaggi verso centri medici, il che può essere impegnativo se il paziente ha difficoltà a guidare o sperimenta stanchezza. I familiari che possono fornire trasporto, accompagnare i pazienti agli appuntamenti e aiutare a tenere traccia degli orari rendono la partecipazione molto più fattibile.^[12]

Il supporto emotivo dalla famiglia non può essere sopravvalutato. Vivere con l’amiloidosi ATTR acquisita significa affrontare paure sul futuro, gestire la perdita di indipendenza e confrontarsi con sintomi frustranti. I familiari che ascoltano senza giudizio, offrono incoraggiamento e semplicemente trascorrono tempo insieme forniscono un conforto che nessun trattamento medico può sostituire.^[11]

Le famiglie dovrebbero anche essere consapevoli che la ricerca sull’amiloidosi ATTR acquisita sta avanzando rapidamente. Continuano a emergere nuove opzioni di trattamento, e rimanere informati sugli ultimi sviluppi può aiutare pazienti e famiglie a prendere le migliori decisioni riguardo alle cure.^[8]

Quando richiedere la diagnostica

L’amiloidosi ATTR acquisita, conosciuta anche come ATTR di tipo wild-type, si verifica senza una ragione genetica nota e colpisce più comunemente il cuore e il sistema nervoso. Questa forma della malattia si manifesta tipicamente nei maschi oltre i 65 anni di età, il che suggerisce che sia l’età che il sesso possano essere importanti fattori di rischio.^[1][2]

Se si manifestano sintomi che potrebbero indicare problemi cardiaci combinati con altri disturbi inspiegabili, potrebbe essere il momento di considerare un test diagnostico per l’amiloidosi ATTR acquisita. I segnali di allarme comuni includono mancanza di respiro, specialmente durante l’attività fisica, gonfiore alle caviglie e alle gambe, ritmi cardiaci anomali come palpitazioni o sensazioni di vertigini. Si potrebbero anche notare formicolii o intorpidimento alle mani o ai piedi, dolore alla schiena inspiegabile o problemi digestivi come diarrea, nausea o perdita di peso involontaria.^[1][2]

Poiché l’amiloidosi ATTR acquisita è attualmente sottodiagnosticata, gli esperti medici ritengono che molte più persone abbiano questa condizione rispetto a quelle effettivamente identificate. Alcuni pazienti potrebbero essere stati precedentemente diagnosticati con altre condizioni come malattia cardiaca ipertensiva o semplici cambiamenti cardiaci legati all’età, quando in realtà hanno un’amiloidosi cardiaca.^[1][2]

Le persone che sviluppano sintomi simili all’insufficienza cardiaca ma sperimentano anche problemi nervosi, disturbi muscoloscheletrici o sintomi gastrointestinali dovrebbero discutere la possibilità di effettuare test per l’amiloidosi con il proprio medico. Una diagnosi precoce può aiutare a iniziare prima il trattamento e potenzialmente rallentare la progressione del danno agli organi.^[7]

Metodi diagnostici classici

Diagnosticare l’amiloidosi ATTR acquisita comporta molteplici passaggi e diversi tipi di esami. Il processo inizia quando i medici sospettano la condizione in base ai sintomi e alla storia clinica del paziente. Poiché la malattia può colpire diversi organi e sistemi nel corpo, l’iter diagnostico include tipicamente vari test per confermare la presenza di depositi amiloidi e determinare quanto danno hanno causato.

Una delle prime procedure diagnostiche che i medici possono eseguire è una biopsia del pannicolo adiposo addominale. Questo comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto dal tessuto adiposo dell’addome per cercare depositi amiloidi al microscopio. Sebbene questa sia una procedura relativamente semplice, potrebbe non sempre rilevare le proteine amiloidi, quindi potrebbero essere necessari ulteriori test.^[1][7]

In alcuni casi, i medici potrebbero dover eseguire biopsie degli organi colpiti stessi, come il cuore, per determinare l’estensione del coinvolgimento degli organi. Una biopsia è una procedura in cui viene rimosso un piccolo pezzo di tessuto ed esaminato per aiutare i medici a diagnosticare una condizione medica. Questi campioni vengono poi studiati utilizzando tecniche speciali per identificare se l’amiloide è presente e di che tipo si tratta.^[1][7]

Una volta confermati i depositi amiloidi, i medici devono determinare esattamente quale tipo di amiloidosi si ha, perché tipi diversi richiedono trattamenti diversi. Questa distinzione è critica perché l’amiloidosi ATTR acquisita deve essere differenziata da altre forme, in particolare l’amiloidosi AL, che è causata da una proteina anomala diversa chiamata catena leggera.^[1][2]

I medici utilizzano test di laboratorio specializzati chiamati immunoistochimica e spettrometria di massa per distinguere tra amiloidosi ATTR e AL. L’immunoistochimica utilizza anticorpi per identificare proteine specifiche nei campioni di tessuto, mentre la spettrometria di massa analizza la composizione molecolare delle proteine trovate nei tessuti.^[1][7]

Per l’amiloidosi ATTR acquisita in particolare, i test genetici attraverso un campione di sangue aiutano a confermare che non c’è mutazione nel gene TTR. Questo test distingue l’ATTR di tipo wild-type (acquisita) dall’ATTR ereditaria, che è causata da mutazioni genetiche ereditate. Se non viene trovata alcuna mutazione genetica nel gene TTR, questo supporta la diagnosi di amiloidosi ATTR acquisita piuttosto che ereditaria.^[1][7]

Oltre a confermare la presenza e il tipo di amiloide, i medici devono capire come i depositi hanno colpito gli organi, in particolare il cuore e il sistema nervoso. Un ecocardiogramma, che utilizza onde sonore per creare immagini in movimento del cuore, aiuta i medici a vedere quanto bene il cuore sta pompando e se il muscolo cardiaco si è ispessito o irrigidito a causa dei depositi amiloidi. Un elettrocardiogramma (ECG o EKG) misura l’attività elettrica del cuore e può rivelare ritmi anomali o problemi di conduzione che potrebbero essere causati dall’accumulo di amiloide.^[1][7]

Test di imaging più avanzati includono scansioni di risonanza magnetica (RM o MRI) e altre scansioni cardiache specializzate che forniscono immagini dettagliate della struttura e funzione del cuore. Questi studi di imaging possono mostrare modelli caratteristici che suggeriscono l’amiloidosi cardiaca e aiutano a valutare la gravità del coinvolgimento cardiaco.^[1][7]

Se si sospetta un coinvolgimento nervoso, i medici possono eseguire test nervosi e muscolari per valutare la funzione dei nervi periferici. Questi test misurano quanto bene i segnali elettrici viaggiano attraverso i nervi e possono identificare danni causati dai depositi amiloidi nel sistema nervoso.^[1][7]

Studi clinici in corso

Attualmente sono in corso 2 studi clinici attivi che stanno esplorando nuove possibilità terapeutiche per l’amiloidosi ATTR. Questi studi rappresentano importanti opportunità per i pazienti di accedere a trattamenti innovativi e contribuire al progresso della ricerca medica in questo campo.

Il primo studio si concentra su un approccio preventivo innovativo, valutando un trattamento chiamato Acoramidis (AG10) in persone che sono portatrici di una variante genetica specifica ma che non presentano ancora sintomi. Lo studio è progettato come uno studio a lungo termine, con partecipanti seguiti per diversi anni fino alla data di conclusione stimata nel novembre 2031. L’obiettivo principale è valutare se Acoramidis può efficacemente prevenire l’insorgenza dell’amiloidosi da transtiretina in individui a rischio ma attualmente asintomatici.

Il secondo studio è focalizzato sugli effetti del farmaco dapagliflozin su pazienti con amiloidosi cardiaca da transtiretina. Lo scopo dello studio è determinare l’impatto di dapagliflozin sulla capacità di esercizio dei pazienti con ATTR-CA. I partecipanti riceveranno dapagliflozin o un placebo, e i loro progressi saranno monitorati nel tempo. Lo studio valuterà i cambiamenti nella distanza che i pazienti possono camminare in sei minuti, che è un metodo comune per misurare la capacità di esercizio. Lo studio dovrebbe concludersi entro giugno 2025.

Entrambi gli studi sottolineano l’importanza crescente della ricerca clinica nell’amiloidosi ATTR e rappresentano opportunità significative per i pazienti di accedere a terapie innovative. La partecipazione a uno studio clinico può offrire benefici individuali e contribuire contemporaneamente al progresso delle conoscenze mediche che potranno aiutare i futuri pazienti.