I tumori neuroendocrini del pancreas che si sono diffusi ad altre parti del corpo rappresentano una forma complessa e impegnativa di cancro che richiede cure specializzate e un approccio multidisciplinare al trattamento.

Comprendere la malattia

Quando i tumori neuroendocrini del pancreas si diffondono oltre il pancreas verso altri organi, vengono chiamati metastatici. Questi tumori si sviluppano dalle cellule produttrici di ormoni nel pancreas, conosciute come cellule delle isole, che normalmente aiutano a regolare importanti funzioni corporee come il controllo della glicemia. A differenza del tipo più comune di cancro pancreatico chiamato adenocarcinoma, questi tumori tendono a crescere più lentamente e spesso hanno una prognosi diversa per i pazienti.^[1]

La forma metastatica significa che le cellule tumorali sono migrate dal tumore originale nel pancreas verso organi distanti, più comunemente il fegato. Il fegato è frequentemente colpito a causa del suo ruolo nel filtrare il sangue proveniente dal sistema digestivo, il che offre alle cellule tumorali l’opportunità di stabilire nuovi tumori lì. In alcuni casi, la malattia può diffondersi anche alla milza, alle ossa e ad altri siti distanti in tutto il corpo.^[3]

Questi tumori possono essere classificati come funzionali o non funzionali. I tumori funzionali producono quantità eccessive di ormoni, il che crea sintomi evidenti correlati a quello specifico ormone. Per esempio, un tumore che produce troppa insulina potrebbe causare pericolosi cali della glicemia, mentre uno che produce gastrina potrebbe portare a gravi ulcere gastriche. I tumori non funzionali, che rappresentano la maggioranza dei casi, non producono ormoni extra. Poiché non causano sintomi ormonali, questi tumori vengono spesso scoperti solo dopo che si sono già diffusi e sono cresciuti abbastanza da influenzare gli organi vicini.^[2]

Epidemiologia

I tumori neuroendocrini del pancreas sono considerati malattie rare, rappresentando solo circa il due percento di tutti i tumori pancreatici. L’incidenza clinica è riportata essere tra uno e cinque nuovi casi ogni 100.000 persone all’anno, con una prevalenza di circa 10 casi per 100.000 abitanti. Tuttavia, dati recenti suggeriscono che il numero di persone a cui viene diagnosticata questa condizione è in aumento, probabilmente a causa del miglioramento delle tecnologie di imaging diagnostico che possono rilevare i tumori più precocemente e con maggiore precisione.^[6]

Questi tumori rappresentano circa l’otto percento di tutti i tumori pancreatici includendo sia le forme benigne che maligne. Sebbene possano manifestarsi a qualsiasi età, la maggior parte delle persone diagnosticate ha un’età compresa tra i 50 e i 60 anni. La malattia è relativamente rara nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti, anche se possono verificarsi casi in individui più giovani.^[5][8]

Per quanto riguarda specificamente la malattia metastatica, la prognosi varia significativamente a seconda che i tumori siano ben differenziati o scarsamente differenziati. I tumori ben differenziati, che crescono più lentamente, sono associati a tassi di sopravvivenza migliori. La frequenza di malignità varia dal 50 all’80 percento per la maggior parte dei tipi di tumori neuroendocrini del pancreas, con la notevole eccezione degli insulinomi, che sono generalmente benigni. Sfortunatamente, i tumori non funzionali, che costituiscono fino al 90 percento dei casi, mostrano spesso già segni di metastasi al momento della diagnosi perché non producono sintomi di allerta precoci.^[6]

Cause

La causa esatta dei tumori neuroendocrini del pancreas rimane in gran parte sconosciuta. I ricercatori non hanno ancora identificato cosa scateni nelle cellule neuroendocrine del pancreas l’inizio di una divisione e moltiplicazione incontrollata, che alla fine porta alla formazione di tumori che possono diffondersi ad altri organi. Ciò che si comprende è che questi tumori si sviluppano quando ci sono cambiamenti anomali nei normali processi di crescita e divisione cellulare.^[7]

A differenza di alcune altre forme di cancro, non ci sono chiari fattori scatenanti ambientali o fattori legati allo stile di vita che siano stati definitivamente collegati allo sviluppo di questi tumori. La malattia non sembra essere causata dal fumo, dal consumo eccessivo di alcol o da fattori dietetici nel modo in cui potrebbe esserlo l’adenocarcinoma pancreatico. Questo rende la prevenzione particolarmente difficile, poiché non ci sono comportamenti o esposizioni evidenti da evitare.^[1]

Fattori di rischio

Sebbene le cause dirette dei tumori neuroendocrini del pancreas non siano ben comprese, alcune condizioni genetiche ereditarie aumentano significativamente il rischio di una persona di sviluppare questi tumori. Il fattore di rischio più importante è avere una di diverse rare sindromi ereditarie che coinvolgono mutazioni in geni specifici. Queste condizioni genetiche vengono trasmesse attraverso le famiglie e possono causare lo sviluppo di tumori multipli in vari organi in tutto il corpo.^[8]

La sindrome ereditaria più comune associata ai tumori neuroendocrini del pancreas è la Neoplasia Endocrina Multipla di Tipo 1, nota anche come MEN1 o Sindrome di Wermer. Questa condizione causa la formazione di tumori iperattivi in varie ghiandole endocrine, inclusi pancreas, ghiandole paratiroidi e ghiandola pituitaria. Quando i tumori si sviluppano come parte della MEN1, possono apparire in più posizioni all’interno del pancreas e possono avere un potenziale molto alto di diventare maligni e diffondersi.^[5][8]

Per gli individui con queste sindromi ereditarie, il monitoraggio regolare e lo screening possono aiutare a rilevare i tumori precocemente, potenzialmente prima che si siano diffusi ad altri organi. I test genetici e la consulenza genetica sono strumenti importanti per le famiglie con una storia di queste condizioni, poiché possono aiutare a identificare chi potrebbe essere a rischio aumentato e beneficerebbe di una sorveglianza medica più stretta.^[1]

Sintomi

I sintomi dei tumori neuroendocrini metastatici del pancreas variano ampiamente a seconda che il tumore sia funzionale o non funzionale, e dove nel corpo il cancro si sia diffuso. Molti pazienti sperimentano un lungo periodo in cui non hanno sintomi affatto o hanno disturbi vaghi che sono facilmente attribuiti ad altre condizioni meno gravi. Questo è particolarmente vero per i tumori non funzionali, che possono crescere silenziosamente per anni senza causare problemi ormonali.^[1]

Quando sono presenti tumori funzionali, i sintomi sono direttamente correlati al tipo di ormone prodotto in eccesso. Un tumore che produce insulina eccessiva, chiamato insulinoma, causa pericolosi cali della glicemia che portano a vertigini, visione offuscata, mal di testa, debolezza e confusione. I pazienti possono sperimentare fame intensa e sudorazione mentre il loro corpo cerca di far fronte ai bassi livelli di zucchero nel sangue. Un gastrinoma, che produce troppa gastrina, crea bruciore di stomaco grave, ulcere gastriche, dolore addominale e diarrea persistente poiché la produzione di acido gastrico va in sovraccarico.^[2]

I tumori non funzionali tipicamente causano sintomi solo una volta che sono cresciuti abbastanza da influenzare gli organi vicini o si sono diffusi estensivamente in tutto il corpo. I disturbi comuni includono dolore addominale persistente che può irradiarsi alla schiena, una sensazione di pienezza o gonfiore, perdita di peso inspiegabile e stanchezza estrema. Alcuni pazienti notano un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi, una condizione chiamata ittero, che si verifica quando i tumori bloccano i dotti biliari. Altri sperimentano problemi digestivi come nausea, vomito, diarrea o stitichezza.^[1]

Quando la malattia è metastatizzata al fegato, cosa molto comune, il fegato può ingrossarsi e causare distensione addominale. I pazienti potrebbero notare che il loro addome appare gonfio o si sente scomodo. Se il cancro si è diffuso alle ossa, come è successo in alcuni casi documentati, può causare dolore nelle aree colpite, come mal di schiena quando sono coinvolte le vertebre. La combinazione di malattia avanzata e coinvolgimento epatico porta spesso a un declino generale della salute, con i pazienti che si sentono sempre più male, perdono l’appetito e hanno difficoltà con sintomi digestivi persistenti.^[3]

Prevenzione

Sfortunatamente, non esistono metodi stabiliti per prevenire i tumori neuroendocrini del pancreas nella popolazione generale. Poiché le cause esatte di questi tumori rimangono sconosciute e non sono collegati a specifici fattori dello stile di vita o esposizioni ambientali, non ci sono misure preventive chiare che le persone possono adottare per ridurre il loro rischio. Questo contrasta con alcuni altri tumori dove evitare il tabacco, mantenere un peso sano o limitare il consumo di alcol può ridurre significativamente il rischio di malattia.^[7]

Per gli individui che hanno sindromi genetiche ereditarie come la Neoplasia Endocrina Multipla di Tipo 1, la prevenzione si concentra sulla diagnosi precoce piuttosto che sull’evitare completamente lo sviluppo del tumore. Questi individui ad alto rischio beneficiano di programmi di screening regolari che includono esami del sangue per misurare i livelli ormonali e studi di imaging per cercare tumori prima che causino sintomi o si diffondano. Trovare i tumori quando sono ancora piccoli e confinati al pancreas offre la migliore possibilità per un trattamento di successo e potenzialmente una chirurgia curativa.^[8]

La consulenza genetica svolge un ruolo importante per le famiglie con una storia di sindromi ereditarie associate a questi tumori. Comprendere chi nella famiglia porta mutazioni genetiche che aumentano il rischio permette di creare piani di sorveglianza personalizzati. I membri della famiglia che risultano positivi per queste mutazioni possono iniziare programmi di monitoraggio precocemente, mentre coloro che risultano negativi possono essere rassicurati che non affrontano lo stesso rischio elevato.^[1]

Fisiopatologia

La fisiopatologia dei tumori neuroendocrini metastatici del pancreas coinvolge cambiamenti complessi nel modo in cui le cellule normalmente funzionano e regolano la loro crescita. Questi tumori hanno origine dalle cellule neuroendocrine del pancreas, che sono cellule specializzate che combinano caratteristiche sia delle cellule nervose che delle cellule endocrine produttrici di ormoni. In circostanze normali, queste cellule si raggruppano insieme in piccoli gruppi chiamati isole di Langerhans, dove producono ormoni vitali come l’insulina e il glucagone che aiutano a regolare i livelli di zucchero nel sangue e altri processi metabolici.^[2]

Quando le cellule neuroendocrine diventano cancerose, perdono i normali controlli che regolano la divisione e la morte cellulare. Invece di dividersi a ritmi appropriati e morire quando dovrebbero, queste cellule anomale si moltiplicano in modo incontrollato e non vanno incontro alla normale morte cellulare programmata. Nel tempo, questo porta alla formazione di tumori all’interno del pancreas. I tumori stessi possono variare significativamente nel loro comportamento, con alcuni che crescono molto lentamente nel corso di molti anni mentre altri sono più aggressivi.^[1]

Il grado e la differenziazione di questi tumori influenzano profondamente il loro comportamento. I tumori ben differenziati mantengono più caratteristiche delle normali cellule neuroendocrine e tendono a crescere più lentamente. Sono spesso classificati in base al loro indice di proliferazione Ki67, che misura quanto rapidamente le cellule tumorali si stanno dividendo. Un indice Ki67 più basso indica tumori a crescita più lenta con un decorso più indolente. I tumori scarsamente differenziati, al contrario, hanno perso la maggior parte delle loro caratteristiche cellulari normali e si comportano in modo molto più aggressivo, simile al cancro polmonare a piccole cellule. Questi tumori ad alto grado si dividono rapidamente e sono più propensi a diffondersi velocemente agli organi distanti.^[3]

Il processo di metastasi si verifica quando le cellule tumorali si staccano dal tumore originale nel pancreas e viaggiano attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico per stabilire nuovi tumori in organi distanti. Il fegato è il sito più comune di metastasi perché il sangue dal pancreas e dal sistema digestivo fluisce attraverso il fegato per la filtrazione. Questa relazione anatomica dà alle cellule tumorali neuroendocrine del pancreas accesso diretto al tessuto epatico. Una volta stabilite nel fegato, le metastasi tumorali possono crescere fino a occupare porzioni significative dell’organo, apparendo talvolta come migliaia di lesioni sparse nel tessuto epatico.^[6]

Nei tumori funzionali, le cellule tumorali mantengono la loro capacità di produrre ormoni, ma senza i normali controlli regolatori. Questo porta a una produzione ormonale eccessiva e incontrollata che travolge la capacità del corpo di mantenere l’equilibrio. Per esempio, gli insulinomi producono quantità pericolose di insulina che spingono la glicemia a livelli pericolosamente bassi, mentre i gastrinomi inondano il corpo con gastrina, causando allo stomaco di produrre acido eccessivo che danneggia il rivestimento del tratto digestivo. Questi squilibri ormonali creano molti dei sintomi clinici che i pazienti sperimentano e possono influenzare significativamente la loro qualità di vita.^[2]

Le differenze biologiche tra i tumori neuroendocrini del pancreas e il più comune adenocarcinoma pancreatico sono sostanziali e spiegano perché i loro decorsi clinici differiscano così drammaticamente. Si ritiene che i tumori neuroendocrini abbiano origine da cellule diverse all’interno del pancreas e abbiano caratteristiche molecolari distinte. Tipicamente crescono più lentamente e spesso rimangono più responsivi ai trattamenti anche dopo la diffusione, permettendo a molti pazienti di vivere per anni con malattia metastatica. Questo comportamento più indolente contrasta nettamente con l’adenocarcinoma, che tende ad essere aggressivo fin dall’inizio e ha una prognosi molto peggiore una volta diffuso.^[9]