Il cancro della mammella HER2-positivo è una forma di tumore al seno a crescita rapida causata da un eccesso di una proteina chiamata HER2, ma i progressi nel trattamento l’hanno trasformato da una delle diagnosi più temute a una con tassi di sopravvivenza incoraggianti quando viene scoperto precocemente.

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro della mammella HER2-positivo, significa che i test di laboratorio hanno rilevato livelli insolitamente elevati di una specifica proteina sulla superficie delle cellule tumorali del seno. Questa proteina si chiama recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, o HER2 in breve. La proteina HER2 normalmente aiuta le cellule del seno a crescere e a ripararsi in modo controllato. Tuttavia, quando il gene responsabile della produzione di questa proteina funziona male e crea troppe copie di sé stesso, il risultato è un’abbondanza eccessiva di proteine HER2 che agiscono come troppe antenne che ricevono segnali di crescita contemporaneamente. Questo fa sì che le cellule del seno si dividano e si moltiplichino troppo rapidamente, portando alla formazione di tumori cancerosi che possono essere aggressivi e a crescita rapida.^[1][2]

Nelle cellule sane del seno, la proteina HER2 si trova sulla superficie cellulare e riceve segnali che indicano alla cellula quando crescere, dividersi e sostituire le cellule danneggiate o morenti. Questo è un processo normale ed essenziale che mantiene il tessuto mammario sano. Ma quando qualcosa va storto con il gene HER2, può iniziare a produrre molte più copie di sé stesso del necessario. Più copie del gene significano più proteine HER2 prodotte, e queste proteine extra inviano segnali di crescita costanti alle cellule del seno. Le cellule rispondono crescendo e dividendosi senza i normali controlli che normalmente le fermerebbero, e questa crescita incontrollata è ciò che crea i tumori cancerosi.^[2][4]

La scoperta del cancro della mammella HER2-positivo è avvenuta negli anni ’80, quando i ricercatori stavano cercando geni che potessero causare il cancro. Gli scienziati sapevano che il cancro derivava dalla crescita incontrollata di cellule normali e sospettavano che specifici geni o mutazioni genetiche permettessero che ciò accadesse. Quando identificarono un collegamento tra il gene HER2 e la formazione del cancro, dimostrarono che una mutazione nel gene HER2 stimolava le cellule a crescere e dividersi eccessivamente. Due gruppi di ricerca indipendenti dimostrarono che il gene HER2 e il suo prodotto proteico potevano far crescere le cellule normali in modo incontrollato come le cellule tumorali.^[7]

Epidemiologia

Il cancro della mammella HER2-positivo rappresenta una porzione significativa di tutti i casi di cancro al seno diagnosticati ogni anno. Tra il 15 e il 20 percento dei tumori al seno invasivi sono HER2-positivi, il che significa che approssimativamente una donna su cinque con cancro al seno avrà questo particolare sottotipo.^[2][3] Quando il gene HER2 fu per la prima volta collegato al cancro al seno, i ricercatori stimarono che la proteina HER2 fosse sovra-espressa nel 25-30 percento dei tumori mammari, anche se gli attuali metodi di test hanno perfezionato questa stima nell’intervallo del 15-20 percento.^[7][8]

In termini di quadro più ampio, i tumori al seno invasivi colpiscono più di 290.000 donne negli Stati Uniti ogni anno. I tumori mammari invasivi includono il carcinoma duttale invasivo, che inizia nei dotti lattiferi e si diffonde al tessuto mammario circostante, e il cancro lobulare della mammella, che inizia nelle ghiandole produttrici di latte. Di questi casi di cancro al seno invasivo, tra il 15 e il 20 percento sarà HER2-positivo.^[2]

È importante notare che il cancro della mammella HER2-positivo è molto più comune nelle donne che negli uomini. Gli uomini raramente sviluppano il cancro della mammella HER2-positivo, rendendolo prevalentemente una malattia che colpisce le donne.^[2][13] Circa il 10-20 percento dei tumori al seno di nuova diagnosi sono HER2-positivi, e quando un tumore sovra-esprime o ha troppe proteine HER2, incoraggia le cellule tumorali a crescere e dividersi più rapidamente, rendendo il cancro più aggressivo rispetto ad altri tipi.^[5]

Cause

Il cancro della mammella HER2-positivo si verifica quando il gene HER2 subisce una mutazione, o cambiamento, che lo fa funzionare male. Il gene HER2 si trova sul cromosoma 17 nel corpo e contiene le istruzioni per produrre la proteina HER2.^[8] Quando questo gene funziona normalmente, produce la giusta quantità di proteina HER2 per aiutare le cellule del seno a crescere, dividersi e ripararsi in modo ordinato. Tuttavia, quando il gene muta, può iniziare a produrre troppe copie di sé stesso attraverso un processo chiamato amplificazione genica.^[4][8]

L’amplificazione genica significa che il gene HER2 si duplica più volte, creando copie extra. Ciascuna di queste copie extra del gene produce proteine HER2, portando a ciò che i medici chiamano sovra-espressione della proteina HER2. Queste proteine in eccesso si trovano sulla superficie delle cellule del seno come troppi ricevitori che captano segnali. Normalmente, le proteine HER2 ricevono segnali che dicono alle cellule di crescere e dividersi secondo necessità per sostituire le cellule danneggiate o morenti. Ma quando ci sono troppe proteine HER2, captano troppi segnali di crescita, causando la divisione e la crescita incontrollata delle cellule del seno. Questa crescita incontrollata porta alla formazione di tumori cancerosi.^[2][4]

L’amplificazione del gene HER2 è il principale meccanismo che porta alla sovra-espressione del recettore HER2 ed è uno dei principali motori dello sviluppo e della progressione tumorale in un sottoinsieme di tumori al seno.^[8] La mutazione nel gene HER2 stimola le cellule a crescere e dividersi eccessivamente, motivo per cui il cancro della mammella HER2-positivo tende ad essere più aggressivo e a crescita rapida rispetto ad altri tipi di cancro al seno.^[7]

Fattori di rischio

I fattori di rischio per il cancro della mammella HER2-positivo sono generalmente gli stessi di quelli per il cancro al seno in generale. Molti fattori diversi possono aumentare il rischio di una persona di sviluppare il cancro al seno, anche se è importante capire che avere uno o più fattori di rischio non significa che qualcuno svilupperà sicuramente il cancro al seno. Allo stesso modo, alcune persone sviluppano il cancro al seno anche quando non hanno nessuno dei fattori di rischio conosciuti.^[2][13]

Un fattore di rischio significativo è avere una mutazione genetica ereditaria, in particolare nei geni chiamati BRCA1 o BRCA2. Queste mutazioni genetiche possono essere trasmesse attraverso le famiglie e aumentano la probabilità di sviluppare il cancro al seno. Un altro fattore di rischio è avere una storia personale di cancro al seno, il che significa che qualcuno che ha già avuto il cancro al seno una volta è a rischio più elevato di svilupparlo di nuovo.^[2][13]

Alcune condizioni mammarie possono anche aumentare il rischio. Per esempio, avere una condizione chiamata iperplasia duttale atipica, che coinvolge cellule anormali nei dotti mammari, può aumentare il rischio di cancro al seno. Anche i fattori ormonali giocano un ruolo. Iniziare le mestruazioni prima del solito o iniziare la menopausa più tardi del solito espone il corpo agli ormoni per un periodo più lungo, il che può aumentare il rischio di cancro al seno. Assumere la terapia ormonale sostitutiva, che viene talvolta utilizzata per gestire i sintomi della menopausa, è un altro fattore che può aumentare il rischio.^[2][13]

Anche i fattori legati allo stile di vita contano. Consumare più di una bevanda alcolica al giorno è stato collegato a un aumento del rischio di cancro al seno. Una storia di radioterapia, in particolare le radiazioni utilizzate per trattare condizioni come certi tipi di linfoma, può anche aumentare la probabilità di sviluppare il cancro al seno più avanti nella vita.^[2][13]

Sintomi

Molte persone con cancro della mammella HER2-positivo potrebbero non sperimentare sintomi evidenti all’inizio, il che è uno dei motivi per cui lo screening regolare e la consapevolezza dei cambiamenti del seno sono così importanti. Quando i sintomi compaiono, sono tipicamente gli stessi di quelli osservati in altri tipi di cancro al seno. Il cancro della mammella HER2-positivo non ha sintomi unici che lo distinguono da altri sottotipi di cancro al seno.^[2][13]

Uno dei segni più comuni è un cambiamento nelle dimensioni, forma o contorno del seno. Questo potrebbe significare che il seno appare diverso da come era prima, o che un seno appare diverso dall’altro. Un altro sintomo frequente è trovare un nodulo o una massa nel seno, che potrebbe sentirsi piccolo come un pisello o potrebbe essere più grande. Questo nodulo o ispessimento potrebbe essere sentito nel seno stesso o nell’area sotto l’ascella, e tipicamente persiste attraverso il ciclo mestruale piuttosto che andare e venire.^[2][13]

Anche i cambiamenti nell’aspetto o nella sensazione della pelle sul seno o sul capezzolo possono segnalare un problema. La pelle potrebbe apparire incavata o rugosa, simile alla texture di una buccia d’arancia. Potrebbe apparire squamosa, infiammata, rossastra o più scura del solito. A volte la pelle potrebbe sentirsi diversa, con un’area indurita simile al marmo sotto la superficie. Possono verificarsi cambiamenti al capezzolo stesso, inclusa una secrezione che è macchiata di sangue o trasparente.^[2][13]

Prevenzione

Sebbene non esista un modo garantito per prevenire il cancro della mammella HER2-positivo, alcuni cambiamenti nello stile di vita e misure preventive possono aiutare a ridurre il rischio complessivo di cancro al seno. Mantenere un peso sano per tutta la vita è un fattore importante, poiché gli studi hanno dimostrato che l’obesità e un significativo aumento di peso sono collegati a un aumento del rischio di cancro al seno e a esiti peggiori per coloro a cui viene diagnosticata la malattia.^[2]

Lo screening regolare e la diagnosi precoce sono componenti critiche della strategia di prevenzione, anche se non impediscono lo sviluppo del cancro. Le mammografie e altri test di screening possono trovare il cancro al seno precocemente quando è più trattabile. La diagnosi precoce significa che il trattamento può iniziare prima, il che spesso porta a risultati migliori e a una maggiore possibilità di successo del trattamento.^[5]

Per le donne con una forte storia familiare di cancro al seno o mutazioni genetiche conosciute come BRCA1 o BRCA2, la consulenza genetica e i test possono essere appropriati. Conoscere i fattori di rischio genetici consente alle donne di lavorare con i loro operatori sanitari per sviluppare piani di screening e prevenzione personalizzati, che potrebbero includere un monitoraggio più frequente o persino misure preventive in alcuni casi.^[2]

Anche le scelte di vita che supportano la salute generale possono svolgere un ruolo nel ridurre il rischio di cancro al seno. Queste includono limitare il consumo di alcol a non più di una bevanda al giorno, mantenere un’attività fisica regolare ed evitare l’esposizione non necessaria alle radiazioni. Per le donne che considerano la terapia ormonale sostitutiva per i sintomi della menopausa, è importante discutere i potenziali rischi e benefici con un operatore sanitario, poiché la terapia ormonale può aumentare il rischio di cancro al seno.^[2]

Fisiopatologia

Comprendere come si sviluppa il cancro della mammella HER2-positivo a livello cellulare aiuta a spiegare perché questo tipo di cancro si comporta nel modo in cui lo fa e perché certi trattamenti sono efficaci. La fisiopatologia del cancro della mammella HER2-positivo si concentra su ciò che accade quando il gene e la proteina HER2 smettono di funzionare normalmente e iniziano a guidare una crescita cellulare incontrollata.

Nel tessuto mammario normale e sano, il gene HER2 produce istruzioni per produrre la proteina HER2. Questa proteina è un recettore che si trova sulla superficie esterna delle cellule del seno, agendo come un’antenna o un orecchio che riceve segnali dall’esterno della cellula. Quando il recettore HER2 riceve i segnali giusti, dice alla cellula di crescere, dividersi e svolgere altri processi cellulari essenziali. Questo è un sistema attentamente controllato che assicura che le cellule del seno crescano e si dividano solo quando necessario per sostituire cellule vecchie o danneggiate.^[3][4]

Nel cancro della mammella HER2-positivo, il gene HER2 subisce un’amplificazione, creando copie extra multiple di sé stesso. Ogni copia del gene produce proteine HER2, risultando in un’abbondanza eccessiva di recettori HER2 sulla superficie cellulare. Con così tanti recettori presenti, le cellule del seno ricevono troppi segnali di crescita. Le cellule rispondono crescendo e dividendosi molto più velocemente di quanto dovrebbero, senza i normali controlli che fermerebbero questo processo. Questa crescita eccessiva e incontrollata è ciò che crea i tumori.^[2][4]

Il recettore HER2 fa parte di una famiglia di proteine chiamate tirosin-chinasi, che sono recettori di membrana che, quando attivati, influenzano la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. Nel cancro al seno, il recettore HER2 sovra-espresso diventa un importante motore dello sviluppo e della progressione tumorale. Poiché queste cellule tumorali sono così reattive ai segnali di crescita, i tumori mammari HER2-positivi tendono a crescere più velocemente e hanno maggiori probabilità di diffondersi ad altre parti del corpo rispetto ad alcuni altri tipi di cancro al seno.^[8]

La buona notizia è che l’abbondanza di proteine HER2 sulle cellule tumorali le rende un eccellente bersaglio per il trattamento. I farmaci specificamente progettati per attaccarsi ai recettori HER2 possono bloccarli dal ricevere segnali di crescita, rallentando o fermando efficacemente la crescita del cancro. Questo è il motivo per cui il cancro della mammella HER2-positivo, un tempo considerato una delle forme più aggressive e difficili da trattare, ora ha risultati molto migliori grazie alle terapie mirate che sfruttano questa vulnerabilità biologica.^[1][4]

Circa la metà delle persone con cancro della mammella HER2-positivo viene diagnosticata dopo che il cancro si è già diffuso ad altre aree del corpo, una situazione chiamata cancro metastatico o allo stadio 4. Una complicazione particolarmente preoccupante è che fino al 50 percento dei casi HER2-positivi metastatici può sviluppare metastasi cerebrali, dove le cellule tumorali si diffondono al cervello. Questo può essere pericoloso per la vita e richiede approcci terapeutici specializzati.^[2][5]

Tuttavia, quando il cancro della mammella HER2-positivo viene diagnosticato prima che si diffonda, gli operatori sanitari possono trattarlo con successo e spesso curarlo. La prognosi per il cancro della mammella HER2-positivo è migliorata drammaticamente negli ultimi decenni. Quella che un tempo era una diagnosi che i medici temevano di dare è diventata una in cui le persone con malattia HER2-positiva in realtà generalmente stanno meglio delle persone con altri tipi di cancro al seno grazie alle nuove terapie che prendono di mira specificamente la proteina HER2.^[2][5]