I tumori primitivi neuroectodermici, un tempo raggruppati sotto un’unica denominazione, rappresentano un insieme di tumori cerebrali rari e aggressivi che oggi vengono riclassificati utilizzando moderne tecniche genetiche e molecolari, rivelando una famiglia diversificata di neoplasie che colpiscono principalmente bambini e giovani adulti.

Comprendere i Tumori Primitivi Neuroectodermici

I tumori primitivi neuroectodermici, comunemente conosciuti come PNET, sono un tipo di cancro che ha origine nel cervello o nel midollo spinale. Questi tumori si sviluppano da cellule che avrebbero dovuto maturare in normali cellule nervose durante il periodo precedente alla nascita di una persona, ma che sono invece rimaste in uno stato non sviluppato, o primitivo. Il termine “primitivo” significa semplicemente che queste cellule non hanno mai completato il loro sviluppo come avrebbero dovuto.^[1]

Nel 2016, gli esperti medici hanno apportato un cambiamento importante nel modo in cui questi tumori vengono classificati. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiornato il suo sistema di denominazione dei tumori cerebrali e, di conseguenza, il PNET non è più riconosciuto come categoria di malattia singola. Invece, i medici ora utilizzano caratteristiche genetiche e molecolari specifiche per identificare questi tumori con maggiore precisione. Questo significa che i tumori precedentemente chiamati PNET vengono ora riclassificati in tipi specifici basati sulle loro caratteristiche genetiche uniche, il che aiuta i medici a scegliere trattamenti migliori.^[4]

Il gruppo di tumori precedentemente conosciuti come PNET ora include diverse diagnosi distinte. Queste comprendono il medulloepitelioma, il neuroblastoma del sistema nervoso centrale, il ganglioneuroblastoma del sistema nervoso centrale, il tumore embrionale con rosette multilamellari e diversi altri tipi specifici di tumore. Ognuno di questi ha la propria firma genetica e caratteristiche specifiche. Alcuni presentano alterazioni genetiche specifiche, come un’amplificazione di una regione chiamata C19MC sul cromosoma 19.^[1]

Tutti i tumori precedentemente raggruppati come PNET sono considerati tumori di grado 4. Questo sistema di classificazione aiuta i medici a comprendere quanto aggressivo sia un tumore. Il grado 4 significa che questi tumori sono maligni (cancerosi) e crescono molto rapidamente. Hanno la capacità di diffondersi ad altre parti del cervello e del midollo spinale attraverso il liquido che circonda queste strutture, chiamato liquido cerebrospinale.^[1]

Epidemiologia: Chi Sviluppa Questi Tumori

I tumori primitivi neuroectodermici sono estremamente rari. Poiché il sistema di classificazione è cambiato nel 2016, raccogliere statistiche accurate su quante persone hanno questi tumori è diventato difficile. I tumori che erano precedentemente diagnosticati come PNET possono ora essere riclassificati in altri tipi di tumore, inclusi alcuni tumori recentemente descritti che non erano riconosciuti prima.^[1]

I dati raccolti tra il 2000 e il 2014, prima del cambiamento di classificazione, mostravano che circa 950 persone vivevano con tumori precedentemente chiamati PNET negli Stati Uniti. Tuttavia, questi numeri devono essere interpretati con cautela perché molti di questi casi sarebbero ora classificati diversamente. Ciascuno dei tipi specifici di tumore che un tempo erano raggruppati come PNET è individualmente molto raro.^[1]

Questi tumori si verificano più comunemente nei bambini che negli adulti. La maggior parte dei casi si trova in neonati, bambini e giovani adulti. I tumori che erano precedentemente classificati come PNET possono verificarsi negli adulti, ma mostrano una chiara preferenza per le fasce d’età più giovani. Dopo leucemia e linfoma, i tumori cerebrali sono il tipo più comune di cancro infantile, e questi tumori embrionali aggressivi rappresentano una porzione significativa delle neoplasie cerebrali pediatriche.^[9]

Per i PNET periferici, che si verificano al di fuori del cervello e del midollo spinale, l’incidenza annuale della più ampia famiglia di tumori di Ewing (che include questi tumori periferici) dalla nascita ai 20 anni fornisce un contesto per comprendere quanto rare siano queste condizioni. I tumori primitivi neuroectodermici periferici sono estremamente rari, e la loro vera incidenza è probabilmente sottostimata perché i recenti progressi diagnostici hanno permesso di distinguerli da altri tumori dall’aspetto simile.^[2]

Cause dei Tumori Primitivi Neuroectodermici

La causa esatta dei tumori primitivi neuroectodermici rimane sconosciuta. Gli scienziati non sono stati in grado di identificare un singolo fattore che scatena lo sviluppo di questi tumori. Tuttavia, la ricerca ha dimostrato che il cancro, in generale, è una malattia genetica. Ciò significa che è causato da cambiamenti nei geni che controllano come le cellule funzionano, crescono e si dividono.^[1]

Questi cambiamenti genetici possono causare la crescita e divisione delle cellule molto più velocemente del normale. Nel caso dei PNET, qualcosa va storto con le cellule nervose primitive rimaste dallo sviluppo fetale. Normalmente, queste cellule immature si sviluppano in neuroni maturi o scompaiono naturalmente. Ma in rare occasioni, queste cellule non riescono a maturare correttamente e invece iniziano a crescere fuori controllo, formando un tumore.^[6]

Alcuni PNET sono correlati a specifici cambiamenti genetici. I test genetici moderni hanno rivelato che diversi tipi di tumori embrionali presentano alterazioni molecolari specifiche. Per esempio, alcuni hanno mutazioni in geni come SHH (sonic hedgehog) o WNT, mentre altri hanno amplificazioni di specifiche regioni cromosomiche come C19MC. Queste scoperte hanno aiutato i medici a comprendere che quello che una volta era chiamato PNET in realtà rappresenta diverse malattie diverse con cause genetiche differenti.^[4]

I PNET si formano dall’ectoderma, che è lo strato più esterno di cellule in un embrione in via di sviluppo durante le primissime fasi della gravidanza. Questo strato normalmente dà origine al sistema nervoso, alla pelle e ad altre strutture. Quando le cellule di questo strato non riescono a svilupparsi correttamente e mantengono le loro caratteristiche primitive, possono potenzialmente formare questi tumori.^[1]

Fattori di Rischio

Uno degli aspetti più enigmatici dei tumori primitivi neuroectodermici è che i ricercatori non sono stati in grado di identificare chiari fattori di rischio che aumentino le possibilità di una persona di sviluppare questi tumori. A differenza di molti altri tipi di cancro in cui l’età, lo stile di vita, le esposizioni ambientali o la storia familiare giocano un ruolo, i PNET sembrano svilupparsi senza schemi prevedibili.^[3]

Gli studi hanno dimostrato che questi tumori non sembrano avere una predisposizione genetica nella maggior parte dei casi. Questo significa che tipicamente non sono ereditari. Un bambino il cui fratello o genitore ha avuto un PNET non ha un rischio aumentato di svilupparne uno. Questo distingue i PNET da molti altri tumori in cui la storia familiare è importante.^[3]

L’età è uno dei pochi schemi coerenti osservati con questi tumori. Si verificano più frequentemente nei bambini e nei giovani adulti, in particolare in quelli sotto i 25 anni di età. Il picco di incidenza sembra essere nell’infanzia, anche se gli adulti possono sviluppare questi tumori. Il motivo per cui gli individui più giovani sono più suscettibili rimane poco chiaro.^[1]

Per i PNET periferici (quelli che si verificano al di fuori del sistema nervoso centrale), c’è una leggera predominanza maschile. Questo significa che ragazzi e uomini sviluppano questi tumori leggermente più spesso di ragazze e donne. Tuttavia, questo schema è modesto e non spiega molto su chi svilupperà questi tumori.^[2]

Poiché non sono stati identificati chiari fattori di rischio, non c’è modo di prevedere chi svilupperà questi tumori o di prendere misure preventive. Questo può essere frustrante per le famiglie che cercano spiegazioni, ma significa anche che niente di specifico che i genitori o i pazienti abbiano fatto ha causato lo sviluppo del tumore.^[3]

Sintomi dei Tumori Primitivi Neuroectodermici

I sintomi dei tumori primitivi neuroectodermici variano considerevolmente a seconda di dove nel cervello o nel corpo si sviluppa il tumore. Poiché questi tumori crescono rapidamente e spesso diventano piuttosto grandi, causano frequentemente sintomi premendo sui tessuti circostanti o bloccando il normale flusso del liquido cerebrospinale.^[1]

I mal di testa sono uno dei sintomi più comuni, in particolare mal di testa mattutini che possono migliorare dopo il vomito. Questo schema si verifica perché questi tumori spesso aumentano la pressione all’interno del cranio, una condizione chiamata ipertensione endocranica. I mal di testa possono peggiorare quando si è sdraiati e migliorare quando si è seduti o in piedi.^[6]

Nausea e vomito, specialmente al mattino, sono anche sintomi frequenti. Come i mal di testa, questi si verificano a causa dell’aumento della pressione nella testa. Molti genitori inizialmente pensano che il loro bambino abbia un’infezione allo stomaco o l’influenza, non rendendosi conto che questi sintomi indicano un problema cerebrale.^[6]

Le convulsioni possono verificarsi se il tumore irrita il tessuto cerebrale circostante. Queste possono essere il primo segno di un problema in alcuni bambini. Le convulsioni possono assumere molte forme, da brevi episodi di fissità dello sguardo a convulsioni che interessano tutto il corpo, a seconda di quale parte del cervello è colpita.^[1]

Problemi con il pensiero, la memoria o la concentrazione possono svilupparsi man mano che il tumore cresce. I bambini potrebbero avere difficoltà a scuola, avere difficoltà a ricordare le cose o sembrare confusi. Cambiamenti comportamentali o spostamenti di personalità possono anche verificarsi, il che può essere particolarmente angosciante per le famiglie che notano il loro bambino comportarsi diversamente dal solito.^[1]

I sintomi fisici spesso includono debolezza o intorpidimento, che tipicamente colpiscono un lato del corpo. I bambini potrebbero avere problemi con la coordinazione, l’equilibrio e il camminare. Potrebbero inciampare, cadere più frequentemente o avere difficoltà con attività che richiedono controllo motorio fine. Problemi di vista, inclusa visione sfocata o visione doppia, possono anche svilupparsi.^[6]

Perdita di peso inspiegabile o aumento di peso possono verificarsi senza cambiamenti nelle abitudini alimentari. Sonnolenza insolita o cambiamenti nel livello di energia sono anche comuni. Alcuni bambini diventano insolitamente stanchi e vogliono dormire più del normale, oppure possono sembrare irritabili e capricciosi.^[9]

Per i tumori che si sviluppano nel o vicino al midollo spinale, i sintomi sono diversi. Questi possono includere dolore alla schiena e alle gambe, e problemi con il controllo dell’intestino o della vescica, conosciuto come incontinenza. Questi sintomi riflettono l’effetto del tumore sui nervi che controllano queste funzioni.^[1]

Poiché questi tumori tendono ad essere grandi quando vengono scoperti, i sintomi spesso si sviluppano relativamente rapidamente. La natura a crescita rapida di questi tumori significa che i sintomi possono apparire nell’arco di settimane piuttosto che mesi o anni, spingendo le famiglie a cercare attenzione medica prima di quanto potrebbero fare con tumori a crescita più lenta.^[7]

Prevenzione

Sfortunatamente, non esistono metodi conosciuti per prevenire i tumori primitivi neuroectodermici. Poiché gli scienziati non hanno identificato fattori di rischio o cause specifiche che possano essere modificati, non ci sono cambiamenti nello stile di vita, modifiche dietetiche o precauzioni ambientali che siano state dimostrate ridurre il rischio di sviluppare questi tumori.^[3]

A differenza di alcuni tumori in cui i test di screening possono rilevare la malattia precocemente in individui ad alto rischio, non esiste un programma di screening per i PNET. Questi tumori non hanno un pattern di ereditarietà familiare, quindi lo screening di routine dei membri della famiglia non è raccomandato né utile.^[3]

La mancanza di strategie preventive non significa che le famiglie siano impotenti. L’azione più importante è essere consapevoli dei sintomi e cercare attenzione medica prontamente se si sviluppano segni preoccupanti. La diagnosi precoce, sebbene non possa prevenire il tumore, può portare a un trattamento più tempestivo, il che può migliorare i risultati.^[6]

Per le famiglie con un bambino a cui è stato diagnosticato un PNET, a volte viene offerta consulenza genetica, anche se la maggior parte dei casi non è ereditaria. Questa consulenza può aiutare le famiglie a comprendere che questi tumori tipicamente si verificano sporadicamente, cioè casualmente senza un pattern familiare, e che gli altri bambini della famiglia non sono a rischio aumentato.^[3]

Fisiopatologia: Come Questi Tumori Influenzano il Corpo

I tumori primitivi neuroectodermici interrompono la normale funzione corporea in diversi modi significativi. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché i sintomi si sviluppano e perché questi tumori sono così pericolosi.

Questi tumori si sviluppano da cellule nervose primitive che avrebbero dovuto maturare o scomparire durante lo sviluppo fetale. Invece di seguire il loro normale percorso di sviluppo in neuroni maturi, queste cellule rimangono in uno stato immaturo e iniziano a crescere in modo incontrollato. La crescita rapida e non regolata crea una massa che occupa spazio nel cranio o nel canale spinale, dove c’è spazio limitato per l’espansione.^[6]

Quando un tumore cresce nel cervello, può danneggiare direttamente il tessuto cerebrale circostante comprimendolo. Diverse aree del cervello controllano diverse funzioni: movimento, sensazione, vista, pensiero, personalità e altro ancora. Quando un tumore preme su queste aree, le funzioni che controllano diventano compromesse. Questa compressione diretta spiega molti dei sintomi che i pazienti sperimentano, come debolezza su un lato del corpo o problemi di vista.^[6]

Molti PNET si verificano vicino o bloccano i ventricoli, che sono camere nel cervello piene di liquido cerebrospinale. Questo liquido normalmente scorre attraverso queste camere e intorno al cervello e al midollo spinale, fornendo ammortizzazione e rimuovendo prodotti di scarto. Quando un tumore blocca questo flusso, il liquido si accumula, causando una condizione chiamata idrocefalo. Il liquido accumulato aumenta la pressione all’interno del cranio, causando mal di testa, nausea, vomito e potenzialmente complicazioni più gravi se non trattato.^[6]

Una caratteristica particolarmente pericolosa dei PNET è la loro tendenza a diffondersi attraverso il liquido cerebrospinale. Poiché questo liquido circola in tutto il cervello e il midollo spinale, le cellule tumorali possono staccarsi dal tumore originale e viaggiare verso altre posizioni nel sistema nervoso centrale. Questo tipo di diffusione, chiamata metastasi, significa che anche se il tumore originale viene rimosso, le cellule tumorali potrebbero aver già seminato nuovi tumori altrove nel sistema nervoso. Circa un terzo dei pazienti ha tumori che si sono già diffusi al momento della diagnosi.^[1]

Sulle scansioni di imaging come la risonanza magnetica, i PNET tipicamente appaiono come una singola massa, più comunemente nella corteccia, che è lo strato esterno del cervello. I tumori spesso “si potenziano” alle scansioni, il che significa che appaiono più luminosi quando viene iniettato un mezzo di contrasto. A volte si formano spazi pieni di liquido chiamati cisti all’interno della massa tumorale. Può esserci gonfiore nel tessuto che circonda il tumore, riflettendo infiammazione e danno al tessuto cerebrale vicino.^[1]

A livello cellulare, questi tumori sono costituiti da piccole cellule rotonde con nuclei intensamente colorati quando visualizzati al microscopio. Le cellule spesso mostrano aumentate figure mitotiche, il che significa che si stanno dividendo rapidamente. Alcuni tumori mostrano modelli distintivi chiamati rosette, dove più cellule si raggruppano insieme intorno a una cellula centrale. Queste caratteristiche microscopiche aiutano i patologi a identificare il tipo di tumore.^[8]

I cambiamenti molecolari e genetici che guidano questi tumori sono complessi. Diversi tipi di tumori embrionali hanno diverse alterazioni genetiche. Alcuni coinvolgono mutazioni in geni che controllano la crescita e la specializzazione cellulare, come il gene SHH (sonic hedgehog) o la famiglia di geni WNT. Altri hanno amplificazioni di specifiche regioni cromosomiche. Questi cambiamenti genetici interrompono i normali segnali che dicono alle cellule quando crescere, quando smettere di crescere e quando morire, portando a una crescita tumorale incontrollata.^[4]