L’assenza congenita dei dotti biliari è una condizione epatica rara e grave che colpisce i neonati, in cui i piccoli tubicini che trasportano il liquido digestivo dal fegato si ostruiscono o non si sviluppano correttamente. Senza un trattamento tempestivo, questa condizione può portare a gravi danni epatici nei primi mesi di vita, rendendo il riconoscimento precoce e le cure specialistiche fondamentali per la sopravvivenza e la salute a lungo termine del bambino.

Obiettivi e approcci al trattamento di questa condizione

Quando a un neonato viene diagnosticata l’assenza congenita dei dotti biliari, l’obiettivo principale del trattamento è ripristinare il flusso della bile, che è un liquido digestivo prodotto dal fegato. La bile normalmente viaggia attraverso piccoli tubi chiamati dotti biliari dal fegato all’intestino, dove aiuta a digerire il cibo e trasporta via i prodotti di scarto. Quando questi dotti sono ostruiti o assenti, la bile rimane intrappolata nel fegato, causando danni che possono progredire rapidamente. Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile per prevenire che il fegato diventi permanentemente cicatrizzato e per dare al bambino le migliori possibilità di sopravvivenza.^[1]

L’approccio al trattamento di questa condizione dipende dal momento della diagnosi, da quanto danno epatico si è già verificato e dall’anatomia specifica del sistema dei dotti biliari del bambino. Esistono due percorsi terapeutici principali: procedure chirurgiche per ripristinare il flusso biliare e, se queste procedure non hanno successo, il trapianto di fegato. Entrambe le opzioni di trattamento sono state perfezionate nel corso di molti anni e sono ora offerte in ospedali pediatrici specializzati in tutto il mondo.^[2]

È importante comprendere che questa condizione non è ereditaria e non si trasmette in famiglia. I ricercatori ritengono che possa essere causata da una combinazione di fattori, tra cui infezioni virali durante la gravidanza, problemi con il sistema immunitario o difficoltà durante lo sviluppo del bambino prima della nascita. Tuttavia, la causa esatta rimane sconosciuta nella maggior parte dei casi, ed è per questo che la ricerca continua a esplorare potenziali fattori scatenanti e di rischio.^[3]

Trattamento chirurgico standard

Il trattamento standard principale per l’assenza congenita dei dotti biliari è una procedura chirurgica chiamata procedura di Kasai, nota anche come epatoportoenterostomia. Questa operazione fu descritta per la prima volta dal Dr. Morio Kasai negli anni ’50 ed è da allora diventata il gold standard per la correzione chirurgica iniziale di questa condizione. L’obiettivo della procedura di Kasai è creare una nuova via per la bile affinché possa fluire dal fegato all’intestino, aggirando i dotti biliari ostruiti o assenti.^[4]

Durante la procedura di Kasai, il chirurgo rimuove i dotti biliari danneggiati o ostruiti all’esterno del fegato e collega un’ansa dell’intestino tenue del bambino direttamente al fegato nel punto in cui la bile normalmente drena. Questa ansa è chiamata ansa a Y secondo Roux. Creando questa nuova connessione, la bile può drenare dal fegato nell’intestino, riducendo l’accumulo di bile che causa il danno epatico. L’intervento è complesso e delicato perché i dotti biliari in un neonato sono estremamente piccoli, misurano meno di un millimetro di larghezza—più sottili di un pezzo di spaghetti.^[5]

Il momento in cui viene eseguita la procedura di Kasai è cruciale. Gli studi hanno dimostrato che quando l’intervento viene eseguito prima che il bambino raggiunga i 45-60 giorni di età, le possibilità di successo sono significativamente più alte. In questa fase precoce, il danno epatico può essere ancora limitato e il ripristino del flusso biliare può prevenire ulteriori cicatrici. Se l’intervento viene ritardato oltre questa finestra temporale, il fegato può sviluppare cirrosi, che è una cicatrizzazione permanente che impedisce al fegato di funzionare correttamente. Per questo motivo, qualsiasi bambino che presenti ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero) che persiste oltre le due settimane dopo la nascita dovrebbe essere valutato urgentemente da uno specialista.^[6]

Il tasso di successo della procedura di Kasai varia. In molti casi, l’intervento ripristina con successo il flusso biliare e l’ittero del bambino migliora. Tuttavia, possono verificarsi complicazioni. Alcuni bambini sviluppano infezioni dei dotti biliari, una condizione chiamata colangite, che richiede il trattamento con antibiotici. Altri possono sperimentare una cicatrizzazione continua del fegato nonostante l’intervento. Anche quando la procedura di Kasai ha inizialmente successo, molti bambini avranno eventualmente bisogno di un trapianto di fegato man mano che crescono, perché il danno epatico sottostante può continuare a progredire nel tempo.^[7]

Dopo la procedura di Kasai, i bambini richiedono un monitoraggio attento e cure di follow-up a lungo termine. Vengono tipicamente somministrati farmaci per aiutare la bile a fluire più facilmente, come l’acido ursodesossicolico, che è un tipo di acido biliare che aiuta a proteggere il fegato e migliorare il drenaggio biliare. Le vitamine liposolubili (vitamine A, D, E e K) sono anche somministrate come integratori perché la capacità del bambino di assorbire queste vitamine dal cibo è ridotta quando il flusso biliare è compromesso. Queste vitamine sono essenziali per la crescita e lo sviluppo normali, e la loro carenza può portare a problemi come disturbi della coagulazione, debolezza ossea e problemi di vista.^[8]

Trapianto di fegato

Il trapianto di fegato è il trattamento definitivo per i bambini con assenza congenita dei dotti biliari quando la procedura di Kasai non riesce a ripristinare il flusso biliare o quando il danno epatico progredisce nonostante l’intervento. L’assenza congenita dei dotti biliari è la ragione più comune per cui i neonati e i bambini piccoli hanno bisogno di trapianti di fegato negli Stati Uniti e in molti altri paesi. I progressi nella chirurgia del trapianto e nei farmaci immunosoppressori negli ultimi decenni hanno migliorato drasticamente i tassi di sopravvivenza per i bambini che ricevono trapianti di fegato.^[9]

Un trapianto di fegato comporta la rimozione del fegato danneggiato e la sua sostituzione con un fegato sano proveniente da un donatore. Il fegato del donatore può provenire da una persona deceduta o, in alcuni casi, da un donatore vivente che dona una parte del proprio fegato. I trapianti da donatore vivente sono spesso preferiti per i bambini perché un genitore o un parente stretto può donare parte del proprio fegato, che poi cresce fino alle dimensioni complete sia nel donatore che nel ricevente nel tempo. Questa opzione può anche ridurre il tempo di attesa per un trapianto, che è importante perché i bambini con gravi danni epatici potrebbero non sopravvivere a una lunga attesa nella lista dei trapianti.^[10]

Prima che un trapianto di fegato possa essere eseguito, il team medico conduce una valutazione approfondita per assicurarsi che il bambino sia abbastanza sano per l’intervento chirurgico e per identificare il miglior donatore compatibile. Vengono eseguiti esami del sangue per controllare la funzionalità epatica, la capacità di coagulazione e la salute generale. Test di imaging come ecografie o TAC possono essere utilizzati per valutare le dimensioni e le condizioni del fegato e degli organi circostanti. Lo stato nutrizionale del bambino viene anche attentamente monitorato e ottimizzato, poiché una buona nutrizione è essenziale per il successo dell’intervento chirurgico e il recupero.^[11]

L’intervento chirurgico di trapianto di fegato stesso è un’operazione importante che può richiedere molte ore. Dopo il trapianto, il bambino deve assumere farmaci chiamati immunosoppressori per il resto della vita per impedire al sistema immunitario del corpo di rigettare il nuovo fegato. I farmaci immunosoppressori comuni includono il tacrolimus e il prednisone. Questi farmaci devono essere assunti esattamente come prescritto e sono necessari esami del sangue regolari per monitorare i livelli dei farmaci e la funzionalità epatica. Sebbene gli immunosoppressori siano altamente efficaci nel prevenire il rigetto, aumentano anche il rischio di infezioni e altre complicazioni, quindi i bambini che hanno avuto trapianti di fegato richiedono un follow-up medico per tutta la vita.^[12]

Le prospettive a lungo termine per i bambini che ricevono trapianti di fegato per assenza congenita dei dotti biliari sono migliorate significativamente negli ultimi anni. Con cure specialistiche e una gestione adeguata, l’80-90% dei bambini con questa condizione ora sopravvive fino all’età adulta. Molti bambini continuano a condurre vite attive e sane, frequentando la scuola, praticando sport e alla fine perseguendo carriere e famiglie proprie. Tuttavia, devono affrontare sfide continue, tra cui la necessità di farmaci quotidiani, controlli medici regolari e monitoraggio per complicazioni come il rigetto d’organo o gli effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori.^[13]

Cure di supporto e nutrizionali

Oltre alla chirurgia e al trapianto, le cure di supporto svolgono un ruolo critico nella gestione dell’assenza congenita dei dotti biliari. Poiché la bile è essenziale per digerire i grassi, i bambini con questa condizione hanno spesso difficoltà ad assorbire i nutrienti dal cibo. Questo può portare a scarso aumento di peso, malnutrizione e carenze di vitamine liposolubili. Per affrontare questi problemi, ai bambini vengono somministrate formule speciali che contengono trigliceridi a catena media (MCT), che sono un tipo di grasso che può essere assorbito più facilmente anche quando il flusso biliare è ridotto.^[14]

L’integrazione vitaminica è essenziale. I bambini con dotti biliari ostruiti non possono assorbire le vitamine A, D, E e K dalla loro dieta, quindi queste vitamine devono essere somministrate come integratori, spesso in forme idrosolubili che sono più facili da assorbire. La vitamina K è particolarmente importante perché è necessaria per la normale coagulazione del sangue, e la carenza può portare a gravi problemi di sanguinamento. Vengono eseguiti esami del sangue regolari per monitorare i livelli vitaminici e regolare le dosi degli integratori secondo necessità.^[15]

I bambini con assenza congenita dei dotti biliari sono anche a rischio di sviluppare complicazioni legate al danno epatico. Un problema comune è l’ipertensione portale, che è la pressione sanguigna alta nelle vene che portano il sangue al fegato. L’ipertensione portale può causare l’accumulo di liquido nell’addome (una condizione chiamata ascite) e può portare a vene ingrossate nell’esofago (varici esofagee) che possono sanguinare. Possono essere prescritti farmaci come i diuretici per ridurre l’accumulo di liquidi e, in alcuni casi, possono essere necessarie procedure per trattare o prevenire il sanguinamento dalle varici.^[16]

Il prurito è un altro sintomo comune e angosciante per i bambini con problemi ai dotti biliari. L’accumulo di acidi biliari nella pelle causa un prurito intenso che può interferire con il sonno e la qualità della vita. Possono essere prescritti farmaci come la colestiramina, che lega gli acidi biliari nell’intestino, o la rifampicina, un antibiotico che può aiutare a ridurre il prurito. Mantenere la pelle idratata ed evitare il surriscaldamento può anche aiutare a ridurre il prurito.^[17]

Trattamenti in sperimentazione clinica

I ricercatori in tutto il mondo stanno lavorando per sviluppare nuovi trattamenti per l’assenza congenita dei dotti biliari che potrebbero migliorare i risultati e potenzialmente ridurre la necessità di trapianto di fegato. Gli studi clinici sono ricerche in cui nuovi farmaci, procedure o altri interventi vengono testati per vedere se sono sicuri ed efficaci. La partecipazione agli studi clinici è volontaria e le famiglie ricevono informazioni dettagliate sui potenziali benefici e rischi prima di decidere se iscrivere il proprio figlio.^[18]

Un’area di ricerca si concentra sulla comprensione delle cause dell’assenza congenita dei dotti biliari. Gli scienziati stanno studiando i geni e le vie molecolari coinvolte nello sviluppo dei dotti biliari per identificare potenziali bersagli per nuove terapie. Alcuni studi hanno suggerito che certe mutazioni genetiche possono avere un ruolo nella condizione, in particolare nei casi in cui i bambini hanno anche altri difetti congeniti che colpiscono il cuore, la milza o l’intestino. Tecniche avanzate di test genetici vengono utilizzate per analizzare campioni di tessuto da bambini affetti per cercare cambiamenti genetici che potrebbero spiegare perché i dotti biliari non si sono sviluppati correttamente.^[19]

Un’altra area di ricerca attiva riguarda il tentativo di prevenire o rallentare il danno epatico che si verifica dopo l’ostruzione dei dotti biliari. L’infiammazione e la cicatrizzazione del fegato sono problemi importanti in questa condizione, quindi i ricercatori stanno testando farmaci che potrebbero ridurre l’infiammazione o proteggere le cellule epatiche dal danno. Ad esempio, alcuni studi clinici stanno studiando l’uso di corticosteroidi, che sono potenti farmaci anti-infiammatori, somministrati al momento della procedura di Kasai o nelle settimane successive, per vedere se possono migliorare il flusso biliare e ridurre la cicatrizzazione epatica. Tuttavia, i risultati di questi studi sono stati contrastanti e i corticosteroidi non sono ancora considerati un trattamento standard.^[20]

Alcuni ricercatori stanno anche esplorando il potenziale della terapia con cellule staminali per trattare il danno epatico nei bambini con assenza congenita dei dotti biliari. Le cellule staminali sono cellule speciali che possono svilupparsi in diversi tipi di tessuto e possono avere la capacità di riparare organi danneggiati. In studi di laboratorio e primi studi clinici, le cellule staminali hanno mostrato promesse nel ridurre la cicatrizzazione epatica e migliorare la funzionalità epatica. Tuttavia, questa ricerca è ancora nelle fasi iniziali e sono necessari molti altri studi prima che la terapia con cellule staminali possa essere considerata un’opzione di trattamento di routine.^[21]

Gli studi clinici stanno anche investigando nuovi approcci per migliorare il successo del trapianto di fegato. Ad esempio, alcuni studi stanno testando nuove combinazioni di farmaci immunosoppressori che potrebbero essere più efficaci nel prevenire il rigetto d’organo causando meno effetti collaterali. Altri studi stanno esaminando modi per migliorare la salute a lungo termine dei bambini dopo il trapianto, come strategie per prevenire complicazioni come danni renali, pressione alta o crescita ritardata.^[22]

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate come la trascrittomica, che comporta lo studio di migliaia di geni contemporaneamente, per analizzare il tessuto dei dotti biliari malati da bambini con questa condizione. Questa ricerca sta aiutando gli scienziati a capire quali geni sono attivati o disattivati nei dotti biliari danneggiati, il che potrebbe portare all’identificazione di nuovi bersagli farmacologici. Ad esempio, se i ricercatori scoprono che un gene specifico è anormalmente attivo e sta causando infiammazione, potrebbero essere in grado di sviluppare un farmaco che blocca l’attività di quel gene.

Alcuni studi clinici si concentrano anche sul miglioramento della diagnosi precoce dell’assenza congenita dei dotti biliari. I ricercatori stanno testando programmi di screening neonatale che misurano i livelli di bilirubina diretta o bilirubina coniugata nel sangue di un bambino durante le prime settimane di vita. Livelli elevati di bilirubina diretta possono essere un segnale di allarme precoce di problemi ai dotti biliari. Identificando i bambini affetti in anticipo, i medici sperano di eseguire la procedura di Kasai a un’età più giovane, quando le possibilità di successo sono più alte. Alcuni studi hanno dimostrato che lo screening neonatale universale per livelli elevati di bilirubina può aumentare significativamente il numero di bambini diagnosticati prima che si verifichi un grave danno epatico.

Metodi di trattamento più comuni

• Procedura di Kasai (epatoportoenterostomia)
  • Procedura chirurgica che rimuove i dotti biliari ostruiti e collega il fegato direttamente all’intestino utilizzando un’ansa dell’intestino tenue chiamata ansa a Y secondo Roux
  • Ha più successo quando viene eseguita prima dei 45-60 giorni di età, prima che si sviluppi una grave cicatrizzazione epatica
  • Può ripristinare il flusso biliare e migliorare sintomi come l’ittero, ma molti pazienti alla fine richiedono un trapianto di fegato
  • Richiede follow-up a lungo termine e farmaci per sostenere il flusso biliare e prevenire complicazioni
• Trapianto di fegato
  • Sostituzione del fegato danneggiato con un fegato sano proveniente da un donatore deceduto o vivente
  • Considerato quando la procedura di Kasai non riesce a ripristinare il flusso biliare o quando il danno epatico progredisce a cirrosi
  • Ragione più comune per i trapianti di fegato in neonati e bambini piccoli
  • Richiede farmaci immunosoppressori a vita come tacrolimus e prednisone per prevenire il rigetto d’organo
  • Con cure moderne, l’80-90% dei bambini sopravvive fino all’età adulta dopo il trapianto
• Supporto nutrizionale
  • Formule speciali contenenti trigliceridi a catena media (MCT) per migliorare l’assorbimento dei grassi quando il flusso biliare è ridotto
  • Integrazione con vitamine liposolubili (A, D, E e K) per prevenire carenze che possono causare sanguinamento, problemi ossei e problemi alla vista
  • Farmaci come l’acido ursodesossicolico per aiutare la bile a fluire più facilmente e proteggere il fegato
  • Monitoraggio regolare della crescita, della nutrizione e dei livelli vitaminici attraverso esami del sangue
• Gestione delle complicazioni
  • Antibiotici per trattare o prevenire la colangite (infezione dei dotti biliari), che può verificarsi dopo la procedura di Kasai
  • Diuretici per ridurre l’accumulo di liquidi nell’addome (ascite) causato dall’ipertensione portale
  • Farmaci come la colestiramina o la rifampicina per ridurre il prurito intenso causato dall’accumulo di acidi biliari nella pelle
  • Procedure per trattare il sanguinamento da vene ingrossate (varici esofagee) se si sviluppa ipertensione portale