Tumore Neuroectodermico Primitivo Periferico del Tessuto Molle

Il tumore neuroectodermico primitivo periferico del tessuto molle è un cancro raro e aggressivo che si sviluppa al di fuori del cervello e della colonna vertebrale, colpendo più comunemente bambini, adolescenti e giovani adulti. Questi tumori si formano nei tessuti molli come muscoli, tendini o legamenti, così come nelle ossa in tutto il corpo. A causa della loro natura grave, il riconoscimento precoce e il trattamento completo rimangono essenziali per migliorare i risultati.

Contenuti

• Comprendere i tumori neuroectodermici primitivi periferici
• Epidemiologia: chi sviluppa questa malattia
• Cosa causa i tumori neuroectodermici primitivi periferici
• Fattori di rischio per lo sviluppo dei pPNET
• Sintomi e come influenzano i pazienti
• Prevenzione e rilevamento precoce
• Come la malattia modifica le funzioni corporee normali
• Diagnosi del tumore neuroectodermico primitivo periferico
• Prognosi e tassi di sopravvivenza
• Obiettivi del trattamento per questo tumore raro
• Approcci terapeutici standard
• Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici
• Impatto sulla vita quotidiana
• Studi clinici attualmente disponibili

Comprendere i tumori neuroectodermici primitivi periferici

I tumori neuroectodermici primitivi periferici, spesso chiamati pPNET, sono tumori maligni a piccole cellule rotonde che nascono da cellule nervose primitive presenti durante le prime fasi dello sviluppo umano. Questi tumori appartengono a una famiglia di neoplasie conosciute come famiglia dei tumori di Ewing, che condividono caratteristiche genetiche e pattern comportamentali simili. Mentre il sarcoma di Ewing si sviluppa più comunemente nell’osso, i pPNET tipicamente si formano nei tessuti molli lontano dal sistema nervoso centrale e dalla rete di nervi che controlla le funzioni corporee automatiche.^[1]

Le cellule che compongono questi tumori sono di natura primitiva o embrionale, il che significa che hanno iniziato a svilupparsi in modo insolito quando una persona era ancora un embrione prima della nascita. Queste cellule normalmente si sarebbero maturate in cellule nervose funzionanti, ma sono invece rimaste non sviluppate e hanno finalmente formato escrescenze cancerose. A causa della loro origine embrionale, i pPNET possono teoricamente comparire in qualsiasi organo o tessuto in tutto il corpo, anche se alcune localizzazioni sono più comuni di altre.^[3]

La comprensione medica di questi tumori si è evoluta significativamente negli ultimi decenni. Nel 2016, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiornato il modo in cui classifica i tumori cerebrali e del sistema nervoso basandosi sulle caratteristiche genetiche piuttosto che solo sull’aspetto. Questo cambiamento ha influenzato il modo in cui i medici categorizzano alcuni tumori che in precedenza venivano chiamati PNET. Il termine “tumore neuroectodermico primitivo” non è più ufficialmente utilizzato nei sistemi di classificazione, anche se rimane familiare a molti pazienti e continua a descrivere questo gruppo di tumori aggressivi.^[4]

Epidemiologia: chi sviluppa questa malattia

I tumori neuroectodermici primitivi periferici sono estremamente rari. L’incidenza annuale è di circa 0,2-0,4 casi ogni 100.000 persone. Poiché le tecniche diagnostiche sono migliorate negli ultimi anni, consentendo ai medici di distinguere meglio i pPNET da altri tumori simili, la vera incidenza potrebbe essere effettivamente più alta di quanto precedentemente riportato. Molti casi esistenti prima delle moderne capacità di test erano probabilmente classificati erroneamente come altri tipi di tumori a piccole cellule rotonde.^[5]

Questi tumori colpiscono più comunemente bambini e giovani adulti, con la maggioranza dei pazienti diagnosticati tra i 10 e i 20 anni di età. L’età mediana alla diagnosi è di circa 25 anni, anche se sono stati documentati casi in pazienti di appena 5 anni e fino a 73 anni. La condizione tende a svilupparsi durante i periodi in cui le ossa crescono rapidamente, in particolare durante la pubertà, il che potrebbe fornire indizi su cosa scatena la loro formazione.^[2]

Gli studi che esaminano i pattern di genere mostrano risultati leggermente diversi a seconda della ricerca. Alcune indagini riportano una leggera predominanza maschile, con più uomini colpiti rispetto alle donne, mentre altre trovano numeri relativamente uguali tra maschi e femmine. Un ampio studio su 89 pazienti ha trovato 43 maschi e 46 femmine, suggerendo una distribuzione abbastanza equilibrata tra i sessi. Anche la razza e l’etnia potrebbero svolgere un ruolo, poiché la più ampia famiglia di tumori del sarcoma di Ewing appare più frequentemente nelle persone bianche, sia ispaniche che non ispaniche, rispetto a quelle asiatiche americane o nere.^[2][7]

Cosa causa i tumori neuroectodermici primitivi periferici

La causa diretta dei tumori neuroectodermici primitivi periferici rimane poco chiara, anche se gli scienziati hanno identificato importanti cambiamenti genetici che si verificano nelle cellule tumorali. Questi tumori si sviluppano quando geni specifici subiscono un riarrangiamento anomalo dopo che una persona è nata. L’alterazione genetica più comune coinvolge uno scambio di materiale genetico tra il cromosoma 11 e il cromosoma 22, creando una fusione di due geni chiamati EWSR1 e FLI1. Questo gene di nuova formazione causa la moltiplicazione incontrollata delle cellule e forma tumori cancerosi.^[1]

Cosa scateni questo riarrangiamento cromosomico rimane un mistero per i ricercatori. A differenza di molti altri tumori, i pPNET non sembrano essere causati dall’esposizione a lungo termine a sostanze cancerogene nell’ambiente. Questo ha senso dato che la malattia colpisce principalmente i giovani che non hanno avuto decenni di esposizione a potenziali agenti cancerogeni. Il cambiamento genetico avviene spontaneamente, il che significa che non è ereditato dai genitori e tipicamente si verifica casualmente in una singola cellula che poi cresce in un tumore.^[1]

Questi tumori hanno origine dall’ectoderma, che è lo strato più esterno di cellule che circonda un embrione in sviluppo. Durante lo sviluppo normale, le cellule ectodermiche danno origine al sistema nervoso, alla pelle e ad altre strutture. Gli scienziati credono che i pPNET nascano quando alcune di queste cellule primitive non riescono a maturare correttamente e rimangono invece in uno stato non sviluppato. Anni dopo, probabilmente innescate dai cambiamenti genetici descritti sopra, queste cellule immature cominciano a dividersi rapidamente e formano un tumore.^[3]

Fattori di rischio per lo sviluppo dei pPNET

A differenza di molti tumori dove sono stati identificati chiari fattori di rischio, i tumori neuroectodermici primitivi periferici non hanno fattori di rischio ambientali o legati allo stile di vita ben stabiliti. Tuttavia, certe caratteristiche sembrano aumentare la probabilità di sviluppare questi tumori. L’età si distingue come il fattore più significativo, con la malattia che colpisce prevalentemente persone tra i 10 e i 20 anni. Chiunque al di fuori di questa fascia di età può ancora sviluppare pPNET, ma il rischio diminuisce considerevolmente negli adulti più anziani.^[7]

Alcune rare sindromi genetiche aumentano il rischio di sviluppare tumori nella più ampia famiglia di tumori neuroectodermici primitivi, in particolare quelli che colpiscono il cervello. Condizioni come la sindrome di Gorlin, la sindrome di Turcot e la sindrome di Li-Fraumeni sono state associate a un aumentato rischio di tumori. Tuttavia, la connessione tra queste sindromi genetiche e i pPNET del tessuto molle periferico in particolare è meno chiara. La maggior parte delle persone che sviluppano pPNET non hanno alcuna sindrome genetica nota.^[7]

La ricerca ha esplorato se le esposizioni ambientali potrebbero contribuire a questi tumori. Alcuni studi hanno indagato l’esposizione infantile ai pesticidi, in particolare sostanze chimiche chiamate organofosforati, come potenziale fattore di rischio. Almeno uno studio ha trovato un’associazione tra l’esposizione ai pesticidi e una mutazione genetica che potrebbe aumentare la vulnerabilità allo sviluppo del tumore. Tuttavia, questa ricerca è preliminare e non ha stabilito una relazione definitiva di causa-effetto. Sono necessarie ulteriori indagini per comprendere quali, se presenti, fattori ambientali potrebbero contribuire allo sviluppo dei pPNET.^[7]

Sintomi e come influenzano i pazienti

I sintomi dei tumori neuroectodermici primitivi periferici variano considerevolmente a seconda di dove nel corpo si sviluppa il tumore. Questi tumori nascono più comunemente nell’addome e nella pelvi, seguiti dall’area toracica intorno ai polmoni, anche se possono comparire praticamente ovunque nel corpo. Il sintomo predominante è spesso un nodulo o una massa evidente, che può o non può causare dolore. Quando i tumori crescono nell’addome, i pazienti tipicamente sperimentano dolore addominale o gonfiore scomodo che peggiora gradualmente nel tempo.^[2]

Il dolore è un disturbo frequente, in particolare il dolore osseo che va e viene e sembra peggiorare di notte. Questo pattern di dolore si verifica perché i tumori spesso si sviluppano vicino alle ossa o coinvolgono direttamente le ossa. L’area intorno al tumore può diventare gonfia, e il gonfiore può estendersi nei tessuti circostanti. I noduli vicino alla superficie della pelle spesso si sentono caldi e morbidi al tatto, il che riflette la crescita tumorale attiva e l’aumento del flusso sanguigno nell’area.^[3]

Quando i tumori si sviluppano nel torace o nell’area polmonare, possono causare accumulo di liquido nell’addome chiamato ascite, o creare quello che i medici chiamano un “effetto massa” dove il tumore in crescita spinge contro organi e tessuti vicini. Questa pressione può interferire con la normale funzione degli organi e causare sintomi aggiuntivi a seconda di quali strutture sono colpite. Per esempio, un grande tumore vicino allo stomaco o agli intestini potrebbe causare nausea, sazietà precoce quando si mangia, o persino ostruzione intestinale.^[3]

Alcuni pazienti sperimentano sintomi sistemici che colpiscono tutto il corpo. Può verificarsi febbre persistente che non risponde ai trattamenti usuali. Perdita di peso inspiegabile e stanchezza travolgente possono svilupparsi, specialmente se il cancro ha iniziato a diffondersi ad altre parti del corpo. In rari casi, le ossa possono rompersi senza alcun infortunio significativo, una situazione chiamata frattura patologica, che avviene quando un tumore indebolisce la struttura ossea così gravemente che non può sopportare lo stress normale.^[1]

La ricerca che esamina le esperienze dei pazienti ha rilevato che i tumori misuravano in media 12,6 centimetri (circa 5 pollici) di diametro alla diagnosi. Questa dimensione sostanziale riflette sia il pattern di crescita aggressivo di questi tumori sia il fatto che i sintomi possono inizialmente essere vaghi o attribuiti ad altre condizioni meno gravi. Circa il 18 percento dei pazienti ha già evidenza che il cancro si è diffuso ad altre parti del corpo al momento della diagnosi iniziale, il che influisce significativamente sulle opzioni di trattamento e sui risultati.^[2]

Prevenzione e rilevamento precoce

Dato che le cause esatte dei tumori neuroectodermici primitivi periferici rimangono sconosciute e non sono stati stabiliti chiari fattori di rischio ambientali, attualmente non esistono strategie di prevenzione specifiche. A differenza di alcuni tumori dove modifiche dello stile di vita come evitare il tabacco, mantenere un peso sano o limitare l’esposizione al sole possono ridurre il rischio, i pPNET sembrano svilupparsi attraverso cambiamenti genetici spontanei che non possono essere previsti o prevenuti con le conoscenze attuali.^[1]

Non esistono programmi di screening stabiliti per i pPNET nella popolazione generale. La rarità di questi tumori rende lo screening a livello di popolazione impraticabile e improbabile che sia vantaggioso. Tuttavia, per gli individui con sindromi genetiche note che aumentano il rischio di cancro, come la sindrome di Li-Fraumeni, la sorveglianza regolare con studi di imaging può essere raccomandata dai consulenti genetici e dagli oncologi come parte del monitoraggio oncologico completo.^[7]

L’aspetto più importante del rilevamento precoce implica un’attenzione medica tempestiva quando compaiono sintomi preoccupanti. I genitori e i giovani adulti non dovrebbero ignorare il dolore osseo persistente, specialmente il dolore che peggiora di notte, noduli o gonfiori inspiegabili, o qualsiasi massa che si sente calda al tatto. Mentre questi sintomi più comunemente indicano condizioni benigne, la valutazione precoce consente una diagnosi tempestiva se il cancro è presente. Gli studi mostrano costantemente che i pazienti diagnosticati prima che il cancro si diffonda hanno risultati significativamente migliori rispetto a quelli i cui tumori sono già metastatizzati alla diagnosi.^[2]

Come la malattia modifica le funzioni corporee normali

I tumori neuroectodermici primitivi periferici interrompono la normale funzione corporea attraverso diversi meccanismi. Al livello più basilare, il tumore rappresenta una massa di cellule che si dividono rapidamente e consumano nutrienti e ossigeno che normalmente supporterebbero i tessuti sani. Man mano che il tumore cresce, sposta fisicamente o comprime le strutture circostanti. Quando un pPNET si sviluppa vicino all’osso, può invadere il tessuto osseo, indebolendo la sua struttura e causando dolore. Il tumore può anche stimolare le terminazioni nervose, creando il dolore caratteristico che peggiora di notte quando le altre distrazioni sono minime.^[6]

A livello microscopico, questi tumori consistono in strati, lastre o ammassi di piccole cellule rotonde con nuclei rotondi, ovali o irregolari profondamente colorati. All’esame con un microscopio, i patologi osservano un aumento del numero di cellule che si dividono simultaneamente, un segno di crescita rapida. In molti casi, si possono vedere strutture distintive chiamate rosette di Homer-Wright, dove multiple cellule tumorali si raggruppano insieme attorno a una cellula centrale in un pattern che ricorda una rosa. Questi arrangiamenti cellulari aiutano i patologi a confermare la diagnosi.^[5]

I tumori tipicamente contengono aree di necrosi, che sono zone dove le cellule tumorali sono morte perché sono cresciute così rapidamente che il loro apporto di sangue non poteva tenere il passo con le loro esigenze. Questo crea un aspetto eterogeneo negli studi di imaging, con alcune aree che appaiono solide e altre che appaiono più scure dove si accumulano cellule morte e liquido. Il pattern di crescita aggressivo significa che le cellule tumorali si staccano frequentemente dalla massa principale e viaggiano attraverso il flusso sanguigno ad altre parti del corpo, più comunemente ai polmoni, ad altre ossa o al midollo osseo.^[6]

Quando i pPNET metastatizzano, stabiliscono nuove colonie tumorali in siti distanti. Le metastasi polmonari possono interferire con lo scambio di ossigeno e la respirazione. Il coinvolgimento del midollo osseo interrompe la normale produzione di cellule del sangue, causando potenzialmente anemia, aumento del rischio di infezioni o problemi di sanguinamento. La presenza di malattia metastatica alla diagnosi, riscontrata in circa il 15-40 percento dei pazienti, indica che le cellule tumorali si sono già diffuse in tutto il corpo e richiedono approcci terapeutici più intensivi.^[5]

L’anomalia genetica che guida questi tumori, più comunemente la fusione dei geni EWSR1 e FLI1, crea una proteina anomala che interferisce con la normale regolazione del ciclo cellulare. Questa proteina di fusione agisce come un pedale dell’acceleratore bloccato, causando la divisione continua delle cellule senza i normali checkpoint che normalmente fermerebbero la crescita o innescherebbero la morte cellulare programmata. Il risultato è una proliferazione incontrollata che caratterizza il cancro. La comprensione di questo meccanismo molecolare ha aiutato i ricercatori a sviluppare test diagnostici ed esplorare potenziali terapie mirate.^[1]

Diagnosi del tumore neuroectodermico primitivo periferico

La diagnosi di un tumore neuroectodermico primitivo periferico comporta molteplici passaggi. I medici utilizzano una combinazione di esame fisico, esami di imaging e analisi di laboratorio di campioni di tessuto. Nessun singolo test può confermare il pPNET da solo—una diagnosi accurata richiede la raccolta di informazioni provenienti da diverse fonti.

Esame fisico e valutazione iniziale

Il processo diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico. Il medico farà domande sui sintomi, da quanto tempo sono presenti e se c’è una storia familiare di cancro. Durante l’esame, il medico può palpare alla ricerca di noduli o aree di gonfiore, controllare la presenza di dolore e cercare altri segni come febbre o perdita di peso. Tuttavia, poiché i sintomi del pPNET possono imitare molte altre condizioni—comprese infezioni o crescite benigne—gli esami di imaging sono sempre necessari per avere un quadro più chiaro.^[3]

Esami di imaging

Gli studi di imaging sono essenziali per rilevare e valutare il pPNET. La risonanza magnetica (RM) è uno dei test più comunemente utilizzati. Le scansioni RM utilizzano magneti e onde radio per creare immagini dettagliate dei tessuti molli. Alla RM, i pPNET appaiono solitamente come una singola massa, sebbene possano contenere sacche piene di liquido chiamate cisti e mostrare gonfiore nei tessuti circostanti.^[3] I tumori tipicamente appaiono simili in luminosità al tessuto normale su certe immagini, ma possono apparire leggermente più luminosi su altre.^[6] La maggior parte dei pPNET è grande—con una media di circa 12-13 centimetri di diametro—e ha forme irregolari con bordi poco definiti.^[2][6]

Anche le scansioni di tomografia computerizzata (TC) sono frequentemente utilizzate. Le scansioni TC usano raggi X per creare immagini in sezione trasversale del corpo. Alla TC, i pPNET spesso si mostrano come masse con aree irregolari all’interno—alcune parti possono essere solide, mentre altre contengono piccole aree di tessuto morto, conosciuto come necrosi. Quando un mezzo di contrasto viene iniettato nel flusso sanguigno prima della scansione, il tumore mostra tipicamente un’intensificazione irregolare, il che significa che alcune parti assorbono più contrasto di altre.^[6]

Possono essere eseguite anche scansioni di tomografia ad emissione di positroni (PET), a volte combinate con la TC. Le scansioni PET utilizzano una piccola quantità di zucchero radioattivo per evidenziare le aree dove le cellule crescono rapidamente—come le cellule tumorali. I tumori come il pPNET assorbono grandi quantità di questo zucchero, che appare come punti luminosi sulla scansione. Questo test è particolarmente utile per rilevare se il cancro si è diffuso a parti distanti del corpo, come i polmoni o le ossa.^[8]

Biopsia e analisi del tessuto

Mentre l’imaging può suggerire la presenza di un tumore, una diagnosi definitiva richiede l’esame di un campione del tessuto tumorale al microscopio. Questa procedura è chiamata biopsia. Il campione può essere ottenuto in diversi modi: attraverso un ago inserito nel tumore, durante un intervento chirurgico per rimuovere parte o tutto il tumore, o attraverso altre tecniche minimamente invasive.^[3]

Uno specialista chiamato patologo esamina il tessuto. Al microscopio, i pPNET sono costituiti da cellule piccole e rotonde che sono strettamente impacchettate insieme. Una caratteristica distintiva è la presenza di strutture chiamate rosette, dove più cellule si dispongono in cerchio attorno a un punto centrale, somigliando ai petali di una rosa.^[3][5]

Test immunoistochimici e genetici

Per confermare la diagnosi, i patologi eseguono test sul campione di tessuto chiamati immunoistochimica. Questa tecnica utilizza colorazioni speciali che reagiscono con proteine sulla superficie delle cellule tumorali. Il marcatore più importante per il pPNET è una proteina chiamata CD99, che è presente nel 90-100% dei casi.^[3][5]

Uno dei test più specifici per il pPNET è la ricerca di cambiamenti genetici nelle cellule tumorali. La maggior parte dei pPNET presenta una traslocazione cromosomica—un riarrangiamento dove pezzi di due cromosomi si scambiano di posto. La traslocazione più comune coinvolge i cromosomi 11 e 22, creando una fusione di due geni chiamati EWSR1 e FLI1.^[1][5] Questo cambiamento genetico può essere rilevato utilizzando tecniche di laboratorio specializzate.^[8]

Stadiazione

Una volta confermata la diagnosi, i medici devono determinare quanto si è diffuso il cancro—un processo chiamato stadiazione. Possono essere eseguiti ulteriori esami di imaging, come scansioni TC del torace, scintigrafie ossee o RM dell’intero corpo, per verificare la presenza di metastasi—la diffusione del cancro ad altri organi. Le sedi più comuni di diffusione sono i polmoni, le ossa e il midollo osseo.^[5][2]

Prognosi e tassi di sopravvivenza

La prognosi per le persone con tumore neuroectodermico primitivo periferico del tessuto molle è seria e richiede una comprensione delicata. Questo tipo di cancro è noto per essere altamente maligno, il che significa che cresce e si diffonde rapidamente rispetto ad altri tumori. Secondo una ricerca che ha seguito 89 pazienti nel tempo, il punto medio di sopravvivenza è stato di 15 mesi dalla diagnosi, con circa il 32 percento dei pazienti sopravvissuti a tre anni e il 25 percento che ha raggiunto i cinque anni.^[2]

Diversi fattori influenzano fortemente quanto tempo una persona potrebbe vivere dopo la diagnosi. Le dimensioni del tumore giocano un ruolo significativo nel prevedere i risultati. Le persone i cui tumori sono più piccoli tendono ad avere maggiori possibilità di vivere più a lungo rispetto a quelle con masse più grandi. La ricerca ha dimostrato che i pazienti con tumori grandi affrontano un rischio più di tre volte e mezzo superiore di morte rispetto a quelli con tumori più piccoli.^[2] La presenza di diffusione del cancro al momento della prima diagnosi è un altro fattore critico. Le persone che hanno già una metastasi, che significa che il cancro si è diffuso ad altre parti del corpo, affrontano sfide molto maggiori, con un rischio di morte più di quattro volte superiore.^[2]

Anche le scelte terapeutiche fanno una differenza sostanziale. Coloro che ricevono una terapia combinata, ovvero una combinazione di chirurgia, chemioterapia e talvolta radioterapia, hanno tassi di sopravvivenza significativamente migliori rispetto alle persone che ricevono solo un tipo di trattamento o nessun trattamento. Infatti, il trattamento combinato riduce il rischio di morte a circa un sesto rispetto agli approcci terapeutici singoli.^[2] Un altro studio ha rilevato che ricevere più di 10 cicli di chemioterapia è stato associato a una sopravvivenza migliorata.^[5]

Le donne sembrano avere risultati leggermente migliori rispetto agli uomini, anche se i ricercatori non comprendono completamente il motivo di questa differenza. La rimozione completa del tumore durante l’intervento chirurgico, chiamata resezione R0, quando non rimangono cellule tumorali ai margini del tessuto rimosso, migliora anche le possibilità di una sopravvivenza più lunga.^[5]

Obiettivi del trattamento per questo tumore raro

Quando i medici trattano il tumore neuroectodermico primitivo periferico del tessuto molle, il loro obiettivo principale è rimuovere o distruggere il tumore preservando il più possibile il tessuto sano e la normale funzione corporea. La strategia terapeutica dipende fortemente dalla localizzazione del tumore, dalle sue dimensioni, dal fatto che si sia diffuso ad altre parti del corpo e dalla salute generale del paziente.^[2] Poiché questo tumore è così raro, con solo circa 0,2-0,4 casi per 100.000 persone all’anno, i medici hanno adattato gli approcci terapeutici da un gruppo correlato di tumori chiamato famiglia dei tumori di Ewing.^[5]

La malattia colpisce più comunemente bambini, adolescenti e giovani adulti, con un’età media alla diagnosi di circa 25 anni.^[2] Questo significa che il trattamento deve considerare non solo la guarigione dal tumore, ma anche la riduzione degli effetti a lungo termine sulla crescita, sullo sviluppo, sulla fertilità e sulla qualità della vita. I trattamenti standard sono stati sviluppati sulla base di decenni di esperienza con tumori simili, ma i ricercatori continuano ad esplorare nuove terapie attraverso studi clinici per migliorare i risultati per i pazienti che affrontano questa malattia aggressiva.

Poiché i tumori neuroectodermici primitivi periferici crescono e si diffondono rapidamente, sono classificati come tumori di grado 4, la categoria più aggressiva.^[3] Questa natura aggressiva significa che il trattamento di solito inizia non appena la diagnosi viene confermata e tipicamente coinvolge più di un tipo di terapia. Il coordinamento tra chirurghi, oncologi specializzati in chemioterapia e specialisti in radioterapia è essenziale per dare ai pazienti la migliore possibilità di controllare o eliminare il tumore.

Approcci terapeutici standard

Il fondamento del trattamento per il tumore neuroectodermico primitivo periferico del tessuto molle è un approccio combinato, spesso chiamato terapia multimodale. Questo significa utilizzare insieme più di un metodo di trattamento piuttosto che affidarsi a un singolo approccio.^[5] La ricerca ha costantemente dimostrato che i pazienti che ricevono un trattamento combinato hanno tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli che ricevono solo una forma di terapia. In studi che hanno coinvolto 161 pazienti provenienti da più centri medici, coloro che hanno ricevuto un trattamento multimodale hanno avuto risultati significativamente migliori.^[5]

La chemioterapia come primo passo

La chemioterapia si riferisce a farmaci potenti che uccidono le cellule tumorali o ne impediscono la crescita e la divisione. Per i tumori neuroectodermici primitivi periferici, la chemioterapia viene tipicamente somministrata prima dell’intervento chirurgico in quella che i medici chiamano terapia neoadiuvante. Lo scopo di somministrare prima la chemioterapia è ridurre le dimensioni del tumore, rendendolo più facile da rimuovere chirurgicamente, e iniziare ad attaccare le cellule tumorali che potrebbero essersi già diffuse ad altre parti del corpo anche se non sono visibili alle scansioni.^[3]

La combinazione di chemioterapia più comunemente utilizzata è conosciuta come regime VAC/IE. Questa sigla indica vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide alternate con ifosfamide ed etoposide.^[5] Questi sono i nomi di specifici farmaci chemioterapici che funzionano in modi diversi per danneggiare le cellule tumorali. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti che ricevono più di 10 cicli di chemioterapia hanno tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli che ricevono meno cicli.^[5] Un ciclo si riferisce tipicamente a un periodo di trattamento seguito da un periodo di riposo per consentire al corpo di recuperare prima del ciclo successivo.

La chemioterapia colpisce non solo le cellule tumorali ma anche alcune cellule sane che si dividono rapidamente, come quelle nei follicoli piliferi, nel rivestimento del tratto digestivo e nel midollo osseo dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questo è il motivo per cui i pazienti spesso sperimentano effetti collaterali tra cui perdita di capelli, nausea e vomito, aumento del rischio di infezioni a causa del basso numero di globuli bianchi, affaticamento e ulcere della bocca. I moderni farmaci di supporto possono aiutare a ridurre molti di questi effetti collaterali, rendendo il trattamento più tollerabile. Durante la chemioterapia vengono eseguiti regolarmente esami del sangue per monitorare il numero di cellule del sangue e la funzione degli organi, in particolare dei reni e del fegato.

Rimozione chirurgica del tumore

Dopo che la chemioterapia ha ridotto le dimensioni del tumore, il passo successivo è solitamente l’intervento chirurgico per rimuovere il più possibile del tumore. L’obiettivo è ciò che i chirurghi chiamano resezione R0, che significa rimozione completa del tumore con margini puliti—il che significa che non sono visibili cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso quando viene esaminato al microscopio.^[5] Il raggiungimento della resezione R0 è uno dei fattori più importanti per la sopravvivenza a lungo termine.

Il tipo di intervento chirurgico dipende interamente dalla localizzazione del tumore. Per i tumori nella parete toracica, i chirurghi potrebbero dover rimuovere parti di costole o altre strutture. Per i tumori addominali o pelvici, l’intervento può essere piuttosto complesso e può comportare la rimozione di porzioni di organi o tessuti vicino al tumore.^[2] I chirurghi cercano sempre di preservare il più possibile la funzione normale, ma a volte la localizzazione e le dimensioni del tumore rendono questo difficile. Negli studi, i pazienti che hanno subito una rimozione chirurgica completa hanno avuto tassi di sopravvivenza molto migliori rispetto a quelli i cui tumori non hanno potuto essere completamente rimossi.^[5]

Il recupero dall’intervento chirurgico varia a seconda di quanto estesa sia stata l’operazione. I pazienti potrebbero aver bisogno di diverse settimane per guarire prima di poter continuare con il trattamento aggiuntivo. La fisioterapia è spesso raccomandata per aiutare a ripristinare la forza e la mobilità, specialmente se l’intervento ha coinvolto muscoli o strutture importanti per il movimento.

Radioterapia

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia, simili ai raggi X ma molto più potenti, per uccidere le cellule tumorali. Per i tumori neuroectodermici primitivi periferici, la radioterapia può essere somministrata dopo l’intervento chirurgico per distruggere eventuali cellule tumorali che potrebbero rimanere nell’area in cui si trovava il tumore. Questa è chiamata radioterapia adiuvante.^[3] La radioterapia può anche essere utilizzata se il tumore non può essere completamente rimosso chirurgicamente o se si trova in un punto in cui l’intervento causerebbe troppi danni a strutture importanti.

Il trattamento con radioterapia è pianificato attentamente utilizzando scansioni di imaging per colpire l’area esatta in cui si trovava il tumore evitando il più possibile il tessuto sano. Il trattamento viene solitamente somministrato cinque giorni alla settimana per diverse settimane. Ogni sessione dura solo pochi minuti ed è indolore, anche se i pazienti devono rimanere molto fermi durante il trattamento. Gli effetti collaterali dipendono dall’area trattata e possono includere irritazione della pelle simile a una scottatura solare, affaticamento ed effetti temporanei sugli organi vicini. La maggior parte degli effetti collaterali migliora gradualmente dopo la fine del trattamento, anche se alcuni pazienti possono sperimentare cambiamenti a lungo termine nell’area trattata.

Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici

Poiché i trattamenti standard non curano tutti i pazienti con tumori neuroectodermici primitivi periferici, i ricercatori in tutto il mondo stanno testando nuovi approcci attraverso studi clinici. Gli studi clinici sono studi di ricerca attentamente progettati che testano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. I pazienti che partecipano agli studi clinici ottengono accesso a terapie promettenti che non sono ancora disponibili come trattamento standard e contribuiscono anche con informazioni preziose che possono aiutare i pazienti futuri.

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi, ciascuna con uno scopo specifico. Gli studi di Fase I testano principalmente se un nuovo trattamento è sicuro e determinano la migliore dose da utilizzare. Questi studi coinvolgono un numero limitato di pazienti e si concentrano sulla comprensione degli effetti collaterali. Gli studi di Fase II arruolano più pazienti e mirano a vedere se il trattamento mostra segni di funzionare contro il tumore—per esempio, riducendo i tumori o rallentandone la crescita. Gli studi di Fase III sono studi ampi che confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale per vedere se il nuovo approccio è migliore, altrettanto buono ma con meno effetti collaterali, o non altrettanto efficace.^[3]

Per i tumori neuroectodermici primitivi periferici, molti studi clinici si concentrano sul testare nuove combinazioni di farmaci chemioterapici, dosi più alte o più basse di farmaci esistenti, tempistiche diverse dei trattamenti o tipi completamente nuovi di terapia che funzionano attraverso meccanismi innovativi.

Terapie molecolari mirate

Gli scienziati hanno scoperto che i tumori neuroectodermici primitivi periferici hanno anomalie genetiche specifiche, più comunemente una traslocazione in cui parti del cromosoma 11 e del cromosoma 22 si scambiano di posto. Questo crea un gene di fusione anomalo chiamato EWSR1-FLI1 che guida la crescita del tumore.^[1] I ricercatori stanno sviluppando farmaci che colpiscono specificamente questa proteina anomala o le vie che essa attiva, con l’obiettivo di uccidere le cellule tumorali causando meno danni alle cellule normali rispetto alla chemioterapia tradizionale.

Queste terapie mirate sono progettate per interferire con molecole specifiche coinvolte nella crescita e nella sopravvivenza del tumore. Concentrandosi sulle caratteristiche uniche delle cellule tumorali, questi trattamenti possono essere più efficaci e causare meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia convenzionale. Alcune terapie mirate in fase di studio funzionano bloccando i segnali che dicono alle cellule tumorali di dividersi, mentre altre interferiscono con la capacità delle cellule tumorali di riparare il loro DNA o di formare nuovi vasi sanguigni necessari per la crescita del tumore.

Approcci di immunoterapia

L’immunoterapia è un approccio rivoluzionario che aiuta il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente ci protegge da infezioni e malattie, ma le cellule tumorali a volte possono nascondersi dalla sorveglianza immunitaria o disattivare la risposta immunitaria. I farmaci immunoterapici funzionano rimuovendo questi freni sul sistema immunitario o addestrando le cellule immunitarie a riconoscere bersagli specifici del tumore.

Diversi tipi di immunoterapia sono in fase di studio per i tumori della famiglia di Ewing, che includono i tumori neuroectodermici primitivi periferici. Questi includono gli inibitori dei checkpoint, che rilasciano i freni sulle cellule immunitarie, e la terapia con cellule CAR-T, in cui le cellule immunitarie di un paziente vengono raccolte, modificate in laboratorio per colpire le cellule tumorali e poi restituite al corpo del paziente. Mentre questi approcci hanno mostrato successi drammatici in alcuni altri tumori, la loro efficacia contro i tumori neuroectodermici primitivi periferici è ancora in fase di valutazione negli studi clinici.

Nuove combinazioni di farmaci e schemi di trattamento

I ricercatori stanno anche testando se l’aggiunta di nuovi farmaci ai regimi chemioterapici standard può migliorare i risultati. Alcuni studi stanno indagando se l’intensificazione della chemioterapia—somministrando dosi più elevate o trattamenti più frequenti—può eliminare più cellule tumorali. Altri studi stanno esplorando se prolungare la durata del trattamento o somministrare una terapia di mantenimento dopo il completamento del trattamento iniziale può prevenire il ritorno del tumore.

Gli studi clinici sono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità per questi studi dipende da fattori come l’età del paziente, la salute generale, lo stadio della malattia, se il tumore è di nuova diagnosi o è ritornato dopo un trattamento precedente e le caratteristiche specifiche del tumore. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico, che può aiutare a determinare quali studi potrebbero essere appropriati e assistere con il processo di arruolamento.

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con un tumore neuroectodermico primitivo periferico del tessuto molle influenza quasi ogni aspetto della vita quotidiana, creando sfide che si estendono ben oltre i sintomi fisici. La malattia e il suo trattamento toccano le capacità fisiche, il benessere emotivo, le relazioni, il lavoro, la scuola e la partecipazione ad attività che precedentemente portavano gioia e significato alla vita.

Fisicamente, il tumore stesso causa limitazioni a seconda della sua posizione. Un tumore nella gamba rende la camminata dolorosa o difficile, richiedendo potenzialmente stampelle o una sedia a rotelle per la mobilità. I tumori nelle braccia interferiscono con il sollevamento, il trasporto e l’esecuzione di compiti che richiedono destrezza manuale, dalla scrittura alla preparazione dei pasti. I tumori addominali causano dolore che peggiora con il mangiare, portando a ridotto appetito e difficoltà a mantenere la nutrizione. Il gonfiore e l’accumulo di liquidi che possono verificarsi rendono i vestiti scomodi e creano un costante promemoria fisico della malattia.^[3]

Il dolore osseo, che è spesso peggiore di notte, interrompe i modelli di sonno. Il sonno scarso poi aggrava la stanchezza diurna, creando un ciclo in cui la persona non si sente mai veramente riposata. L’esaurimento che accompagna sia il cancro che il suo trattamento non è il tipo che migliora dopo una buona notte di riposo; è una stanchezza profonda che influisce su ogni azione e rende anche i compiti semplici schiaccianti.^[1]

Il trattamento porta la propria serie di sfide fisiche. La chemioterapia causa spesso nausea e vomito, rendendo difficile mangiare pasti regolari. I cambiamenti del gusto possono rendere cibi precedentemente apprezzati poco appetitosi o dare ad acqua e altri liquidi strani sapori metallici. La perdita di capelli, sebbene temporanea, influisce su come le persone si vedono e su come sentono che gli altri le percepiscono. Alcuni farmaci chemioterapici causano intorpidimento e formicolio nelle dita e nei piedi, rendendo più difficile abbottonare i vestiti, raccogliere piccoli oggetti o camminare stabilmente.

Emotivamente, ricevere una diagnosi di cancro raro e aggressivo porta paura, incertezza e ansia. I giovani che affrontano questa diagnosi possono sentirsi derubati della loro giovinezza e delle normali esperienze di sviluppo. Si preoccupano della morte, del dolore e di cosa riserva il futuro. Questi sentimenti sono risposte normali a una minaccia seria, ma possono essere schiaccianti e persistenti.

I cambiamenti d’umore sono comuni, che vanno dalla tristezza e dal dolore per le capacità perse e i piani cambiati, alla frustrazione e rabbia per l’ingiustizia della malattia. Alcune persone sperimentano depressione, perdendo interesse in attività che una volta godevano e sentendosi senza speranza riguardo al futuro. L’ansia può manifestarsi come preoccupazione costante, difficoltà a concentrarsi, irritabilità o sintomi fisici come battito cardiaco rapido e respiro corto.^[18]

Le relazioni sociali cambiano in modi complessi. Gli amici potrebbero non sapere cosa dire o come comportarsi, a volte ritirandosi quando il supporto è più necessario. Al contrario, alcune persone trovano che le loro relazioni si approfondiscono quando i propri cari si fanno avanti con notevole compassione e aiuto pratico. Per adolescenti e giovani adulti, il desiderio di integrarsi con i coetanei si scontra dolorosamente con la realtà di essere diversi a causa del cancro. Perdere la scuola o eventi sociali a causa del trattamento crea isolamento e la sensazione di essere lasciati indietro mentre la vita continua per tutti gli altri.

La frequenza scolastica o lavorativa diventa irregolare e spesso impossibile durante le fasi di trattamento intensivo. Gli studenti possono rimanere indietro nei corsi, perdere importanti esperienze sociali di sviluppo e preoccuparsi delle conseguenze accademiche. Gli adulti lavoratori affrontano decisioni sul congedo medico, preoccupazioni sulla sicurezza del lavoro e pressioni finanziarie derivanti da reddito ridotto combinato con spese mediche aumentate. Anche quando è possibile tornare a scuola o al lavoro, gli effetti cognitivi del trattamento possono rendere la concentrazione e la memoria più impegnative di prima.^[18]

Gli hobby e le attività ricreative potrebbero dover essere modificati o temporaneamente abbandonati. Gli atleti non possono partecipare agli sport a causa del dolore, della fatica o del rischio di lesioni alle ossa indebolite. I musicisti potrebbero scoprire che la neuropatia nelle loro dita influisce sulla loro capacità di suonare strumenti. Gli artisti potrebbero avere difficoltà con la stabilità della mano o cambiamenti visivi. Anche hobby sedentari come la lettura possono diventare difficili quando la fatica e i problemi di concentrazione interferiscono.

Affrontare queste limitazioni richiede creatività e flessibilità. Molte persone trovano che stabilire piccoli obiettivi raggiungibili per ogni giorno fornisce un senso di realizzazione senza sopraffarsi. Dare priorità alle attività più importanti e chiedere aiuto per compiti meno critici preserva energia per ciò che conta di più. Alcune persone scoprono nuovi interessi che sono più adatti alle loro capacità attuali, trovando fonti inaspettate di soddisfazione.

Mantenere connessioni sociali, anche quando la partecipazione alle solite attività non è possibile, aiuta a combattere l’isolamento. Telefonate, videochiamate e social media consentono il contatto quando le visite di persona sono troppo faticose. La comunicazione onesta con amici e familiari su cosa è utile e cosa sembra gravoso rafforza le relazioni e garantisce che il supporto sia significativo piuttosto che drenante.

La consulenza professionale o la partecipazione a gruppi di supporto con altri che affrontano sfide simili fornisce validazione e strategie pratiche. Parlare con qualcuno che comprende veramente l’esperienza riduce la solitudine della malattia e offre speranza attraverso la connessione con altri che navigano lo stesso difficile percorso.

Studi clinici attualmente disponibili

Attualmente è disponibile 1 studio clinico per i pazienti pediatrici con tumore neuroectodermico primitivo periferico del tessuto molle e altre neoplasie positive ai recettori della somatostatina.

Studio per Determinare il Dosaggio Corretto e la Sicurezza del Lutetio (177Lu) Edotreotide e Arginina-Lisina nei Bambini con Tumori Positivi ai Recettori della Somatostatina

Localizzazione: Francia, Italia, Spagna

Questo studio clinico si concentra sul trattamento dei bambini con tumori positivi ai recettori della somatostatina. Il trattamento in fase di studio è il lutetio Lu 177 edotreotide, una terapia radiofarmaceutica mirata. Questa terapia utilizza una sostanza radioattiva per colpire e trattare i tumori in modo specifico. Inoltre, viene utilizzata una soluzione di arginina-lisina per supportare il processo terapeutico e proteggere i reni durante il trattamento.

Lo scopo principale dello studio è determinare il dosaggio appropriato del lutetio Lu 177 edotreotide per i bambini, basandosi sulla sicurezza e su come il farmaco viene processato dall’organismo. Lo studio prevede la somministrazione del trattamento ai partecipanti con un monitoraggio attento per valutare la risposta dell’organismo, includendo il controllo di eventuali effetti collaterali e la misurazione di come il trattamento viene assorbito dal corpo. Sarà inoltre valutata l’efficacia del trattamento nel ridurre le dimensioni dei tumori.

Criteri di inclusione

Per partecipare allo studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti requisiti:

• Il bambino deve avere almeno 2 anni ed essere più giovane di 18 anni al momento dell’ingresso nello studio
• Diagnosi confermata di un tumore positivo ai recettori della somatostatina (SSTR), inclusi tumori neuroendocrini, tumori del sistema nervoso centrale, linfomi e altri
• Il tumore deve essere recidivato o non aver risposto ad almeno un trattamento precedente
• Punteggio Karnofsky del 50% o superiore per i pazienti oltre i 16 anni, o punteggio Lansky del 50% o superiore per i pazienti di 16 anni o più giovani
• Recupero dagli effetti collaterali di trattamenti precedenti
• Se il bambino ha ricevuto precedentemente antracicline o radioterapia toracica, la funzione cardiaca deve mostrare una frazione di eiezione del 55% o superiore
• Espressione SSTR positiva confermata tramite test di immunoistochimica su un campione tumorale
• Una scansione che mostri che il tumore accumula più radioattività rispetto al fegato, eseguita entro due mesi prima dell’ingresso nello studio
• Scansione TC o RMN del tumore e delle eventuali aree di diffusione entro due mesi prima dell’ingresso nello studio
• Consenso informato scritto dei genitori o tutori legali e assenso del bambino secondo le normative locali

Lo studio rappresenta un’importante possibilità per i bambini che hanno già ricevuto almeno un trattamento precedente senza successo. L’approccio terapeutico innovativo utilizza una terapia radiofarmaceutica mirata, che rappresenta una strategia promettente per il trattamento di tumori che esprimono specifici marcatori molecolari. I genitori o tutori legali interessati dovrebbero discutere con il team oncologico di riferimento se il proprio figlio potrebbe essere idoneo per questo studio.