L’ipofosfatasia è una rara condizione genetica che indebolisce ossa e denti, rendendoli morbidi e facilmente danneggiabili. Questo disturbo ereditario può manifestarsi a qualsiasi età, dalla nascita fino all’età adulta, e varia drasticamente nel suo impatto: dalle complicazioni potenzialmente fatali nei neonati ai sintomi più lievi come fratture da stress negli adulti di mezza età.

Comprendere l’Ipofosfatasia

L’ipofosfatasia, spesso abbreviata con la sigla HPP, si verifica quando il corpo di una persona non riesce a produrre una quantità sufficiente di un importante enzima chiamato fosfatasi alcalina. Questo enzima svolge un ruolo cruciale nell’aiutare le ossa e i denti ad assorbire minerali come il calcio e il fosforo attraverso un processo chiamato mineralizzazione. Quando questo processo non funziona correttamente, le ossa diventano morbide e deboli, e i denti possono cadere prima del previsto. La condizione è causata da alterazioni, o mutazioni, in un gene chiamato ALPL, che fornisce le istruzioni per la produzione dell’enzima fosfatasi alcalina.^[1]

La condizione colpisce le persone in modo diverso a seconda di quanta attività enzimatica della fosfatasi alcalina rimane nel corpo. In generale, minore è l’attività enzimatica presente, più gravi tendono ad essere i sintomi. Alcune persone sperimentano solo lievi problemi dentali, mentre altre affrontano gravi complicazioni che interessano la respirazione, le ossa e la salute generale.^[2]

L’HPP può essere ereditata in diversi modi. Quando una persona riceve due geni mutati, uno da ciascun genitore, la condizione tende ad essere più grave. Questa modalità è chiamata eredità autosomica recessiva. Quando qualcuno eredita solo un gene mutato, i sintomi sono generalmente più lievi e compaiono più tardi nella vita. Questa è conosciuta come eredità autosomica dominante.^[3]

Quanto è Comune l’Ipofosfatasia?

L’ipofosfatasia è considerata una malattia rara, anche se la sua frequenza esatta varia a seconda della gravità dei sintomi. Le forme più gravi colpiscono approssimativamente 1 su 100.000 fino a 1 su 300.000 bambini nati ogni anno in tutto il mondo. Tuttavia, le forme più lievi della condizione sono più comuni di quanto si pensasse in precedenza, colpendo circa 1 su 6.000 fino a 1 su 7.000 persone nella popolazione generale.^[1]

Alcune popolazioni sperimentano l’HPP a tassi più elevati. La comunità mennonita del Manitoba, in Canada, ad esempio, ha una frequenza notevolmente più alta di forme gravi, con circa 1 bambino su 2.500 nato con la condizione. Questa differenza esiste perché le mutazioni genetiche possono diventare più comuni nelle popolazioni dove persone con antenati comuni hanno figli insieme.^[1]

Molti esperti ritengono che l’HPP sia in realtà sottodiagnosticata, in particolare nelle sue forme più lievi. Gli adulti con sintomi come dolore osseo, fratture frequenti o perdita precoce dei denti possono passare anni senza ricevere una diagnosi corretta. Alcuni vengono erroneamente diagnosticati con altre condizioni come fibromialgia, depressione o osteoporosi.^[11]

Quali Sono le Cause dell’Ipofosfatasia?

La causa principale dell’ipofosfatasia risiede nelle mutazioni genetiche che colpiscono il gene ALPL. Questo gene contiene il progetto per la produzione della fosfatasi alcalina tessuto-aspecifica, un enzima essenziale per il corretto sviluppo di ossa e denti. Quando si verificano mutazioni in questo gene, l’enzima non può essere prodotto affatto o funziona in modo improprio.^[2]

In circostanze normali, le ossa e i denti si costruiscono incorporando calcio e fosforo attraverso la mineralizzazione. Tuttavia, il corpo produce anche sostanze chimiche che impediscono alla mineralizzazione di avvenire nei posti sbagliati, come nei vasi sanguigni. La fosfatasi alcalina impedisce a queste sostanze chimiche che bloccano i minerali di influenzare le ossa e i denti, permettendo una corretta mineralizzazione dove è necessaria.^[2]

Quando il gene ALPL è mutato, l’enzima non può svolgere il suo lavoro efficacemente. Le sostanze chimiche che bloccano i minerali si accumulano in luoghi dove non dovrebbero, impedendo ai minerali di entrare nelle ossa e nei denti. Questo rende le ossa più morbide e più deboli del normale, e i denti diventano fragili e soggetti a cadere. Sono state identificate più di 400 diverse mutazioni nel gene ALPL in persone con HPP, portando a sintomi altamente variabili anche all’interno della stessa famiglia.^[6]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare l’ipofosfatasia è avere genitori che portano mutazioni nel gene ALPL. Se entrambi i genitori portano una mutazione, i loro figli hanno una probabilità più alta di ereditare la condizione nella sua forma più grave. Quando solo un genitore porta la mutazione, i bambini potrebbero sviluppare sintomi più lievi o diventare essi stessi portatori senza mostrare alcun segno della malattia.^[3]

Le persone con una storia familiare di problemi ossei inspiegabili, perdita precoce dei denti o anomalie scheletriche hanno una maggiore probabilità di portare o sviluppare l’HPP. Coloro che hanno perso i denti da latte prima dei cinque anni con la radice ancora intatta, o che hanno sperimentato gravi problemi dentali durante l’adolescenza, potrebbero avere un’ipofosfatasia non diagnosticata.^[11]

Alcuni background etnici comportano rischi più elevati. Gli individui di discendenza mennonita del Manitoba, in Canada, affrontano probabilità significativamente più alte di avere o portare mutazioni associate all’HPP grave. La consulenza genetica può aiutare le persone a comprendere il loro rischio e a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[3]

Sintomi e Come Influenzano i Pazienti

L’ipofosfatasia causa una vasta gamma di sintomi che variano drasticamente da persona a persona. Anche i membri della stessa famiglia biologica con la condizione possono sperimentare sintomi completamente diversi. Il tipo di sintomi e la loro gravità dipendono solitamente da quando la condizione si manifesta per la prima volta e da quanta attività enzimatica della fosfatasi alcalina rimane nel corpo.^[1]

Ipofosfatasia Perinatale

La forma più grave di HPP appare prima o poco dopo la nascita. Gli operatori sanitari possono spesso rilevare i segni durante la gravidanza attraverso l’ecografia. I bambini colpiti possono avere braccia e gambe corte e arcuate che non si sono sviluppate correttamente, costole sottosviluppate e deformità del torace. La debolezza nella struttura del torace e delle costole può portare a gravi difficoltà respiratorie. Alcune gravidanze terminano con un parto morto, e alcuni bambini nati con questa forma possono morire entro pochi giorni per insufficienza respiratoria se non trattati.^[1]

Esiste una forma perinatale più lieve in cui i bambini nascono con braccia e gambe arcuate che migliorano gradualmente dopo la nascita. Questi neonati potrebbero successivamente sviluppare sintomi che vanno da lievi problemi dentali a problemi ossei più significativi.^[1]

Ipofosfatasia Infantile

I sintomi dell’HPP infantile di solito diventano evidenti entro i primi sei mesi di vita. I bambini possono avere difficoltà con l’aumento di peso e la crescita, e i loro denti da latte possono cadere prima del previsto. I genitori potrebbero notare che il loro bambino ha una testa di forma anormale a causa della fusione prematura delle ossa del cranio, una condizione chiamata craniosinostosi. Questo può portare ad un aumento della pressione all’interno del cranio, causando mal di testa e occhi che sembrano sporgere in avanti.^[1]

I neonati colpiti hanno spesso ossa morbide e deformate che assomigliano al rachitismo, una condizione causata dalla carenza di vitamina D. I loro polsi e caviglie possono apparire più larghi del normale, e le ossa del torace e delle costole possono essere deformate o fratturate. La respirazione può diventare difficile, e sono comuni episodi di febbre accompagnati da dolore osseo. Molti bambini con HPP infantile hanno un tono muscolare scarso, spesso descritto come “sindrome del bambino flaccido”, rendendo difficile per loro tenere la testa su o muoversi normalmente.^[1]

Alti livelli di calcio nel sangue, chiamati ipercalcemia, possono causare vomito, costipazione, affaticamento e scarsa alimentazione. In rari casi, i bambini colpiti possono sperimentare convulsioni. Alcuni bambini con HPP infantile vedono i loro problemi ossei migliorare casualmente durante la prima infanzia, anche se il trattamento è ancora importante per prevenire complicazioni permanenti come bassa statura e deformità ossee.^[1]

Ipofosfatasia dell’Infanzia

I bambini a cui viene diagnosticata l’HPP possono sperimentare una vasta gamma di sintomi. Alcuni hanno una perdita precoce dei denti da latte con radici intatte, che è uno dei segni più riconoscibili della condizione. Altri sviluppano dolore osseo, fratture frequenti e difficoltà a stare al passo con i loro coetanei durante le attività fisiche. I bambini colpiti possono avere uno sviluppo ritardato delle capacità motorie, il che significa che imparano a camminare, correre e arrampicarsi più tardi rispetto ad altri bambini della loro età.^[2]

Le ossa nei loro polsi, ginocchia e caviglie possono apparire più larghe alle radiografie, e possono sviluppare gambe arcuate. La bassa statura è comune, e alcuni bambini sperimentano dolore cronico che rende difficile partecipare alle attività scolastiche o giocare con gli amici. La debolezza muscolare può rendere difficili i compiti quotidiani come salire le scale o alzarsi da una posizione seduta.^[2]

Ipofosfatasia negli Adulti

Gli adulti con HPP spesso sperimentano sintomi che vengono scambiati per altre condizioni più comuni. Dolore osseo e articolare persistente, debolezza muscolare generalizzata e affaticamento cronico sono lamentele frequenti. Molti adulti riferiscono una vita intera di sintomi sottili che non hanno mai collegato a una singola condizione, come perdere i denti da adulti in modo inaspettato, sperimentare frequenti fratture da stress nei piedi e nelle gambe, o avere difficoltà con attività che richiedono di stare in piedi o camminare per periodi prolungati.^[11]

Un reperto caratteristico negli adulti con HPP è lo sviluppo di pseudofratture, che sono rotture incomplete nelle ossa che appaiono come linee alle radiografie. Queste si verificano tipicamente nelle cosce e nei piedi e possono essere estremamente dolorose. Senza una diagnosi e un trattamento adeguati, potrebbero non guarire correttamente. Alcuni adulti sviluppano artrite improvvisa e grave o sperimentano depositi di calcio nelle loro articolazioni e tessuti molli, portando a dolore e infiammazione.^[12]

Molti adulti con HPP sperimentano anche sintomi non scheletrici che influenzano significativamente la loro qualità di vita. Questi possono includere mal di testa, depressione, ansia, problemi gastrointestinali e sintomi neuropsichiatrici. Il dolore cronico e le limitazioni fisiche possono rendere difficile lavorare, fare esercizio o mantenere relazioni sociali.^[12]

Odontoipofosfatasia

Questa forma di HPP colpisce solo i denti, senza causare evidenti problemi scheletrici. Le persone con odontoipofosfatasia perdono i loro denti da latte prima dei cinque anni, spesso con la radice ancora intatta. Possono anche sperimentare una perdita inaspettata dei denti da adulti o avere gravi problemi dentali per tutta la vita. Questa forma spesso non viene diagnosticata perché i sintomi sembrano limitati ai problemi dentali.^[1]

Prevenzione

Poiché l’ipofosfatasia è una condizione genetica causata da mutazioni ereditarie, non esiste un modo per impedire che si sviluppi in qualcuno che ha ereditato i geni colpiti. Tuttavia, le famiglie con una storia di HPP o che hanno avuto un bambino con la condizione possono prendere misure per comprendere il loro rischio e prendere decisioni informate.^[3]

La consulenza genetica fornisce informazioni preziose per individui e famiglie colpite dall’HPP. Un consulente genetico può spiegare i modelli di ereditarietà, aiutare le persone a comprendere la probabilità di trasmettere la condizione ai futuri figli e discutere le opzioni disponibili. Per le famiglie che sanno di portare mutazioni nel gene ALPL, i test prenatali durante la gravidanza possono rilevare se un bambino in sviluppo ha ereditato la condizione.^[3]

Per le persone già diagnosticate con HPP, prevenire le complicazioni comporta lavorare a stretto contatto con un team di specialisti sanitari. Il monitoraggio regolare può individuare i problemi precocemente, e un trattamento appropriato può aiutare a prevenire le fratture, migliorare la forza ossea e mantenere la qualità della vita. La fisioterapia e un’attenzione particolare alla salute ossea possono ridurre il rischio di complicazioni gravi.^[12]

Gli adulti diagnosticati con HPP dovrebbero evitare alcuni farmaci utilizzati per trattare l’osteoporosi, chiamati bifosfonati, poiché questi possono peggiorare i sintomi dell’HPP. È importante per chiunque abbia l’HPP informare tutti i propri operatori sanitari della loro diagnosi in modo che i piani di trattamento possano essere adattati in modo appropriato.^[13]

Come Cambia il Corpo nell’Ipofosfatasia

Comprendere come l’ipofosfatasia influenza il corpo richiede di osservare cosa accade a livello cellulare e chimico. I cambiamenti vanno oltre le ossa deboli: colpiscono più sistemi in tutto il corpo in modi complessi.^[18]

Nelle ossa sane, cellule specializzate chiamate osteoblasti aiutano a costruire nuovo tessuto osseo promuovendo la mineralizzazione. L’enzima fosfatasi alcalina funziona scomponendo sostanze che altrimenti impedirebbero alla mineralizzazione di avvenire. Una di queste sostanze è il pirofosfato inorganico (PPi), che normalmente inibisce la formazione di cristalli di fosfato di calcio nelle ossa. Quando i livelli di fosfatasi alcalina sono troppo bassi, il pirofosfato si accumula e blocca la corretta mineralizzazione ossea.^[18]

Allo stesso tempo, si accumulano anche altre sostanze che normalmente vengono scomposte dalla fosfatasi alcalina. Il piridossale 5′-fosfato (PLP), che è una forma di vitamina B6, si accumula a livelli elevati nel sangue. Nei casi gravi, in particolare nei neonati, il PLP elevato può causare convulsioni che rispondono solo al trattamento con vitamina B6. Un’altra sostanza chiamata fosfoetanolamina (PEA) si accumula anch’essa e può essere rilevata nelle urine.^[3]

I cambiamenti scheletrici nell’HPP assomigliano a quelli osservati nel rachitismo, una condizione causata dalla carenza di vitamina D. Tuttavia, nell’HPP, il problema non è la mancanza di vitamina D ma piuttosto l’incapacità del corpo di utilizzare correttamente i minerali per costruire l’osso. Alle radiografie, le ossa possono apparire meno dense del normale, con aree che sembrano quasi trasparenti. Le cartilagini di crescita, aree vicino alle estremità delle ossa lunghe dove si verifica la crescita nei bambini, possono apparire allargate e irregolari.^[3]

Nei denti si verificano problemi simili. Le strutture che ancorano i denti nella mascella, inclusa una sostanza chiamata cemento, non riescono a mineralizzarsi correttamente. Questo rende i denti allentati e soggetti a cadere, anche quando non sono presenti carie o malattie gengivali. Lo smalto, che è il rivestimento esterno duro dei denti, può anche essere formato in modo inadeguato, rendendo i denti più suscettibili a danni e carie.^[3]

Oltre a ossa e denti, la carenza di fosfatasi alcalina colpisce altri tessuti. Può verificarsi l’accumulo di calcio nei tessuti molli, inclusi reni e vasi sanguigni. Questo può portare a calcoli renali e problemi con la funzione renale. Alcune persone sviluppano depositi di calcio nelle loro articolazioni, causando un’infiammazione improvvisa e dolorosa simile a condizioni come la gotta.^[12]

La debolezza muscolare comunemente osservata nell’HPP può risultare sia da problemi scheletrici che da effetti diretti sul tessuto muscolare. Quando le ossa sono deboli e dolorose, le persone naturalmente si muovono meno, portando a un decondizionamento muscolare. Tuttavia, la ricerca suggerisce che le anomalie metaboliche nell’HPP possono anche influenzare direttamente la funzione e la forza muscolare.^[12]

I sintomi neurologici nell’HPP, incluse le convulsioni nei neonati e i problemi neuropsichiatrici negli adulti, probabilmente risultano dall’accumulo di sostanze che normalmente verrebbero scomposte dalla fosfatasi alcalina. I meccanismi esatti sono ancora in fase di studio, ma è chiaro che l’enzima svolge ruoli importanti oltre alla semplice salute ossea.^[18]