L’atassia di Friedreich è una malattia ereditaria rara che colpisce il sistema nervoso, causando progressive difficoltà di movimento e coordinazione. Sebbene non esista ancora una cura, le opzioni terapeutiche si sono evolute in modo significativo negli ultimi anni, offrendo nuove speranze per gestire i sintomi e rallentare la progressione della malattia.

Come Funzionano gli Approcci Terapeutici per l’Atassia di Friedreich

L’obiettivo principale del trattamento dell’atassia di Friedreich è aiutare le persone a mantenere la loro qualità di vita il più a lungo possibile. Il trattamento non cura la malattia, ma può rallentare la velocità con cui i sintomi peggiorano, gestire le complicanze e aiutare i pazienti a rimanere attivi e indipendenti. Poiché l’atassia di Friedreich colpisce ogni persona in modo diverso, i piani di trattamento devono essere personalizzati in base alle esigenze individuali e adattati man mano che la malattia progredisce nel tempo.^[1]

L’approccio al trattamento dipende da diversi fattori, tra cui quando sono comparsi i primi sintomi, quanto sono gravi e quali complicanze si sono sviluppate. Alcune persone sviluppano sintomi durante l’infanzia o l’adolescenza, mentre altre potrebbero non avere problemi fino all’età adulta. Questo tempismo influenza quali trattamenti i medici raccomandano e con quale aggressività è necessario gestire la condizione.^[3]

I trattamenti standard approvati dalle società mediche sono disponibili da anni per gestire sintomi specifici e complicanze dell’atassia di Friedreich. Questi includono terapie per problemi cardiaci, diabete e difficoltà di movimento. Più recentemente, i ricercatori hanno sviluppato nuovi farmaci specificamente progettati per colpire le cause sottostanti della malattia. Questi trattamenti più recenti rappresentano un cambiamento entusiasmante dalla semplice gestione dei sintomi al potenziale rallentamento del processo patologico stesso.^[2]

Gli studi clinici svolgono un ruolo cruciale nel trovare trattamenti migliori per l’atassia di Friedreich. Questi studi di ricerca testano nuovi farmaci e terapie per vedere se sono sicuri ed efficaci prima che possano essere approvati per un uso diffuso. Le persone con atassia di Friedreich che partecipano agli studi clinici possono avere accesso a nuovi trattamenti promettenti, contribuendo al contempo con informazioni preziose che aiutano a far progredire le conoscenze mediche per tutti coloro che sono affetti da questa condizione.^[9]

Trattamenti Standard Utilizzati Oggi

Per molti anni, i medici si sono concentrati sulla gestione dei sintomi e delle complicanze dell’atassia di Friedreich piuttosto che sul trattamento della malattia stessa. Questo approccio, chiamato trattamento sintomatico, rimane una parte importante della cura oggi. Comporta l’uso di farmaci e terapie che affrontano problemi specifici man mano che si presentano, aiutando i pazienti a mantenere la funzionalità e prevenire complicanze gravi.^[1]

Gestione delle Complicanze Cardiache

Le malattie cardiache sono una delle complicanze più gravi dell’atassia di Friedreich e rappresentano la causa più comune di morte nelle persone con questa condizione. Molti pazienti sviluppano una cardiomiopatia, il che significa che il muscolo cardiaco diventa anormalmente ispessito e non può pompare il sangue in modo efficace. Altri sperimentano battiti cardiaci irregolari, chiamati aritmie. I trattamenti standard per questi problemi cardiaci sono gli stessi farmaci utilizzati per altri pazienti con condizioni cardiache simili.^[1]

I medici prescrivono farmaci per aiutare il cuore a pompare in modo più efficiente, controllare il ritmo cardiaco e prevenire l’accumulo di liquidi nel corpo. Un farmaco che è stato studiato specificamente per l’atassia di Friedreich è il propranololo, un medicinale che blocca alcuni ormoni dello stress. In almeno un caso clinico riportato, dosi elevate di propranololo hanno contribuito a ridurre lo spessore delle pareti cardiache e normalizzato i ritmi cardiaci anomali. Tuttavia, questo trattamento necessita di ulteriori ricerche prima di poter essere ampiamente raccomandato.^[11]

Il monitoraggio regolare da parte di un cardiologo è essenziale per tutte le persone con atassia di Friedreich, anche se non hanno sintomi di malattie cardiache. Il rilevamento precoce dei problemi cardiaci consente ai medici di iniziare il trattamento prima che le complicanze diventino gravi.^[3]

Gestione del Diabete

Circa tre persone su dieci con atassia di Friedreich sviluppano il diabete perché la malattia danneggia le cellule del pancreas che producono insulina. Quando ciò accade, i medici utilizzano gli stessi trattamenti standard per il diabete che funzionano per altri pazienti. Questo include farmaci per aiutare a controllare i livelli di zucchero nel sangue, cambiamenti dietetici e monitoraggio regolare della glicemia. Gestire bene il diabete è importante per prevenire complicanze aggiuntive che potrebbero ridurre ulteriormente la qualità della vita.^[3]

Fisioterapia e Terapia Occupazionale

La fisioterapia è una delle parti più importanti del trattamento per l’atassia di Friedreich. L’esercizio regolare aiuta a mantenere la forza muscolare e la coordinazione il più a lungo possibile. I fisioterapisti progettano programmi di esercizi che si concentrano sull’equilibrio, la coordinazione e la stabilità del core. Anche se la malattia causa debolezza progressiva, rimanere fisicamente attivi può rallentare la perdita di funzionalità e aiutare le persone a rimanere mobili più a lungo.^[3]

La terapia occupazionale aiuta i pazienti a imparare nuovi modi per svolgere le attività quotidiane man mano che la loro coordinazione e forza diminuiscono. I terapisti occupazionali raccomandano dispositivi di assistenza e insegnano tecniche che rendono più facili e sicure attività come mangiare, vestirsi e lavarsi. Questo tipo di terapia è cruciale per mantenere l’indipendenza e prevenire lesioni da cadute.^[18]

La logopedia affronta i problemi di linguaggio e deglutizione che spesso si sviluppano man mano che l’atassia di Friedreich progredisce. I logopedisti lavorano con i pazienti per migliorare la comunicazione e insegnare tecniche di deglutizione sicure per prevenire soffocamento o aspirazione di cibo nei polmoni, che può causare polmonite.^[4]

Farmaci per Coordinazione ed Energia

Alcuni medici hanno provato a utilizzare farmaci per migliorare la coordinazione e ridurre l’affaticamento nelle persone con atassia di Friedreich. Uno di questi farmaci è il 5-idrossitriptofano, una sostanza che il corpo utilizza per produrre serotonina, un messaggero chimico nel cervello. L’idea alla base dell’uso di questo farmaco era che l’atassia di Friedreich potesse comportare una carenza di serotonina nella parte del cervello che controlla la coordinazione. Gli studi hanno dimostrato che questo farmaco potrebbe migliorare parzialmente i sintomi cerebellari, anche se gli effetti erano modesti e non clinicamente rilevanti. Alcune ricerche hanno suggerito che potrebbe aiutare a stabilizzare la postura con l’uso a lungo termine, ma sono necessari ulteriori studi.^[11]

Integratori Antiossidanti

Il coenzima Q e la vitamina E sono antiossidanti che sono stati utilizzati per trattare l’atassia di Friedreich per molti anni. La logica per l’uso di questi integratori è che potrebbero proteggere le cellule dai danni causati da sostanze tossiche che si accumulano quando i mitocondri non funzionano correttamente. In uno studio su dieci pazienti che hanno assunto dosi elevate sia di coenzima Q (400 mg al giorno) che di vitamina E (2100 UI al giorno), i ricercatori hanno osservato un rallentamento della progressione della malattia e un miglioramento significativo della funzione cardiaca.^[11]

Un altro antiossidante chiamato idebenone è stato studiato più ampiamente. L’idebenone è un derivato del coenzima Q che può limitare gli effetti tossici del ferro sui mitocondri. Diversi studi hanno valutato se l’idebenone possa migliorare i sintomi neurologici o la funzione cardiaca. Le prove sono state contrastanti, con alcuni studi che mostrano benefici modesti e altri che mostrano poco effetto. L’idebenone non è attualmente approvato per l’atassia di Friedreich negli Stati Uniti, sebbene sia disponibile in alcuni altri paesi.^[11]

Trattamenti Chirurgici

La chirurgia è talvolta necessaria per trattare le complicanze dell’atassia di Friedreich. Circa il 70 percento delle persone con questa condizione sviluppa la scoliosi, che è una curvatura anomala della colonna vertebrale. Quando la scoliosi diventa grave, può interferire con la respirazione e causare dolore. In questi casi, i chirurghi possono eseguire un intervento correttivo per raddrizzare la colonna vertebrale e prevenire ulteriori problemi.^[4]

La durata del trattamento per le terapie standard varia notevolmente. La fisioterapia e i programmi di esercizio sono tipicamente impegni a vita, con i pazienti che devono continuare queste attività indefinitamente per mantenerne i benefici. Anche i farmaci per le malattie cardiache e il diabete sono trattamenti a lungo termine che i pazienti assumono per anni o addirittura decenni. La combinazione specifica di trattamenti e per quanto tempo vengono utilizzati dipende da quali complicanze si sviluppano e da come la malattia progredisce in ogni individuo.^[14]

Nuovi Trattamenti in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

La ricerca di terapie in grado di fermare, ritardare o invertire l’atassia di Friedreich è accelerata drammaticamente negli ultimi anni. Gli scienziati ora comprendono molto di più su ciò che causa la malattia a livello molecolare, il che ha aperto nuove possibilità per trattamenti mirati. Gli studi clinici stanno testando diversi approcci promettenti, ciascuno progettato per affrontare aspetti diversi della malattia.^[9]

Omaveloxolone: Il Primo Trattamento Approvato

Nel 2023, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato l’omaveloxolone, commercializzato con il marchio Skyclarys, come primo farmaco specificamente per il trattamento dell’atassia di Friedreich. Questa approvazione ha segnato un momento storico per la comunità dell’atassia di Friedreich e per la ricerca sulle malattie rare in generale. L’omaveloxolone è approvato per persone di età pari o superiore a 16 anni che hanno una conferma genetica di atassia di Friedreich.^[12]

L’omaveloxolone funziona attivando una proteina chiamata Nrf2, che è come un interruttore principale che attiva geni protettivi all’interno delle cellule. Quando l’Nrf2 viene attivato, riduce lo stress ossidativo e l’infiammazione nei neuroni. Lo stress ossidativo è un tipo di danno cellulare causato da sottoprodotti tossici che si accumulano quando le cellule non possono produrre energia in modo efficiente. Riducendo questo danno e l’infiammazione, l’omaveloxolone aiuta i neuroni a funzionare meglio e può rallentare la progressione dei sintomi neurologici.^[11]

L’approvazione dell’omaveloxolone si è basata sui risultati di uno studio clinico chiamato MOXIe Parte 2. Questo era uno studio di Fase III, il che significa che ha confrontato il nuovo farmaco con un placebo (una pillola inattiva) per vedere se il farmaco funzionava davvero meglio del non fare nulla. I pazienti arruolati in questo studio avevano atassia di Friedreich geneticamente confermata e livelli moderati di disabilità. Sono stati assegnati in modo casuale a ricevere omaveloxolone alla dose di 150 mg al giorno o una pillola placebo.^[11]

I ricercatori hanno misurato gli effetti del trattamento utilizzando una scala chiamata scala di valutazione modificata dell’atassia di Friedreich, o mFARS. Questa scala misura vari aspetti della funzione neurologica, tra cui coordinazione, capacità di camminare, linguaggio e altre abilità motorie. Punteggi più bassi su questa scala indicano una migliore funzionalità. Dopo 48 settimane di trattamento, i pazienti che assumevano omaveloxolone avevano punteggi mFARS statisticamente significativamente più bassi rispetto a quelli che assumevano placebo, il che significa che avevano meno compromissione. La differenza tra i due gruppi era di -2,41 punti con un valore p di 0,0138, indicando che il risultato era molto improbabile dovuto al caso.^[11]

Gli studi di follow-up hanno dimostrato che i benefici dell’omaveloxolone persistevano per periodi più lunghi. Dopo 72 settimane e persino 124 settimane di trattamento, i pazienti hanno continuato a mostrare miglioramenti nella funzione motoria rispetto a quanto ci si aspetterebbe senza trattamento. L’omaveloxolone viene assunto come pillola orale una volta al giorno, rendendolo relativamente conveniente per i pazienti.^[11]

Il processo di approvazione dell’omaveloxolone ha evidenziato l’importanza di avere misure di esito sensibili in grado di rilevare cambiamenti in una malattia a progressione lenta. Ha anche dimostrato il ruolo cruciale degli studi di storia naturale, che seguono come la malattia progredisce nei pazienti non trattati nel tempo. Questi studi di storia naturale hanno fornito un gruppo di confronto che ha aiutato i ricercatori a capire se i cambiamenti osservati con l’omaveloxolone fossero davvero significativi.^[9]

Approcci per Migliorare la Funzione Mitocondriale

Molti trattamenti sperimentali in fase di sperimentazione negli studi clinici si concentrano sul miglioramento del funzionamento dei mitocondri. I mitocondri sono le parti delle cellule che producono energia e non funzionano correttamente nell’atassia di Friedreich a causa della mancanza di proteina fratassina. Vengono perseguite diverse strategie per aiutare i mitocondri a funzionare meglio nonostante la carenza di fratassina.^[9]

Alcuni studi stanno testando antiossidanti più nuovi e più potenti rispetto a quelli usati in passato. Questi farmaci funzionano neutralizzando i sottoprodotti tossici che danneggiano le cellule quando i mitocondri non funzionano in modo efficiente. Altri approcci si concentrano sul miglioramento della funzione di specifici sistemi enzimatici all’interno dei mitocondri che sono interrotti nell’atassia di Friedreich.^[9]

Aumento dei Livelli di Proteina Fratassina

Poiché l’atassia di Friedreich è causata da una mancanza di proteina fratassina, un approccio ovvio è trovare modi per aumentare i livelli di fratassina. Diverse strategie sono in fase di sperimentazione negli studi clinici per raggiungere questo obiettivo.^[9]

La terapia genica è uno degli approcci più promettenti per aumentare la fratassina. Nella terapia genica, i ricercatori utilizzano un virus innocuo per fornire una copia funzionante del gene FXN nelle cellule. Una volta all’interno della cellula, questo nuovo gene può produrre proteina fratassina normale. Gli studi clinici di fase iniziale stanno testando se la terapia genica è sicura e se può aumentare i livelli di fratassina abbastanza da fare una differenza clinica. Questi studi sono tipicamente studi di Fase I o Fase II, il che significa che si concentrano sulla sicurezza e sulle prove preliminari di efficacia piuttosto che provare che il trattamento funziona meglio delle opzioni esistenti.^[9]

Un altro approccio prevede l’uso di farmaci che possono aumentare l’attività del gene FXN della persona stessa. Anche se il gene è danneggiato nell’atassia di Friedreich, è ancora presente e può produrre piccole quantità di fratassina. Alcuni farmaci sperimentali possono migliorare l’attività del gene, consentendo alle cellule di produrre più fratassina dal gene difettoso che già hanno. Questo approccio è in fase di sperimentazione in più studi clinici in varie fasi.^[9]

Modulazione delle Vie Metaboliche

La proteina fratassina non influisce solo sulla produzione di energia; controlla anche diverse vie metaboliche all’interno delle cellule, in particolare quelle che coinvolgono ferro e zolfo. Quando i livelli di fratassina sono bassi, queste vie diventano interrotte, portando a un accumulo di ferro all’interno dei mitocondri. Questo eccesso di ferro contribuisce al danno ossidativo e alla morte cellulare. Alcuni trattamenti sperimentali mirano a rimuovere il ferro in eccesso dai mitocondri supportando contemporaneamente altri processi metabolici che la fratassina normalmente regola.^[11]

I ricercatori hanno dimostrato che gli approcci terapeutici che combinano la rimozione del ferro con trattamenti che aumentano l’espressione della fratassina possono essere più efficaci di una delle due strategie da sola. Questo approccio combinato affronta più problemi contemporaneamente e può produrre risultati migliori rispetto al trattamento di un solo aspetto della malattia.^[11]

Comprendere le Fasi degli Studi Clinici

Gli studi clinici per l’atassia di Friedreich, come gli studi per qualsiasi malattia, progrediscono attraverso diverse fasi, ciascuna con uno scopo specifico. Comprendere queste fasi aiuta i pazienti e le famiglie a sapere cosa aspettarsi quando si considera la partecipazione agli studi.^[10]

Gli studi di Fase I sono la prima volta che un nuovo trattamento viene testato sugli esseri umani. Questi studi arruolano un piccolo numero di partecipanti e si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori vogliono sapere quale dose è sicura, come il corpo elabora il farmaco e quali effetti collaterali potrebbero verificarsi. Gli studi di Fase I per l’atassia di Friedreich durano tipicamente alcuni mesi e forniscono informazioni cruciali sul fatto che sia sicuro procedere con ulteriori test.^[9]

Gli studi di Fase II testano se un trattamento funziona effettivamente e continuano a monitorare la sicurezza. Questi studi arruolano più partecipanti rispetto agli studi di Fase I e misurano risultati specifici relativi alla malattia, come cambiamenti nel punteggio mFARS, funzione cardiaca o misure di qualità della vita. Gli studi di Fase II aiutano i ricercatori a determinare la dose ottimale e identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento.^[9]

Gli studi di Fase III sono grandi studi che confrontano il nuovo trattamento con l’attuale standard di cura o un placebo. Questi studi forniscono le prove più solide sul fatto che un trattamento sia efficace e sicuro abbastanza da essere approvato dalle autorità regolatorie come la FDA. Lo studio MOXIe sull’omaveloxolone era uno studio di Fase III. Gli studi di Fase III arruolano tipicamente centinaia di pazienti e durano da uno a diversi anni.^[11]

Gli studi di Fase IV si verificano dopo che un trattamento è stato approvato. Questi studi continuano a monitorare la sicurezza e l’efficacia del trattamento in numeri maggiori di pazienti per periodi più lunghi. Gli studi di Fase IV possono identificare effetti collaterali rari che non sono stati rilevati negli studi precedenti e fornire informazioni su quanto bene funziona il trattamento in condizioni reali.^[9]

Dove Si Svolgono gli Studi Clinici

Gli studi clinici per l’atassia di Friedreich vengono condotti presso centri medici specializzati in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, gli studi vengono spesso condotti presso istituzioni che fanno parte del Consorzio Clinico Globale per l’Atassia di Friedreich, che riunisce medici e ricercatori esperti che si concentrano specificamente su questa malattia. Il Children’s Hospital di Philadelphia, ad esempio, è stato un centro di studio principale per gli studi sull’omaveloxolone che hanno portato all’approvazione della FDA.^[12]

Gli studi vengono condotti anche in Europa, in particolare in paesi come Regno Unito, Germania e Francia, dove ci sono centri di eccellenza consolidati per la ricerca sull’atassia. Alcuni studi sono internazionali, arruolando pazienti da più paesi per raggiungere il numero necessario di partecipanti più rapidamente.^[9]

L’idoneità agli studi clinici varia a seconda dello studio specifico. La maggior parte degli studi richiede la conferma genetica dell’atassia di Friedreich, il che significa che i pazienti devono avere risultati dei test che mostrano mutazioni nel gene FXN. Molti studi hanno anche requisiti sulla gravità della malattia, spesso arruolando pazienti che possono ancora camminare in modo indipendente o che rientrano in un intervallo specifico di disabilità. Le restrizioni di età sono comuni, con alcuni studi limitati agli adulti e altri specificamente progettati per bambini o adolescenti.^[10]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Gestione Sintomatica
  • Farmaci standard per insufficienza cardiaca, cardiomiopatia e aritmie per gestire le complicanze cardiache
  • Farmaci per il diabete e monitoraggio della glicemia per i pazienti che sviluppano diabete
  • Chirurgia correttiva per scoliosi grave quando la curvatura spinale interferisce con la respirazione o causa dolore
• Terapie Riabilitative
  • Fisioterapia con esercizi incentrati su equilibrio, coordinazione, stabilità del core e mantenimento della forza muscolare
  • Terapia occupazionale per apprendere tecniche adattive per le attività quotidiane e raccomandare dispositivi di assistenza
  • Logopedia per affrontare difficoltà di linguaggio e deglutizione
• Approcci Antiossidanti
  • Coenzima Q combinato con vitamina E per proteggere le cellule dal danno ossidativo
  • Idebenone, un derivato del coenzima Q, studiato per gli effetti sui sintomi neurologici e cardiaci
  • Omaveloxolone (Skyclarys), un attivatore di Nrf2 approvato dalla FDA che riduce lo stress ossidativo e l’infiammazione nei neuroni
• Terapie Geniche e Molecolari Sperimentali
  • Terapia genica utilizzando vettori virali per fornire copie funzionanti del gene FXN alle cellule
  • Farmaci progettati per aumentare l’espressione del gene fratassina dal gene difettoso della persona stessa
  • Trattamenti che mirano al metabolismo del ferro e alla funzione mitocondriale
• Cure di Supporto
  • Dispositivi di assistenza tra cui sedie a rotelle, deambulatori e apparecchi acustici per mantenere l’indipendenza
  • Monitoraggio regolare da parte di un team di cura multidisciplinare che include neurologi, cardiologi, endocrinologi e altri specialisti
  • Supporto per la salute mentale attraverso consulenza o terapia per affrontare le sfide emotive della convivenza con una malattia progressiva