La malattia cronica del trapianto contro l’ospite nel fegato è una complicanza seria che può svilupparsi dopo un trapianto allogenico di cellule staminali o di midollo osseo, quando le cellule immunitarie del donatore attaccano erroneamente il tessuto epatico del ricevente, causando infiammazione e potenziali cicatrici che richiedono un’attenta gestione medica.

Comprendere la malattia cronica del trapianto contro l’ospite nel fegato

La malattia cronica del trapianto contro l’ospite, spesso chiamata GVHD cronica (dall’inglese chronic Graft Versus Host Disease), è una condizione in cui le cellule del donatore provenienti da un trapianto si rivoltano contro il corpo del ricevente. Il termine “trapianto” si riferisce alle cellule donate, mentre “ospite” descrive la persona che le ha ricevute. In questa situazione difficile, le cellule immunitarie che dovevano aiutare a combattere la malattia iniziano a vedere gli organi e i tessuti del ricevente come invasori estranei. Il fegato è uno degli organi comunemente colpiti da questa complessa reazione immunitaria.

A differenza della GVHD acuta, che tipicamente si sviluppa entro i primi 100 giorni dopo il trapianto, la GVHD cronica di solito appare più tardi, anche se la maggior parte dei casi si verifica entro i primi due anni. Tuttavia, il momento da solo non definisce la condizione. I professionisti sanitari ora classificano la GVHD in base a caratteristiche cliniche e sintomi specifici piuttosto che semplicemente in base a quando compaiono. Questo significa che la GVHD cronica può occasionalmente iniziare prima o molto più tardi rispetto ai tempi tradizionali suggeriti.

Il fegato diventa un bersaglio perché le cellule immunitarie del donatore lo riconoscono come diverso da ciò che si aspettano. Quando questo accade, si sviluppa un’infiammazione all’interno del tessuto epatico, che può influenzare il funzionamento dell’organo. Il fegato elabora le tossine, produce proteine necessarie per la coagulazione del sangue e svolge centinaia di altri compiti vitali. Quando la GVHD cronica interrompe queste funzioni, i pazienti possono sperimentare una serie di sintomi che richiedono attenzione immediata e cure mediche continue.

Quanto è comune la GVHD cronica che colpisce il fegato

La frequenza della GVHD cronica varia considerevolmente tra i riceventi di trapianto. Secondo le linee guida mediche stabilite, circa il 30% – 40% delle persone che sopravvivono oltre 100 giorni dopo un trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (un trapianto che utilizza cellule da un donatore) svilupperà una GVHD cronica che richiede trattamento sistemico entro due anni. Il fegato è frequentemente coinvolto quando si verifica la GVHD cronica, spesso insieme ad altri organi colpiti.

Diversi fattori influenzano quanto è probabile che qualcuno sviluppi la GVHD cronica. Il rischio aumenta quando le cellule staminali provengono dal sangue periferico (sangue che circola attraverso il corpo) piuttosto che direttamente dal midollo osseo. I trapianti che utilizzano donatori non correlati, donatori non perfettamente compatibili o donatori femmine comportano anche un rischio più elevato. È interessante notare che le persone che hanno sperimentato la GVHD acuta in precedenza affrontano maggiori possibilità di sviluppare la forma cronica, anche se circa il 25% – 35% dei casi di GVHD cronica appare senza alcun sintomo acuto precedente.

La prevalenza della GVHD cronica è effettivamente aumentata negli ultimi decenni. Questo aumento è legato a diverse tendenze nella medicina dei trapianti: più pazienti anziani ricevono trapianti ora, le cellule del sangue periferico sono utilizzate più frequentemente del midollo osseo, e i miglioramenti nei tassi di sopravvivenza precoce significano che più persone vivono abbastanza a lungo da potenzialmente sviluppare complicazioni croniche. Mentre questo rappresenta un progresso nel mantenere in vita i pazienti durante il periodo iniziale del trapianto, significa anche che più individui affrontano le sfide a lungo termine della GVHD cronica.

Cosa causa la GVHD cronica nel fegato

La GVHD cronica nel fegato si sviluppa attraverso una complessa serie di eventi del sistema immunitario. Alla base, la condizione sorge perché le cellule immunitarie del donatore, in particolare i linfociti T (un tipo di globuli bianchi), riconoscono il tessuto epatico del ricevente come estraneo. Questo accade a causa di differenze nelle proteine chiamate antigeni leucocitari umani (HLA), che agiscono come etichette di identificazione sulle cellule. Anche quando i donatori sono attentamente abbinati, possono esistere piccole differenze, innescando una risposta immunitaria.

Il processo inizia quando i linfociti T del donatore rilevano queste differenze e si attivano. Una volta attivati, reclutano altre cellule immunitarie e rilasciano segnali infiammatori che danneggiano il tessuto epatico. A differenza della GVHD acuta, che causa principalmente morte cellulare attraverso un attacco immunitario diretto, la GVHD cronica comporta un’infiammazione continua che porta a cicatrici e cambiamenti strutturali nel fegato. Questo processo infiammatorio può persistere per mesi o anni, influenzando gradualmente la funzione epatica.

Prima del trapianto, i pazienti ricevono chemioterapia intensiva e talvolta radiazioni per eliminare le cellule malate e fare spazio alle cellule del donatore. Questi trattamenti danneggiano i tessuti in tutto il corpo, compreso il fegato, creando un ambiente in cui l’infiammazione può prendere piede più facilmente. Il danno tissutale iniziale dai regimi di condizionamento può preparare il terreno per lo sviluppo successivo della GVHD cronica, poiché il processo di guarigione interagisce con il sistema immunitario del donatore appena introdotto.

Il fegato stesso svolge un ruolo unico nella regolazione immunitaria, normalmente aiutando a prevenire risposte immunitarie eccessive. Quando si sviluppa la GVHD cronica, questa funzione regolatrice viene interrotta. Lo squilibrio immunitario risultante consente all’infiammazione di continuare senza controllo, danneggiando progressivamente le strutture epatiche inclusi i piccoli dotti biliari che trasportano i fluidi digestivi dal fegato.

Fattori di rischio per lo sviluppo della GVHD cronica epatica

Diversi fattori aumentano la probabilità che qualcuno sviluppi la GVHD cronica che colpisce il fegato dopo il trapianto. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i pazienti e i team sanitari a rimanere vigili per i primi segni della condizione.

Aver avuto la GVHD acuta rappresenta uno dei predittori più forti della malattia cronica successiva. Le persone che hanno sperimentato infiammazione e danni agli organi nei primi mesi dopo il trapianto affrontano un rischio significativamente più elevato di sviluppare sintomi cronici. Tuttavia, questa connessione non è assoluta: alcuni pazienti sviluppano la GVHD cronica anche se non hanno mai avuto la malattia acuta, mentre altri si riprendono dalla GVHD acuta senza che si sviluppino complicazioni croniche.

La fonte delle cellule trapiantate è molto importante. I trapianti che utilizzano cellule staminali del sangue periferico, che vengono raccolte dal sangue circolante dopo che farmaci speciali le hanno mobilizzate, comportano un rischio più elevato rispetto ai trapianti che utilizzano cellule del midollo osseo raccolte direttamente dalle ossa. Il motivo è legato ai tipi e al numero di cellule immunitarie che accompagnano le cellule staminali da queste diverse fonti. Il sangue periferico contiene più linfociti T maturi capaci di innescare la GVHD.

Anche le caratteristiche del donatore influenzano il rischio. I trapianti da donatori non correlati o donatori con incompatibilità HLA aumentano le possibilità di GVHD cronica perché esistono maggiori differenze genetiche tra donatore e ricevente. I donatori di sesso femminile, in particolare quelli che sono stati incinte, possono portare cellule immunitarie già predisposte a riconoscere tessuti estranei, aumentando potenzialmente il rischio di GVHD quando trapiantate in riceventi maschi.

L’età del paziente influisce sul rischio, con i riceventi più anziani che generalmente affrontano tassi più elevati di GVHD cronica. Questo può essere correlato ai cambiamenti legati all’età nella funzione immunitaria e nella capacità di guarigione dei tessuti. Anche la malattia di base che viene trattata e l’intensità della chemioterapia o delle radiazioni utilizzate prima del trapianto contribuiscono al rischio complessivo, poiché un condizionamento più intensivo crea più danni tissutali iniziali.

Riconoscere i sintomi della GVHD cronica epatica

Quando la GVHD cronica colpisce il fegato, i sintomi spesso si sviluppano gradualmente e possono inizialmente sembrare minori o non correlati al trapianto avvenuto mesi prima. Il segno più caratteristico è l’ittero, un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Questa decolorazione si verifica perché le cellule epatiche danneggiate non possono elaborare correttamente la bilirubina, un pigmento giallo prodotto quando i globuli rossi si degradano. Quando la bilirubina si accumula nel corpo, si deposita nella pelle e in altri tessuti, creando l’aspetto giallo.

Molte persone con GVHD cronica epatica notano che la loro urina diventa più scura, talvolta apparendo marrone o color tè. Questo accade perché la bilirubina in eccesso viene filtrata dai reni ed escreta nell’urina. Allo stesso tempo, le feci possono diventare di colore più chiaro, persino diventando pallide o color argilla. Questo cambiamento si verifica perché meno bilirubina raggiunge l’intestino per dare alle feci il loro normale colore marrone. Questi cambiamenti nei colori dei fluidi corporei spesso si sviluppano insieme e segnalano che la funzione epatica è compromessa.

La fatica rappresenta un altro sintomo comune, sebbene le sue cause siano complesse. Quando il fegato fatica a svolgere le sue molte funzioni, l’intero corpo può risentirne. Le persone descrivono di sentirsi esauste anche dopo il riposo, prive di energia per le attività quotidiane che gestivano facilmente in precedenza. Questa fatica differisce dalla stanchezza ordinaria: si sente opprimente e non migliora con il sonno. Alcuni pazienti sperimentano nausea o perdita di appetito, rendendo difficile mantenere un’alimentazione adeguata in un momento in cui il corpo ha bisogno di supporto per guarire.

Dolore o disagio nella parte superiore destra dell’addome, dove si trova il fegato, può verificarsi quando l’organo diventa infiammato e ingrossato. Alcune persone descrivono una sensazione di pienezza o pressione in quest’area. Il prurito, talvolta grave e diffuso, colpisce molti pazienti con GVHD epatica. Questo sintomo deriva dagli acidi biliari che si accumulano nel flusso sanguigno e si depositano nella pelle quando la funzione epatica è compromessa. Il prurito può diventare particolarmente angosciante, interferendo con il sonno e il comfort quotidiano.

Gli esami di laboratorio spesso rivelano anomalie prima che i sintomi diventino evidenti. Gli esami del sangue possono mostrare livelli elevati di enzimi epatici, proteine rilasciate quando le cellule epatiche sono danneggiate. I livelli di bilirubina aumentano nel sangue e i test che misurano la funzione epatica possono indicare problemi con la produzione di proteine o altri compiti vitali. Questi cambiamenti di laboratorio a volte compaiono prima che i pazienti si sentano male, motivo per cui il monitoraggio regolare dopo il trapianto è così importante.

Vale la pena notare che la GVHD cronica epatica si verifica raramente in isolamento. La condizione colpisce tipicamente più organi simultaneamente. I pazienti possono sperimentare cambiamenti della pelle come eruzioni cutanee o tensione, bocca o occhi secchi, problemi digestivi o altri sintomi insieme al coinvolgimento epatico. Questo pattern multi-organo aiuta a distinguere la GVHD cronica da altre condizioni epatiche che potrebbero svilupparsi dopo il trapianto.

Prevenire la GVHD cronica dopo il trapianto

Prevenire la GVHD cronica nel fegato e in altri organi rappresenta un obiettivo principale delle cure del trapianto. Tutti i pazienti che ricevono trapianti allogenici ricevono farmaci preventivi, sebbene nessun approccio possa eliminare completamente il rischio.

La strategia di prevenzione standard prevede farmaci immunosoppressori che attenuano l’attività del sistema immunitario del donatore, riducendo la probabilità che le cellule del donatore attacchino i tessuti del ricevente. Più comunemente, i pazienti ricevono una combinazione di farmaci. La ciclosporina o il tacrolimus, farmaci chiamati inibitori della calcineurina, formano la base della prevenzione. Questi farmaci funzionano interferendo con l’attivazione dei linfociti T, impedendo alle cellule immunitarie del donatore di lanciare attacchi su larga scala contro gli organi del ricevente. I pazienti tipicamente continuano questi farmaci per sei mesi o più dopo il trapianto, con dosi gradualmente ridotte man mano che il periodo di rischio passa.

Il metotrexato a breve termine, un farmaco che sopprime la divisione delle cellule immunitarie, viene spesso aggiunto alla ciclosporina durante i primi giorni e settimane dopo il trapianto. Questa combinazione è diventata l’approccio standard per la prevenzione della GVHD in molti centri di trapianto. Alcuni programmi aggiungono altri farmaci come il micofenolato mofetile o il sirolimus al regime preventivo, in particolare per i trapianti con fattori di rischio più elevati.

Un altro approccio di prevenzione prevede la rimozione o la riduzione dei linfociti T dal trapianto del donatore prima del trapianto. Poiché i linfociti T guidano la GVHD, meno linfociti T significano rischio più basso. Tuttavia, questa strategia comporta dei compromessi. I linfociti T aiutano anche a combattere le infezioni e a prevenire le recidive del cancro, quindi la loro rimozione può aumentare altre complicazioni. Per questo motivo, la deplezione dei linfociti T non viene utilizzata universalmente ma può essere appropriata per alcune situazioni ad alto rischio.

La selezione attenta del donatore fornisce un’altra forma di prevenzione. Trovare donatori con la corrispondenza HLA più vicina possibile riduce la probabilità di reazioni immunitarie significative. Quando sono disponibili più potenziali donatori, i team sanitari considerano fattori oltre alla corrispondenza HLA, inclusa l’età del donatore, il sesso e la compatibilità del gruppo sanguigno, per selezionare il donatore più probabile di risultare in un trapianto di successo senza grave GVHD.

Le strategie di prevenzione emergenti in fase di studio includono l’utilizzo di anticorpi specifici per bloccare l’attivazione delle cellule immunitarie, l’impiego di tipi cellulari specializzati che aiutano a regolare l’immunità e lo sviluppo di nuovi farmaci che prendono di mira diversi aspetti del processo di GVHD. Tuttavia, questi approcci rimangono sperimentali e i pazienti dovrebbero discutere con i loro team di trapianto quali strategie di prevenzione sono appropriate per la loro situazione specifica.

Come la GVHD cronica modifica la normale funzione epatica

Comprendere cosa succede all’interno del fegato durante la GVHD cronica aiuta a spiegare perché si sviluppano i sintomi e perché il trattamento è necessario. Il fegato è un organo grande e complesso che svolge oltre 500 diverse funzioni vitali per la vita. Quando si sviluppa la GVHD cronica, diverse di queste funzioni diventano compromesse attraverso processi patologici specifici.

Il bersaglio principale della GVHD cronica nel fegato sono i piccoli dotti biliari. Questi minuscoli tubicini, situati in tutto il fegato, raccolgono la bile—un fluido digestivo che il fegato produce—e la trasportano verso dotti più grandi che alla fine si svuotano nell’intestino. I linfociti T del donatore e altre cellule immunitarie infiltrano il tessuto epatico e attaccano le cellule che rivestono questi dotti biliari. Questo attacco immunitario causa infiammazione e danni che possono distruggere completamente le cellule del dotto.

Quando le cellule del dotto biliare muoiono, i dotti diventano ristretti o bloccati. La bile non può più fluire liberamente attraverso i suoi canali normali. Invece, si accumula all’interno del tessuto epatico, causando infiammazione e lesioni alle cellule epatiche circostanti. Questo processo, chiamato colestasi, spiega molti sintomi della GVHD epatica. L’accumulo di acidi biliari e bilirubina nei tessuti causa ittero e prurito, mentre il ridotto flusso biliare nell’intestino compromette la digestione e l’assorbimento dei grassi.

L’infiammazione innescata dalla GVHD non rimane localizzata ai dotti biliari. Si diffonde per coinvolgere le cellule epatiche stesse, chiamate epatociti. Queste cellule svolgono la maggior parte del lavoro metabolico del fegato, inclusa l’elaborazione dei nutrienti, la produzione di proteine e la disintossicazione di sostanze nocive. Quando l’infiammazione danneggia gli epatociti, questi rilasciano enzimi nel flusso sanguigno, che possono essere rilevati attraverso esami del sangue. Le elevazioni degli enzimi epatici segnalano lesioni cellulari in corso.

Nel tempo, l’infiammazione cronica porta alla fibrosi, la formazione di tessuto cicatriziale all’interno del fegato. La fibrosi si sviluppa quando il fegato tenta di guarire da lesioni continue. Cellule speciali chiamate cellule stellate si attivano e iniziano a produrre collagene e altre proteine che formano tessuto cicatriziale. Inizialmente, questa cicatrizzazione può essere reversibile se l’infiammazione viene controllata. Tuttavia, con l’infiammazione continua, la fibrosi può progredire verso la cirrosi, dove la cicatrizzazione estesa interrompe la struttura normale del fegato e compromette gravemente la sua funzione.

La capacità del fegato di produrre proteine importanti diminuisce man mano che la funzione si deteriora. Queste proteine includono quelle necessarie per la coagulazione del sangue, quindi i pazienti possono facilmente ammaccarsi o sperimentare sanguinamento prolungato da piccoli tagli. Il fegato produce anche albumina, una proteina che aiuta a mantenere l’equilibrio dei fluidi nel corpo. Quando la produzione di albumina scende, i fluidi possono accumularsi nell’addome o nelle gambe, causando gonfiore.

La GVHD cronica colpisce anche il ruolo del fegato nella regolazione immunitaria. Il fegato normalmente aiuta a stabilire la tolleranza immunitaria, prevenendo risposte infiammatorie eccessive. Quando la GVHD interrompe questa funzione regolatrice, può creare un ciclo auto-perpetuante in cui la disfunzione immunitaria peggiora, potenzialmente colpendo altri organi oltre al fegato. Questa disfunzione immunitaria sistemica aiuta a spiegare perché la GVHD cronica spesso coinvolge più sistemi di organi simultaneamente.

Il flusso sanguigno attraverso il fegato può diventare compromesso man mano che la cicatrizzazione progredisce. Il fegato riceve sangue da due fonti: l’arteria epatica porta sangue ricco di ossigeno, mentre la vena porta fornisce sangue dall’intestino che trasporta i nutrienti assorbiti. Quando la cicatrizzazione distorce l’architettura interna del fegato, il flusso sanguigno diventa ostruito, aumentando la pressione nella vena porta. Questa ipertensione portale può portare a gravi complicazioni incluse vene ingrossate nell’esofago che possono rompersi e sanguinare.

L’effetto cumulativo di questi cambiamenti patologici è un fegato che fatica a mantenere l’equilibrio metabolico del corpo. Le tossine potrebbero non essere adeguatamente elaborate ed eliminate. La regolazione del glucosio può diventare compromessa, influenzando i livelli di energia. L’assorbimento delle vitamine liposolubili può diminuire a causa del ridotto flusso biliare, portando potenzialmente a carenze. La complessità di queste funzioni interconnesse spiega perché la GVHD cronica epatica richiede una gestione medica completa e perché i sintomi possono essere così vari e impattanti sulla qualità della vita.