Comprendere i tumori neuroectodermici primitivi periferici

I tumori neuroectodermici primitivi periferici, spesso chiamati pPNET, sono tumori maligni a piccole cellule rotonde che nascono da cellule nervose primitive presenti durante le prime fasi dello sviluppo umano. Questi tumori appartengono a una famiglia di neoplasie conosciute come famiglia dei tumori di Ewing, che condividono caratteristiche genetiche e pattern comportamentali simili. Mentre il sarcoma di Ewing si sviluppa più comunemente nell’osso, i pPNET tipicamente si formano nei tessuti molli lontano dal sistema nervoso centrale e dalla rete di nervi che controlla le funzioni corporee automatiche.^[1]

Le cellule che compongono questi tumori sono di natura primitiva o embrionale, il che significa che hanno iniziato a svilupparsi in modo insolito quando una persona era ancora un embrione prima della nascita. Queste cellule normalmente si sarebbero maturate in cellule nervose funzionanti, ma sono invece rimaste non sviluppate e hanno finalmente formato escrescenze cancerose. A causa della loro origine embrionale, i pPNET possono teoricamente comparire in qualsiasi organo o tessuto in tutto il corpo, anche se alcune localizzazioni sono più comuni di altre.^[3]

La comprensione medica di questi tumori si è evoluta significativamente negli ultimi decenni. Nel 2016, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiornato il modo in cui classifica i tumori cerebrali e del sistema nervoso basandosi sulle caratteristiche genetiche piuttosto che solo sull’aspetto. Questo cambiamento ha influenzato il modo in cui i medici categorizzano alcuni tumori che in precedenza venivano chiamati PNET. Il termine “tumore neuroectodermico primitivo” non è più ufficialmente utilizzato nei sistemi di classificazione, anche se rimane familiare a molti pazienti e continua a descrivere questo gruppo di tumori aggressivi.^[4]

Epidemiologia: chi sviluppa questa malattia

I tumori neuroectodermici primitivi periferici sono estremamente rari. L’incidenza annuale è di circa 0,2-0,4 casi ogni 100.000 persone. Poiché le tecniche diagnostiche sono migliorate negli ultimi anni, consentendo ai medici di distinguere meglio i pPNET da altri tumori simili, la vera incidenza potrebbe essere effettivamente più alta di quanto precedentemente riportato. Molti casi esistenti prima delle moderne capacità di test erano probabilmente classificati erroneamente come altri tipi di tumori a piccole cellule rotonde.^[5]

Questi tumori colpiscono più comunemente bambini e giovani adulti, con la maggioranza dei pazienti diagnosticati tra i 10 e i 20 anni di età. L’età mediana alla diagnosi è di circa 25 anni, anche se sono stati documentati casi in pazienti di appena 5 anni e fino a 73 anni. La condizione tende a svilupparsi durante i periodi in cui le ossa crescono rapidamente, in particolare durante la pubertà, il che potrebbe fornire indizi su cosa scatena la loro formazione.^[2]

Gli studi che esaminano i pattern di genere mostrano risultati leggermente diversi a seconda della ricerca. Alcune indagini riportano una leggera predominanza maschile, con più uomini colpiti rispetto alle donne, mentre altre trovano numeri relativamente uguali tra maschi e femmine. Un ampio studio su 89 pazienti ha trovato 43 maschi e 46 femmine, suggerendo una distribuzione abbastanza equilibrata tra i sessi. Anche la razza e l’etnia potrebbero svolgere un ruolo, poiché la più ampia famiglia di tumori del sarcoma di Ewing appare più frequentemente nelle persone bianche, sia ispaniche che non ispaniche, rispetto a quelle asiatiche americane o nere.^[2][7]

Cosa causa i tumori neuroectodermici primitivi periferici

La causa diretta dei tumori neuroectodermici primitivi periferici rimane poco chiara, anche se gli scienziati hanno identificato importanti cambiamenti genetici che si verificano nelle cellule tumorali. Questi tumori si sviluppano quando geni specifici subiscono un riarrangiamento anomalo dopo che una persona è nata. L’alterazione genetica più comune coinvolge uno scambio di materiale genetico tra il cromosoma 11 e il cromosoma 22, creando una fusione di due geni chiamati EWSR1 e FLI1. Questo gene di nuova formazione causa la moltiplicazione incontrollata delle cellule e forma tumori cancerosi.^[1]

Cosa scateni questo riarrangiamento cromosomico rimane un mistero per i ricercatori. A differenza di molti altri tumori, i pPNET non sembrano essere causati dall’esposizione a lungo termine a sostanze cancerogene nell’ambiente. Questo ha senso dato che la malattia colpisce principalmente i giovani che non hanno avuto decenni di esposizione a potenziali agenti cancerogeni. Il cambiamento genetico avviene spontaneamente, il che significa che non è ereditato dai genitori e tipicamente si verifica casualmente in una singola cellula che poi cresce in un tumore.^[1]

Questi tumori hanno origine dall’ectoderma, che è lo strato più esterno di cellule che circonda un embrione in sviluppo. Durante lo sviluppo normale, le cellule ectodermiche danno origine al sistema nervoso, alla pelle e ad altre strutture. Gli scienziati credono che i pPNET nascano quando alcune di queste cellule primitive non riescono a maturare correttamente e rimangono invece in uno stato non sviluppato. Anni dopo, probabilmente innescate dai cambiamenti genetici descritti sopra, queste cellule immature cominciano a dividersi rapidamente e formano un tumore.^[3]

Fattori di rischio per lo sviluppo dei pPNET

A differenza di molti tumori dove sono stati identificati chiari fattori di rischio, i tumori neuroectodermici primitivi periferici non hanno fattori di rischio ambientali o legati allo stile di vita ben stabiliti. Tuttavia, certe caratteristiche sembrano aumentare la probabilità di sviluppare questi tumori. L’età si distingue come il fattore più significativo, con la malattia che colpisce prevalentemente persone tra i 10 e i 20 anni. Chiunque al di fuori di questa fascia di età può ancora sviluppare pPNET, ma il rischio diminuisce considerevolmente negli adulti più anziani.^[7]

Alcune rare sindromi genetiche aumentano il rischio di sviluppare tumori nella più ampia famiglia di tumori neuroectodermici primitivi, in particolare quelli che colpiscono il cervello. Condizioni come la sindrome di Gorlin, la sindrome di Turcot e la sindrome di Li-Fraumeni sono state associate a un aumentato rischio di tumori. Tuttavia, la connessione tra queste sindromi genetiche e i pPNET del tessuto molle periferico in particolare è meno chiara. La maggior parte delle persone che sviluppano pPNET non hanno alcuna sindrome genetica nota.^[7]

La ricerca ha esplorato se le esposizioni ambientali potrebbero contribuire a questi tumori. Alcuni studi hanno indagato l’esposizione infantile ai pesticidi, in particolare sostanze chimiche chiamate organofosforati, come potenziale fattore di rischio. Almeno uno studio ha trovato un’associazione tra l’esposizione ai pesticidi e una mutazione genetica che potrebbe aumentare la vulnerabilità allo sviluppo del tumore. Tuttavia, questa ricerca è preliminare e non ha stabilito una relazione definitiva di causa-effetto. Sono necessarie ulteriori indagini per comprendere quali, se presenti, fattori ambientali potrebbero contribuire allo sviluppo dei pPNET.^[7]

Sintomi e come influenzano i pazienti

I sintomi dei tumori neuroectodermici primitivi periferici variano considerevolmente a seconda di dove nel corpo si sviluppa il tumore. Questi tumori nascono più comunemente nell’addome e nella pelvi, seguiti dall’area toracica intorno ai polmoni, anche se possono comparire praticamente ovunque nel corpo. Il sintomo predominante è spesso un nodulo o una massa evidente, che può o non può causare dolore. Quando i tumori crescono nell’addome, i pazienti tipicamente sperimentano dolore addominale o gonfiore scomodo che peggiora gradualmente nel tempo.^[2]

Il dolore è un disturbo frequente, in particolare il dolore osseo che va e viene e sembra peggiorare di notte. Questo pattern di dolore si verifica perché i tumori spesso si sviluppano vicino alle ossa o coinvolgono direttamente le ossa. L’area intorno al tumore può diventare gonfia, e il gonfiore può estendersi nei tessuti circostanti. I noduli vicino alla superficie della pelle spesso si sentono caldi e morbidi al tatto, il che riflette la crescita tumorale attiva e l’aumento del flusso sanguigno nell’area.^[3]

Quando i tumori si sviluppano nel torace o nell’area polmonare, possono causare accumulo di liquido nell’addome chiamato ascite, o creare quello che i medici chiamano un “effetto massa” dove il tumore in crescita spinge contro organi e tessuti vicini. Questa pressione può interferire con la normale funzione degli organi e causare sintomi aggiuntivi a seconda di quali strutture sono colpite. Per esempio, un grande tumore vicino allo stomaco o agli intestini potrebbe causare nausea, sazietà precoce quando si mangia, o persino ostruzione intestinale.^[3]

Alcuni pazienti sperimentano sintomi sistemici che colpiscono tutto il corpo. Può verificarsi febbre persistente che non risponde ai trattamenti usuali. Perdita di peso inspiegabile e stanchezza travolgente possono svilupparsi, specialmente se il cancro ha iniziato a diffondersi ad altre parti del corpo. In rari casi, le ossa possono rompersi senza alcun infortunio significativo, una situazione chiamata frattura patologica, che avviene quando un tumore indebolisce la struttura ossea così gravemente che non può sopportare lo stress normale.^[1]

La ricerca che esamina le esperienze dei pazienti ha rilevato che i tumori misuravano in media 12,6 centimetri (circa 5 pollici) di diametro alla diagnosi. Questa dimensione sostanziale riflette sia il pattern di crescita aggressivo di questi tumori sia il fatto che i sintomi possono inizialmente essere vaghi o attribuiti ad altre condizioni meno gravi. Circa il 18 percento dei pazienti ha già evidenza che il cancro si è diffuso ad altre parti del corpo al momento della diagnosi iniziale, il che influisce significativamente sulle opzioni di trattamento e sui risultati.^[2]

Prevenzione e rilevamento precoce

Dato che le cause esatte dei tumori neuroectodermici primitivi periferici rimangono sconosciute e non sono stati stabiliti chiari fattori di rischio ambientali, attualmente non esistono strategie di prevenzione specifiche. A differenza di alcuni tumori dove modifiche dello stile di vita come evitare il tabacco, mantenere un peso sano o limitare l’esposizione al sole possono ridurre il rischio, i pPNET sembrano svilupparsi attraverso cambiamenti genetici spontanei che non possono essere previsti o prevenuti con le conoscenze attuali.^[1]

Non esistono programmi di screening stabiliti per i pPNET nella popolazione generale. La rarità di questi tumori rende lo screening a livello di popolazione impraticabile e improbabile che sia vantaggioso. Tuttavia, per gli individui con sindromi genetiche note che aumentano il rischio di cancro, come la sindrome di Li-Fraumeni, la sorveglianza regolare con studi di imaging può essere raccomandata dai consulenti genetici e dagli oncologi come parte del monitoraggio oncologico completo.^[7]

L’aspetto più importante del rilevamento precoce implica un’attenzione medica tempestiva quando compaiono sintomi preoccupanti. I genitori e i giovani adulti non dovrebbero ignorare il dolore osseo persistente, specialmente il dolore che peggiora di notte, noduli o gonfiori inspiegabili, o qualsiasi massa che si sente calda al tatto. Mentre questi sintomi più comunemente indicano condizioni benigne, la valutazione precoce consente una diagnosi tempestiva se il cancro è presente. Gli studi mostrano costantemente che i pazienti diagnosticati prima che il cancro si diffonda hanno risultati significativamente migliori rispetto a quelli i cui tumori sono già metastatizzati alla diagnosi.^[2]

Come la malattia modifica le funzioni corporee normali

I tumori neuroectodermici primitivi periferici interrompono la normale funzione corporea attraverso diversi meccanismi. Al livello più basilare, il tumore rappresenta una massa di cellule che si dividono rapidamente e consumano nutrienti e ossigeno che normalmente supporterebbero i tessuti sani. Man mano che il tumore cresce, sposta fisicamente o comprime le strutture circostanti. Quando un pPNET si sviluppa vicino all’osso, può invadere il tessuto osseo, indebolendo la sua struttura e causando dolore. Il tumore può anche stimolare le terminazioni nervose, creando il dolore caratteristico che peggiora di notte quando le altre distrazioni sono minime.^[6]

A livello microscopico, questi tumori consistono in strati, lastre o ammassi di piccole cellule rotonde con nuclei rotondi, ovali o irregolari profondamente colorati. All’esame con un microscopio, i patologi osservano un aumento del numero di cellule che si dividono simultaneamente, un segno di crescita rapida. In molti casi, si possono vedere strutture distintive chiamate rosette di Homer-Wright, dove multiple cellule tumorali si raggruppano insieme attorno a una cellula centrale in un pattern che ricorda una rosa. Questi arrangiamenti cellulari aiutano i patologi a confermare la diagnosi.^[5]

I tumori tipicamente contengono aree di necrosi, che sono zone dove le cellule tumorali sono morte perché sono cresciute così rapidamente che il loro apporto di sangue non poteva tenere il passo con le loro esigenze. Questo crea un aspetto eterogeneo negli studi di imaging, con alcune aree che appaiono solide e altre che appaiono più scure dove si accumulano cellule morte e liquido. Il pattern di crescita aggressivo significa che le cellule tumorali si staccano frequentemente dalla massa principale e viaggiano attraverso il flusso sanguigno ad altre parti del corpo, più comunemente ai polmoni, ad altre ossa o al midollo osseo.^[6]

Quando i pPNET metastatizzano, stabiliscono nuove colonie tumorali in siti distanti. Le metastasi polmonari possono interferire con lo scambio di ossigeno e la respirazione. Il coinvolgimento del midollo osseo interrompe la normale produzione di cellule del sangue, causando potenzialmente anemia, aumento del rischio di infezioni o problemi di sanguinamento. La presenza di malattia metastatica alla diagnosi, riscontrata in circa il 15-40 percento dei pazienti, indica che le cellule tumorali si sono già diffuse in tutto il corpo e richiedono approcci terapeutici più intensivi.^[5]

L’anomalia genetica che guida questi tumori, più comunemente la fusione dei geni EWSR1 e FLI1, crea una proteina anomala che interferisce con la normale regolazione del ciclo cellulare. Questa proteina di fusione agisce come un pedale dell’acceleratore bloccato, causando la divisione continua delle cellule senza i normali checkpoint che normalmente fermerebbero la crescita o innescherebbero la morte cellulare programmata. Il risultato è una proliferazione incontrollata che caratterizza il cancro. La comprensione di questo meccanismo molecolare ha aiutato i ricercatori a sviluppare test diagnostici ed esplorare potenziali terapie mirate.^[1]