Quando il cancro della cervice si ripresenta dopo il trattamento iniziale, le pazienti e i loro medici si trovano di fronte a una situazione difficile che richiede una pianificazione attenta e un approccio personalizzato alle cure. Le opzioni disponibili dipendono da dove il cancro è ricomparso, quali trattamenti sono stati utilizzati in precedenza e dalla salute generale e dai desideri della paziente.

Comprendere gli obiettivi e le opzioni terapeutiche

Il carcinoma della cervice recidivante significa che la malattia è tornata dopo essere stata trattata. Questo può accadere nella cervice stessa, negli organi vicini nel bacino come l’utero, o in parti più distanti del corpo. La posizione e l’estensione della recidiva gioca un ruolo fondamentale nel decidere quale percorso terapeutico intraprendere.^[1]

Il trattamento del carcinoma della cervice recidivante ha diversi possibili obiettivi. Per alcune pazienti, specialmente quelle con un cancro che è tornato solo in un’area piccola e localizzata, l’obiettivo può essere quello di eliminare completamente il cancro. Per altre, in particolare quando il cancro si è diffuso in siti multipli o organi distanti, l’attenzione si sposta sul controllo dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul mantenimento della qualità di vita il più a lungo possibile.^[8]

Ciò che è stato fatto durante il primo ciclo di trattamento ha grande importanza. Se una paziente ha avuto solo un intervento chirurgico senza radioterapia, potrebbe ancora essere in grado di ricevere la radioterapia. Ma se la radioterapia è già stata somministrata al bacino, erogare ulteriore radioterapia nella stessa area diventa molto più complicato e rischioso. Questo è il motivo per cui i medici esaminano attentamente l’intera storia terapeutica prima di raccomandare i passi successivi.^[1]

Esistono trattamenti standard che sono stati testati e approvati da organizzazioni mediche e società oncologiche. Allo stesso tempo, ricercatori in tutto il mondo stanno studiando nuovi farmaci e approcci innovativi negli studi clinici—studi attentamente progettati che verificano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Alcune pazienti possono essere candidate per questi studi, che possono offrire accesso a terapie promettenti non ancora ampiamente disponibili.^[4]

Approcci terapeutici standard

Radioterapia combinata con chemioterapia

Per le pazienti che hanno avuto un intervento chirurgico come trattamento iniziale e non hanno ricevuto radioterapia, la chemioradioterapia—la combinazione di radioterapia e chemioterapia somministrate contemporaneamente—è spesso il trattamento preferito quando il cancro ritorna nel bacino. La chemioterapia, solitamente basata su un farmaco chiamato cisplatino, rende le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni, aiutando la radioterapia a funzionare in modo più efficace.^[1]

I farmaci chemioterapici più comunemente usati insieme alla radioterapia includono 5-fluorouracile (chiamato anche 5-FU) combinato con cisplatino, o mitomicina con cisplatino. Questi farmaci vengono somministrati attraverso una vena durante lo stesso periodo in cui vengono effettuati i trattamenti radioterapici. L’obiettivo è aumentare le possibilità di distruggere il cancro limitando al contempo i danni ai tessuti sani circostanti.^[3]

Tuttavia, somministrare alte dosi di radiazioni in modo sicuro diventa molto più difficile se una paziente ha già ricevuto radioterapia al bacino durante il suo primo trattamento. I tessuti in quell’area sono già stati esposti, e somministrare più radiazioni comporta un rischio maggiore di effetti collaterali gravi come danni alla vescica, al retto o all’intestino. In questi casi, i medici devono essere estremamente cauti e possono utilizzare tecniche diverse o dosi inferiori.^[8]

La radioterapia può anche essere utilizzata con un obiettivo palliativo—il che significa che viene somministrata non per curare il cancro, ma per alleviare sintomi come dolore, sanguinamento o pressione sugli organi vicini. Anche quando una cura non è possibile, la radioterapia può migliorare significativamente il comfort e la qualità di vita.^[3]

Opzioni chirurgiche per la recidiva pelvica centrale

Per le donne che hanno già ricevuto radioterapia e sviluppano una recidiva limitata alla parte centrale del bacino, la chirurgia può offrire l’unica possibilità di una potenziale guarigione. L’intervento, chiamato eviscerazione pelvica, è esteso e complesso. Comporta la rimozione non solo della cervice e dell’utero, ma anche di altri organi pelvici a seconda di dove il cancro si è diffuso—questo può includere la vescica, il retto, parte del colon e la vagina.^[1]

L’eviscerazione pelvica viene considerata solo quando le immagini diagnostiche e altri test mostrano che il cancro non si è diffuso fuori dal bacino e quando i chirurghi ritengono di poter rimuovere tutto il cancro visibile con margini puliti—il che significa che non vengono lasciate cellule tumorali ai bordi di ciò che viene rimosso. Se il cancro si è diffuso alle pareti laterali del bacino o a organi distanti, questo intervento non viene eseguito perché non sarebbe in grado di rimuovere tutta la malattia.^[3]

I risultati dopo l’eviscerazione pelvica variano. In studi recenti, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per le pazienti che si sono sottoposte a questo intervento variava dal 21% al 61%. La mortalità operatoria—il rischio di morire durante o poco dopo l’intervento—variava dall’1% al 10%. Le pazienti tendono ad avere risultati migliori se il cancro è piccolo, se i linfonodi non contengono cancro, se i margini chirurgici sono liberi da cellule tumorali e se è trascorso più tempo dalla diagnosi originale.^[8]

Dopo un intervento così esteso, le procedure ricostruttive sono ora fortemente raccomandate. Queste possono includere la creazione di un nuovo modo per far uscire l’urina dal corpo (chiamato condotto urinario continente), il ricollegamento di parti del colon per consentire la funzione intestinale e la ricostruzione della vagina utilizzando lembi di tessuto da altre parti del corpo. Queste tecniche ricostruttive aiutano le pazienti a recuperare la funzionalità e migliorano la qualità di vita dopo l’operazione.^[1]

Per le pazienti con una piccola recidiva limitata alla cervice o all’utero che non hanno ricevuto radioterapia precedente, un intervento meno esteso chiamato isterectomia radicale può essere un’opzione. Questa operazione rimuove l’utero, la cervice, i tessuti circostanti e talvolta i linfonodi vicini, ma non richiede la rimozione della vescica o del retto.^[3]

Chemioterapia per il controllo dei sintomi

Quando il carcinoma della cervice recidivante si è diffuso a parti distanti del corpo o non può essere trattato con chirurgia o radioterapia, la chemioterapia viene somministrata con l’obiettivo di controllare i sintomi e rallentare la crescita del cancro. Questa è chiamata chemioterapia palliativa—non ci si aspetta che curi il cancro, ma può aiutare le pazienti a sentirsi meglio e vivere più a lungo.^[1]

Il cisplatino rimane il farmaco singolo più ampiamente utilizzato per il carcinoma della cervice recidivante. Quando usato da solo, produce risposte (il che significa che il cancro si restringe o smette di crescere) in circa il 17-38% delle pazienti. La sopravvivenza globale mediana per le pazienti che ricevono cisplatino in monoterapia è di circa 6-7 mesi.^[8]

La chemioterapia combinata—utilizzando due o più farmaci insieme—tende a produrre tassi di risposta più elevati rispetto al solo cisplatino, variando dal 22% al 68% in vari studi. Tuttavia, anche con le combinazioni, la sopravvivenza globale mediana rimane tipicamente inferiore a un anno. Le comuni combinazioni di due farmaci includono:^[1]

• Cisplatino e ifosfamide
• Cisplatino e paclitaxel
• Cisplatino e gemcitabina
• Cisplatino e topotecan
• Paclitaxel e topotecan

Altri farmaci chemioterapici che possono essere utilizzati, da soli o in combinazione, includono carboplatino, docetaxel, irinotecan, vinorelbina, epirubicina e doxorubicina. La scelta dei farmaci dipende da quali trattamenti la paziente ha ricevuto prima, da quanto bene il suo corpo può tollerare la chemioterapia e da quali effetti collaterali sono accettabili.^[3]

Uno studio importante del Gynecologic Oncology Group (GOG) ha scoperto che la combinazione di topotecan più cisplatino ha portato a una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto al solo cisplatino in pazienti con carcinoma della cervice metastatico, recidivante o persistente. Uno studio successivo ha mostrato una tendenza verso una sopravvivenza più lunga e una migliore qualità di vita per la combinazione di cisplatino più paclitaxel rispetto ad altre combinazioni di due farmaci come cisplatino con topotecan, vinorelbina o gemcitabina.^[8]

Gli effetti collaterali della chemioterapia variano a seconda di quali farmaci vengono utilizzati. Gli effetti collaterali comuni possono includere nausea, vomito, affaticamento, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni a causa di bassi livelli di globuli bianchi, anemia e neuropatia (intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi). I medici lavorano a stretto contatto con le pazienti per gestire questi effetti collaterali e adattare il trattamento secondo necessità.^[3]

Terapia mirata

La terapia mirata utilizza farmaci che attaccano specificamente le cellule tumorali in base a determinate caratteristiche che possiedono, causando spesso meno danni alle cellule normali rispetto alla chemioterapia tradizionale. Per il carcinoma della cervice recidivante, il farmaco di terapia mirata più comunemente utilizzato è il bevacizumab (nome commerciale Avastin).^[3]

Il bevacizumab funziona bloccando la formazione di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere—un processo chiamato angiogenesi. Tagliando l’approvvigionamento di sangue al tumore, il farmaco può aiutare a rallentarne la crescita. Il bevacizumab viene tipicamente somministrato in combinazione con la chemioterapia piuttosto che da solo. Viene somministrato attraverso una vena, di solito ogni due o tre settimane.^[9]

Immunoterapia

L’immunoterapia rappresenta un approccio più recente che aiuta il sistema immunitario del corpo a riconoscere e combattere le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente ci protegge dalle infezioni e dalle cellule anomale, ma le cellule tumorali a volte possono nascondersi dal rilevamento immunitario. I farmaci immunoterapici funzionano rimuovendo questi meccanismi di nascondimento e rafforzando la risposta immunitaria contro il cancro.^[3]

Due farmaci immunoterapici vengono utilizzati per il carcinoma della cervice recidivante: pembrolizumab (Keytruda) e cemiplimab (Libtayo). Il pembrolizumab può essere somministrato in combinazione con la chemioterapia e talvolta anche con il bevacizumab. Viene utilizzato solo per tumori che hanno una proteina specifica chiamata PD-L1 sulla loro superficie, che deve essere confermata attraverso test.^[9]

Il cemiplimab viene tipicamente offerto quando la chemioterapia è stata provata ma non ha funzionato, o quando il cancro ritorna dopo la chemioterapia. Come il pembrolizumab, funziona bloccando proteine checkpoint che impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali.^[3]

Trattamento negli studi clinici

Gli studi clinici offrono alle pazienti l’accesso a trattamenti all’avanguardia che sono ancora in fase di studio. Questi studi sono ricerche attentamente progettate che verificano se nuovi farmaci, combinazioni di trattamenti o approcci innovativi sono sicuri ed efficaci. La partecipazione a uno studio clinico può essere un’opzione per le pazienti che hanno esaurito i trattamenti standard o che vogliono contribuire al progresso delle conoscenze mediche.^[4]

Gli studi clinici procedono attraverso fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza—i ricercatori vogliono sapere se un nuovo trattamento è sicuro da somministrare agli esseri umani, quale dose dovrebbe essere utilizzata e quali effetti collaterali si verificano. Questi studi di solito coinvolgono un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro—fa rimpicciolire i tumori o smettere di crescere? Questi studi coinvolgono più pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale per vedere se il nuovo approccio è migliore, ugualmente efficace o ha meno effetti collaterali. Questi sono studi ampi che coinvolgono centinaia o addirittura migliaia di pazienti.^[4]

Terapie molecolarmente mirate in fase di studio

Oltre al bevacizumab, che è già approvato, i ricercatori stanno studiando altre terapie molecolarmente mirate per il carcinoma della cervice recidivante. Questi trattamenti sperimentali sono progettati per interferire con molecole e percorsi specifici che le cellule tumorali utilizzano per crescere e sopravvivere. Sebbene ancora sperimentali, rappresentano strade promettenti per il trattamento futuro.^[8]

Alcune terapie mirate sperimentali si concentrano sul blocco dei recettori dei fattori di crescita sulle cellule tumorali. I fattori di crescita sono proteine che dicono alle cellule di dividersi e crescere. Bloccando i recettori che ricevono questi segnali, i farmaci possono rallentare o fermare la crescita del cancro. Altri approcci prendono di mira enzimi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per riparare il loro DNA o per invadere i tessuti circostanti.^[1]

Questi agenti molecolarmente mirati vengono testati sia da soli che in combinazione con la chemioterapia standard. L’idea alla base della loro combinazione con la chemioterapia è che potrebbero funzionare insieme in modo sinergico—ciascuno attaccando il cancro attraverso meccanismi diversi, producendo potenzialmente risultati migliori rispetto a ciascun approccio da solo.^[8]

Approcci combinati e strategie innovative

I ricercatori stanno anche esplorando se la combinazione dell’immunoterapia con altri trattamenti possa migliorare i risultati. Gli studi stanno testando farmaci immunoterapici insieme alla chemioterapia, con la terapia mirata come il bevacizumab, o anche con la radioterapia. La logica è che la chemioterapia e la radioterapia potrebbero rendere le cellule tumorali più visibili al sistema immunitario, mentre l’immunoterapia aiuta il sistema immunitario ad attaccare in modo più efficace.^[9]

Gli studi clinici per il carcinoma della cervice recidivante vengono condotti in centri oncologici in tutto il mondo, inclusi Europa, Stati Uniti e altre regioni. L’idoneità per questi studi dipende da molti fattori, inclusi i trattamenti precedenti della paziente, l’estensione e la posizione del cancro, lo stato di salute generale e caratteristiche specifiche del tumore come se ha determinati marcatori genetici o espressioni proteiche.^[4]

Le pazienti interessate agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team oncologico. I medici possono cercare studi appropriati in base alla situazione specifica della paziente e spiegare i potenziali benefici e rischi. Partecipare a uno studio può fornire accesso a nuovi trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce con informazioni preziose che possono aiutare le pazienti future.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioradioterapia
  • Combinazione di radioterapia e chemioterapia somministrate contemporaneamente, più spesso per pazienti con recidiva pelvica che non hanno ricevuto precedentemente radioterapia
  • La chemioterapia a base di cisplatino rende la radioterapia più efficace
  • Può includere 5-fluorouracile più cisplatino, o mitomicina più cisplatino
  • Può essere il trattamento preferito per la recidiva isolata dei linfonodi para-aortici
• Chirurgia
  • Eviscerazione pelvica per recidiva pelvica centrale in pazienti che hanno ricevuto precedentemente radioterapia
  • Comporta la rimozione di più organi pelvici inclusi potenzialmente la vescica, il retto e la vagina
  • I tassi di sopravvivenza a cinque anni variano dal 21% al 61% a seconda di fattori come le dimensioni del tumore e lo stato dei linfonodi
  • Procedure ricostruttive pelviche fortemente raccomandate dopo l’eviscerazione
  • L’isterectomia radicale può essere un’opzione per recidive piccole e localizzate in pazienti senza radioterapia precedente
• Chemioterapia
  • Il cisplatino è il singolo agente più ampiamente utilizzato con tassi di risposta del 17-38%
  • I regimi combinati raggiungono tassi di risposta più elevati del 22-68%
  • Le combinazioni comuni includono cisplatino con paclitaxel, gemcitabina, topotecan o ifosfamide
  • Vengono utilizzati anche carboplatino, docetaxel, irinotecan, vinorelbina, epirubicina e doxorubicina
  • La sopravvivenza globale mediana è tipicamente inferiore a un anno con la chemioterapia palliativa
• Terapia mirata
  • Il bevacizumab (Avastin) è il farmaco di terapia mirata più comune
  • Funziona bloccando la formazione di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere
  • Di solito somministrato in combinazione con la chemioterapia
  • Altre terapie molecolarmente mirate sono in fase di studio negli studi clinici
• Immunoterapia
  • Il pembrolizumab (Keytruda) può essere somministrato con chemioterapia e talvolta bevacizumab
  • Utilizzato solo per tumori con la proteina checkpoint PD-L1
  • Il cemiplimab (Libtayo) viene offerto quando la chemioterapia non ha funzionato o il cancro è tornato dopo la chemioterapia
  • Funziona rafforzando la capacità del sistema immunitario di riconoscere e combattere il cancro
• Radioterapia
  • Radioterapia a fasci esterni, brachiterapia o entrambe
  • Spesso combinata con la chemioterapia ma può essere utilizzata da sola in alcuni casi
  • Utilizzata per scopi palliativi per alleviare il dolore, fermare il sanguinamento o controllare i sintomi
  • Più difficile da somministrare in sicurezza se la paziente ha ricevuto precedentemente radioterapia pelvica