Il linfoma plasmablastico è una forma rara e aggressiva di cancro che colpisce i globuli bianchi, manifestandosi più comunemente nelle persone con sistema immunitario indebolito, in particolare in chi vive con l’HIV. Nonostante i progressi nel trattamento del cancro, questa malattia continua a rappresentare sfide significative sia nella diagnosi che nella gestione.

Comprendere il Linfoma Plasmablastico

Il linfoma plasmablastico, spesso abbreviato in PBL, è un tipo di cancro raro ma altamente aggressivo che rientra nella categoria più ampia del linfoma diffuso a grandi cellule B. Questo significa che inizia in un tipo specifico di globuli bianchi chiamati cellule B, che normalmente aiutano il corpo a combattere le infezioni producendo anticorpi. Nel linfoma plasmablastico, queste cellule subiscono una trasformazione insolita. Invece di maturare correttamente, rimangono bloccate in uno stadio intermedio chiamato plasmablasti, che sono cellule che appaiono a metà strada tra le normali cellule B e le plasmacellule. Queste cellule anormali si moltiplicano poi in modo incontrollato e si accumulano in varie parti del corpo.^[1]

La malattia fu identificata e descritta per la prima volta nel 1997 da un ricercatore di nome Delecluse, che studiò 16 pazienti con un tipo distintivo di linfoma che colpiva la bocca. Sorprendentemente, 15 di questi 16 pazienti vivevano con l’HIV, il che suggerì immediatamente una forte connessione tra questo cancro e i problemi del sistema immunitario.^[4] Da allora, i professionisti sanitari hanno riconosciuto il linfoma plasmablastico come un’entità patologica distinta, sebbene rimanga relativamente raro e continui a porre sfide significative per gli operatori sanitari che cercano di diagnosticarlo e trattarlo efficacemente.

Ciò che rende il linfoma plasmablastico particolarmente distintivo è che le cellule tumorali sembrano simili ad altri tipi di cancri a grandi cellule B al microscopio, ma si comportano più come plasmacellule quando vengono testate con marcatori speciali. Questa caratteristica insolita è ciò che dà il nome alla malattia e la rende anche più difficile da diagnosticare correttamente, poiché può essere confusa con altri tipi di tumori del sangue.^[1]

Epidemiologia: Chi Sviluppa il Linfoma Plasmablastico?

Il linfoma plasmablastico è genuinamente raro nella popolazione generale. Tra le persone che vivono con l’HIV e sviluppano linfomi, il linfoma plasmablastico rappresenta solo circa il 2 percento di tutti i casi. Questo significa che anche all’interno di un gruppo già a rischio più elevato, la malattia è rara.^[2] Tuttavia, capire chi ha maggiori probabilità di sviluppare questa condizione aiuta sia i pazienti che gli operatori sanitari a rimanere vigili.

La malattia mostra una forte preferenza per i maschi. Gli studi hanno riscontrato che circa il 73 percento di tutti i casi di linfoma plasmablastico si verifica negli uomini, rendendolo significativamente più comune nei maschi rispetto alle femmine.^[3] Inoltre, un altro rapporto ha rilevato che circa 3 persone su 4 diagnosticate con questo linfoma sono uomini.^[2] Questa differenza di genere è particolarmente pronunciata nelle persone HIV-positive, dove i maschi predominano. Curiosamente, nella popolazione HIV-negativa, alcuni studi hanno notato un pattern diverso, con più femmine colpite, anche se i numeri complessivi rimangono piccoli.^[11]

Per quanto riguarda l’età, il linfoma plasmablastico colpisce tipicamente adulti di mezza età e anziani. Una revisione completa dei casi pubblicati ha rilevato che i pazienti variavano in età da 1 a 88 anni, con un’età mediana di 58 anni al momento della diagnosi.^[3] Sebbene la malattia possa tecnicamente verificarsi a qualsiasi età, è piuttosto rara nei bambini e quando si manifesta in pazienti più giovani, è solitamente nel contesto dell’infezione da HIV.^[11]

La connessione tra linfoma plasmablastico e HIV è una delle caratteristiche epidemiologiche più sorprendenti di questa malattia. La ricerca indica che circa la metà o due terzi di tutte le persone diagnosticate con linfoma plasmablastico sono HIV-positive. Un ampio studio condotto negli Stati Uniti ha rilevato che il 69 percento dei pazienti con linfoma plasmablastico aveva l’infezione da HIV.^[11] Questa forte associazione significa che gli operatori sanitari devono essere particolarmente consapevoli di questa possibilità quando esaminano pazienti HIV-positivi che sviluppano masse o crescite insolite.

Cause: Cosa Porta al Linfoma Plasmablastico?

La causa esatta del linfoma plasmablastico rimane poco chiara, ma i ricercatori hanno identificato diversi fattori che sembrano svolgere ruoli importanti nel suo sviluppo. Il fattore più significativo sembra essere le infezioni virali croniche, in particolare quelle che colpiscono il sistema immunitario.^[11]

La connessione tra HIV e linfoma plasmablastico è ben stabilita, sebbene gli scienziati non comprendano completamente come esattamente l’HIV contribuisca allo sviluppo di questo cancro. L’HIV è un virus che attacca e indebolisce il sistema immunitario nel tempo, lasciando il corpo vulnerabile a varie infezioni e tumori. Il sistema immunitario normalmente aiuta a prevenire il cancro identificando e distruggendo le cellule anormali prima che possano moltiplicarsi e diffondersi. Quando l’HIV danneggia questo sistema protettivo, può consentire alle cellule tumorali di crescere senza controllo. Inoltre, l’infiammazione cronica e l’attivazione immunitaria che si verifica con l’infezione da HIV possono creare un ambiente che favorisce lo sviluppo di linfomi come il linfoma plasmablastico.^[11]

Un altro virus fortemente collegato al linfoma plasmablastico è il virus di Epstein-Barr, comunemente noto come EBV. Questo virus è estremamente comune nella popolazione generale ed è meglio conosciuto per causare la mononucleosi infettiva, spesso chiamata “mono”. Tuttavia, l’EBV è stato anche implicato in diversi tipi di cancro. Gli studi hanno rilevato che circa 2 persone su 3 con linfoma plasmablastico mostrano evidenza di infezione da EBV nelle loro cellule tumorali.^[2] L’EBV sembra causare cambiamenti genetici che aiutano le cellule B a resistere ai normali processi di morte cellulare e a crescere più rapidamente di quanto dovrebbero, contribuendo potenzialmente allo sviluppo del cancro.

È importante notare che il linfoma plasmablastico non si verifica solo nelle persone con HIV. La malattia è stata documentata anche in persone i cui sistemi immunitari sono indeboliti per altri motivi, inclusi coloro che hanno ricevuto trapianti d’organo e devono assumere farmaci immunosoppressivi per prevenire il rigetto, e quelli con disturbi autoimmuni dove il sistema immunitario attacca i tessuti propri del corpo.^[11] Circa il 5 percento delle persone che sviluppano linfoma plasmablastico sembra avere sistemi immunitari normalmente funzionanti senza alcuna evidente immunodeficienza, sebbene questo gruppo sia piccolo e meno compreso.^[3]

Fattori di Rischio: Chi È Più Vulnerabile?

Comprendere i fattori di rischio per il linfoma plasmablastico aiuta a identificare chi dovrebbe essere più vigile riguardo ai potenziali sintomi e aiuta gli operatori sanitari a fare diagnosi accurate. I fattori di rischio più significativi sono tutti correlati a problemi con il sistema immunitario.

L’infezione da HIV si distingue come il singolo fattore di rischio più forte per sviluppare il linfoma plasmablastico. Le persone che vivono con l’HIV hanno un rischio sostanzialmente aumentato rispetto alla popolazione generale, sebbene il rischio assoluto rimanga basso dato quanto sia raro questo cancro in generale. Il rischio sembra essere presente indipendentemente da quanto bene sia controllata l’infezione da HIV con farmaci antiretrovirali, anche se mantenere un buon controllo dell’HIV e una funzione immunitaria sana probabilmente fornisce un certo beneficio protettivo.^[11]

I riceventi di trapianti d’organo rappresentano un altro gruppo ad alto rischio. Dopo aver ricevuto un trapianto di rene, fegato, cuore o altro organo, i pazienti devono assumere potenti farmaci immunosoppressivi per il resto della loro vita per prevenire che il loro sistema immunitario rigetti il nuovo organo. Questi farmaci indeboliscono intenzionalmente la funzione immunitaria, il che sfortunatamente può consentire lo sviluppo di tumori come il linfoma plasmablastico. Il rischio sembra essere particolarmente elevato nei primi anni dopo il trapianto, quando l’immunosoppressione è tipicamente più forte.^[11]

Le persone con disturbi autoimmuni che richiedono un trattamento immunosoppressivo a lungo termine affrontano anche un rischio aumentato. Le malattie autoimmuni si verificano quando il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti sani del corpo. Condizioni come l’artrite reumatoide, il lupus e le malattie infiammatorie intestinali spesso richiedono farmaci che sopprimono la funzione immunitaria per controllare i sintomi e prevenire danni. Sebbene questi farmaci siano essenziali per gestire la malattia sottostante, possono aumentare il rischio di cancro come un effetto collaterale sfortunato.^[11]

Gli adulti anziani possono affrontare un tipo speciale di rischio anche senza evidenti problemi del sistema immunitario. Esiste una variante del linfoma plasmablastico chiamata “linfoma plasmablastico dell’anziano” che si verifica in individui più anziani che non hanno HIV, non hanno avuto trapianti e non hanno immunodeficienze conosciute. Questa forma della malattia sembra essere correlata all’immunosenescenza, che è l’indebolimento e l’invecchiamento naturale del sistema immunitario che si verifica con l’avanzare dell’età. Curiosamente, questa variante degli anziani tende ad avere una prognosi un po’ migliore rispetto al linfoma plasmablastico che si verifica in persone più giovani o in quelle con HIV.^[3]

L’infezione cronica da virus di Epstein-Barr può rappresentare un fattore di rischio indipendente, anche se è difficile separare questo da altri problemi del sistema immunitario poiché l’infezione da EBV è così comune nelle persone con immunità indebolita. La presenza di EBV nelle cellule tumorali può anche influenzare la prognosi e i risultati del trattamento.^[2]

Sintomi: Come Si Presenta il Linfoma Plasmablastico?

I sintomi del linfoma plasmablastico dipendono in gran parte da dove nel corpo si sviluppa il cancro. A differenza di molti altri tipi di linfoma che colpiscono principalmente i linfonodi, il linfoma plasmablastico ha una forte tendenza a comparire in aree al di fuori del sistema linfonodale, un pattern che i medici chiamano malattia extranodale. Questo pattern insolito di crescita contribuisce ai diversi sintomi che le persone possono sperimentare.^[1]

La cavità orale, che include la bocca, le gengive e la mascella, è la localizzazione più comune per i tumori del linfoma plasmablastico, rappresentando poco meno della metà di tutti i casi. Quando la malattia colpisce la bocca, i pazienti tipicamente notano un nodulo, massa o gonfiore nella mascella o nelle gengive. Queste masse di solito crescono rapidamente nel corso di settimane o mesi. Possono sentirsi sode o gommose al tatto. Alcuni tumori orali causano relativamente pochi sintomi inizialmente, mentre altri possono diventare dolorosi, sanguinare o interferire con il mangiare e il parlare man mano che crescono. In alcuni casi, la crescita può sembrare una piaga che non guarisce.^[2]

Il sistema gastrointestinale è il secondo sito di coinvolgimento più comune, colpito in circa il 18 percento dei casi. Quando il linfoma plasmablastico si sviluppa nel tratto digestivo, può colpire lo stomaco, l’intestino o altri organi digestivi. I sintomi possono includere dolore addominale, che può variare da un lieve disagio a crampi severi. Alcuni pazienti sperimentano diarrea o cambiamenti nelle abitudini intestinali. Il sangue nelle feci è un altro potenziale sintomo, che può apparire rosso vivo o far sembrare le feci scure e catramose. Questi sintomi possono facilmente essere confusi con altre condizioni gastrointestinali, portando talvolta a ritardi nella diagnosi.^[2]

Il coinvolgimento dei linfonodi si verifica in circa il 23 percento dei casi. Quando il linfoma plasmablastico colpisce i linfonodi, i pazienti notano ghiandole gonfie nel collo, ascelle, inguine o altre aree. Questi linfonodi gonfi tipicamente si sentono sodi e possono essere sensibili o meno. Curiosamente, i linfonodi gonfi sono meno comuni nei pazienti HIV-positivi con linfoma plasmablastico rispetto a quelli senza HIV. Tuttavia, circa 1 persona su 3 che sviluppa linfoma plasmablastico dopo un trapianto d’organo sperimenta linfonodi gonfi come sintomo di presentazione.^[2]

Il midollo osseo, che è il tessuto molle e spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue, è coinvolto in circa il 16 percento dei casi. Quando il linfoma plasmablastico si diffonde al midollo osseo, può interferire con la normale produzione di cellule del sangue, causando potenzialmente anemia (globuli rossi bassi), aumento delle infezioni a causa di globuli bianchi bassi, o facili lividi e sanguinamenti a causa di piastrine basse.^[3]

Il coinvolgimento della pelle è meno comune in generale ma sembra essere più frequente nelle persone che hanno avuto trapianti d’organo. Quando il linfoma plasmablastico colpisce la pelle, tipicamente appare come grumi o crescite sotto la superficie della pelle. Questi possono sembrare protuberanze o noduli rialzati e possono verificarsi ovunque sul corpo.^[2]

Il naso e i seni paranasali possono anche essere colpiti, portando a sintomi come epistassi, naso che cola persistente, pressione o dolore ai seni, o congestione che non migliora con i trattamenti tipici. Meno comunemente, la malattia può colpire i polmoni, le ossa o il tratto genitourinario, causando sintomi correlati a quelle aree specifiche.^[3]

Alcune persone con linfoma plasmablastico sperimentano ciò che i medici chiamano “sintomi B”, che sono un insieme specifico di sintomi costituzionali che indicano una malattia più aggressiva o diffusa. I sintomi B includono sudorazioni notturne che inzuppano i vestiti e le lenzuola, febbri senza alcuna infezione evidente, e perdita di peso non intenzionale del 10 percento o più del peso corporeo nell’arco di sei mesi. Questi sintomi sono più comuni nelle persone con infezione da HIV rispetto a quelle senza.^[2]

La maggior parte delle persone con linfoma plasmablastico si presenta con malattia in stadio avanzato, il che significa che il cancro si è già diffuso in più aree del corpo al momento della diagnosi. Infatti, la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata con malattia in stadio III o IV, che è la stadiazione più avanzata. Circa il 40 percento delle persone ha sintomi B alla diagnosi, indicando malattia diffusa o aggressiva.^[3]

Prevenzione: Il Linfoma Plasmablastico Può Essere Prevenuto?

Poiché le cause esatte del linfoma plasmablastico non sono completamente comprese e la malattia sembra essere strettamente legata alla funzione del sistema immunitario, non esistono strategie comprovate per prevenirla completamente. Tuttavia, diversi approcci possono aiutare a ridurre il rischio, in particolare nelle popolazioni vulnerabili.

Per le persone che vivono con l’HIV, mantenere un eccellente controllo dell’infezione da HIV attraverso l’uso costante della terapia antiretrovirale (farmaci combinati che sopprimono l’HIV) è probabilmente la misura preventiva più importante. Sebbene il linfoma plasmablastico possa ancora verificarsi in persone con HIV ben controllato, mantenere il sistema immunitario il più sano possibile attraverso un trattamento efficace dell’HIV può ridurre il rischio complessivo di sviluppare tumori associati all’HIV. Un follow-up medico regolare con uno specialista dell’HIV, l’aderenza ai farmaci prescritti e il monitoraggio della funzione immunitaria attraverso esami del sangue regolari sono tutti componenti importanti di una buona cura dell’HIV che possono indirettamente aiutare a prevenire complicazioni come il linfoma plasmablastico.^[8]

Per i riceventi di trapianti d’organo, la situazione è più complicata perché i farmaci immunosoppressivi sono assolutamente necessari per prevenire il rigetto dell’organo. Tuttavia, gli operatori sanitari bilanciano attentamente la necessità di un’immunosoppressione sufficiente per proteggere l’organo trapiantato contro i rischi dell’immunosoppressione eccessiva, che aumenta il rischio di cancro. Il monitoraggio regolare e gli aggiustamenti ai farmaci immunosoppressivi da parte degli specialisti del trapianto possono aiutare a minimizzare il rischio di cancro proteggendo al contempo l’organo trapiantato. I pazienti dovrebbero mantenere uno stretto follow-up con il loro team di trapianto e segnalare prontamente qualsiasi sintomo insolito.^[11]

Evitare o minimizzare l’immunosoppressione non necessaria nelle persone con malattie autoimmuni è un altro potenziale approccio preventivo. Gli operatori sanitari che trattano condizioni autoimmuni cercano di utilizzare le dosi efficaci più basse di farmaci immunosoppressivi e possono esplorare approcci terapeutici alternativi quando possibile. Tuttavia, controllare la malattia autoimmune sottostante è fondamentale, quindi queste decisioni devono essere individualizzate in base alla situazione specifica di ciascuna persona.

Poiché l’infezione da virus di Epstein-Barr è così comune e tipicamente si verifica nell’infanzia o nella giovane età adulta, prevenire l’infezione da EBV non è generalmente fattibile per la maggior parte delle persone. Attualmente non è disponibile alcun vaccino contro l’EBV, sebbene la ricerca in quest’area sia in corso. Per le persone già infettate da EBV, che include la maggior parte degli adulti in tutto il mondo, non c’è modo di eliminare il virus, poiché rimane dormiente nel corpo per tutta la vita.

Le misure generali di salute che supportano la funzione del sistema immunitario possono avere qualche beneficio, anche se questo non è stato studiato specificamente per la prevenzione del linfoma plasmablastico. Questi includono mantenere una dieta sana ricca di frutta, verdura e cereali integrali; fare esercizio regolare appropriato per il proprio stato di salute; dormire adeguatamente; gestire lo stress; evitare l’uso di tabacco; e limitare il consumo di alcol. Sebbene queste misure non possano garantire la prevenzione del linfoma plasmablastico, supportano la salute generale e possono aiutare il sistema immunitario a funzionare in modo ottimale.

Forse più importante, la consapevolezza dei sintomi e l’attenzione medica tempestiva per grumi, masse o sintomi persistenti insoliti possono portare a una diagnosi e un trattamento più precoci, anche se la malattia non può essere prevenuta del tutto. Le persone a rischio più elevato, in particolare quelle con HIV, i riceventi di trapianti e coloro che assumono farmaci immunosoppressivi, dovrebbero mantenere un follow-up medico regolare e segnalare qualsiasi sintomo preoccupante ai loro operatori sanitari senza ritardo.

Fisiopatologia: Cosa Succede nel Corpo?

Comprendere cosa va storto nel corpo durante il linfoma plasmablastico aiuta a spiegare perché la malattia si comporta come fa e perché è così difficile da trattare. La fisiopatologia coinvolge molteplici processi anormali a livello cellulare e molecolare.

In un sistema immunitario normalmente funzionante, le cellule B attraversano un processo di maturazione ordinato. Quando le cellule B incontrano un’infezione o una sostanza estranea, vengono attivate e iniziano a trasformarsi. Progrediscono attraverso diverse fasi, diventando eventualmente plasmacellule, che sono le cellule mature che producono anticorpi per combattere le infezioni. Durante questo processo di trasformazione, c’è una breve fase intermedia in cui le cellule sono chiamate plasmablasti. Nel linfoma plasmablastico, qualcosa va storto durante questa trasformazione, e le cellule rimangono bloccate nello stadio di plasmablasto. Invece di maturare correttamente in plasmacellule, iniziano a dividersi incontrollatamente pur mantenendo le loro caratteristiche di plasmablasto.^[2]

A livello molecolare, le cellule del linfoma plasmablastico mostrano diverse importanti anomalie. Una delle più significative è il riarrangiamento del gene MYC, che si verifica in una proporzione sostanziale di casi. Il gene MYC normalmente controlla la crescita e la divisione cellulare, ma quando diventa riarrangiato o iperattivo, può spingere le cellule a dividersi molto più rapidamente di quanto dovrebbero. Questo contribuisce al comportamento aggressivo del linfoma plasmablastico. I riarrangiamenti di MYC sembrano essere più comuni nei casi in cui il virus di Epstein-Barr è presente nelle cellule tumorali.^[5]

Un’altra caratteristica chiave del linfoma plasmablastico è la perdita dei normali marcatori delle cellule B sulla superficie cellulare. La maggior parte dei linfomi a cellule B esprime una proteina chiamata CD20 sulla loro superficie, che serve sia come marcatore per la diagnosi che come bersaglio per alcuni trattamenti del cancro. Tuttavia, le cellule del linfoma plasmablastico tipicamente perdono l’espressione di CD20 ed esprimono invece marcatori più tipici delle plasmacellule, come CD138 e CD38. Questo pattern insolito di espressione dei marcatori è ciò che dà il nome alla malattia e ha importanti implicazioni per il trattamento, poiché le terapie che mirano al CD20 (come il rituximab) generalmente non sono efficaci per il linfoma plasmablastico.^[5]

Gli studi dei pattern di espressione genica nel linfoma plasmablastico hanno rivelato che queste cellule tumorali mostrano una downregulation delle normali vie di segnalazione del recettore delle cellule B. I recettori delle cellule B sono proteine sulla superficie delle cellule B che le aiutano a riconoscere sostanze estranee e coordinare risposte immunitarie. Nel linfoma plasmablastico, la normale segnalazione attraverso questi recettori è interrotta, il che può contribuire al comportamento anormale delle cellule.^[4]

Quando il virus di Epstein-Barr è presente nelle cellule del linfoma plasmablastico, contribuisce al processo della malattia attraverso diversi meccanismi. L’EBV produce certe proteine che possono interferire con i normali processi di morte cellulare, permettendo alle cellule infette di sopravvivere più a lungo di quanto dovrebbero. Il virus può anche causare cambiamenti genetici che promuovono la proliferazione e la crescita cellulare. La presenza di EBV nelle cellule tumorali può essere rilevata attraverso test per un marcatore chiamato EBER, e i casi EBV-positivi possono comportarsi in modo un po’ diverso dai casi EBV-negativi.^[5]

La natura aggressiva del linfoma plasmablastico si riflette nel suo tasso di crescita molto elevato. Quando i patologi esaminano il tessuto del linfoma plasmablastico al microscopio e eseguono colorazioni speciali, tipicamente trovano che l’indice di proliferazione Ki67 (un marcatore di quanto rapidamente le cellule si stanno dividendo) è molto alto, spesso avvicinandosi al 100 percento. Questo significa che quasi tutte le cellule tumorali si stanno attivamente dividendo in qualsiasi momento, il che spiega perché i tumori possono crescere così rapidamente e perché la malattia tende a diffondersi velocemente in più siti.^[5]

I problemi del sistema immunitario che predispongono le persone al linfoma plasmablastico influenzano anche come la malattia progredisce. Nelle persone con HIV o altre immunodeficienze, la normale capacità del sistema immunitario di riconoscere e distruggere cellule anormali è compromessa. Questa sorveglianza immunitaria normalmente aiuta a prevenire che i tumori si sviluppino e si diffondano. Quando questo meccanismo protettivo è indebolito, le cellule tumorali possono proliferare più facilmente ed evitare il rilevamento da parte delle cellule immunitarie. Inoltre, l’infiammazione cronica che si verifica nell’infezione da HIV e in altri stati di immunodeficienza può creare un ambiente che effettivamente promuove lo sviluppo e la progressione del cancro.