La telangectasia emorragica ereditaria è una condizione genetica che causa vasi sanguigni anomali in tutto il corpo, portando a frequenti emorragie e potenziali complicazioni in diversi organi. Il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi, sulla prevenzione di complicazioni gravi e sul miglioramento della qualità di vita attraverso una combinazione di terapie consolidate e approcci emergenti testati nella ricerca clinica.

Affrontare una Condizione Vascolare Complessa

Quando una persona riceve una diagnosi di telangectasia emorragica ereditaria, spesso chiamata HHT o sindrome di Osler-Weber-Rendu, si trova tipicamente ad affrontare una vita di gestione degli episodi emorragici e di monitoraggio per complicazioni. Gli obiettivi principali del trattamento sono controllare le emorragie, prevenire eventi pericolosi come ictus o emorragie cerebrali, gestire l’anemia che risulta dalla perdita di sangue e aiutare i pazienti a mantenere una buona qualità di vita nonostante i sintomi. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da quali organi sono colpiti, quanto sono gravi i sintomi e dalle caratteristiche individuali di ogni paziente^[1].

Poiché l’HHT colpisce i vasi sanguigni in diverse parti del corpo in modi diversi, il trattamento deve essere altamente personalizzato. Alcune persone sperimentano principalmente epistassi e cambiamenti della pelle, mentre altre sviluppano grandi connessioni anomale dei vasi sanguigni chiamate malformazioni arterovenose o MAV nei polmoni, nel cervello o nel fegato. Queste malformazioni più grandi possono causare complicazioni potenzialmente fatali se si rompono o creano problemi con il flusso sanguigno^[3]. La gravità dell’HHT varia drammaticamente anche all’interno della stessa famiglia, il che significa che i piani di trattamento devono essere adattati alla situazione specifica di ciascuna persona.

Le società mediche hanno sviluppato linee guida per aiutare i medici a effettuare screening per le complicazioni e raccomandare trattamenti. Queste linee guida sottolineano l’importanza di una diagnosi precoce e di un monitoraggio regolare presso centri specializzati che conoscono bene l’HHT. I pazienti traggono beneficio da cure coordinate che coinvolgono più specialisti, tra cui medici di otorinolaringoiatria, specialisti del sangue, pneumologi, neurologi e altri a seconda di quali organi sono coinvolti^[3].

Accanto ai trattamenti consolidati che i medici utilizzano abitualmente, i ricercatori stanno attivamente studiando nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi esplorano farmaci che colpiscono i percorsi biologici alterati nell’HHT, offrendo speranza per trattamenti più efficaci in futuro. Alcuni di questi approcci sperimentali hanno mostrato risultati iniziali promettenti, anche se richiedono ulteriori test prima di diventare cure standard.

Approcci Medici e Chirurgici Standard

Il fondamento del trattamento dell’HHT implica affrontare il sintomo più comune e problematico: le epistassi ricorrenti. Questi sanguinamenti, medicamente definiti epistassi, si verificano perché i fragili vasi sanguigni anomali nel rivestimento del naso si rompono facilmente. Più del novanta percento delle persone con HHT sperimenta epistassi, che spesso iniziano nell’infanzia o nell’adolescenza e tipicamente peggiorano con l’età^[8].

Per gestire le epistassi a casa, i medici raccomandano di mantenere umide le vie nasali con umidificazione, applicare terapie idratanti topiche come gel nasali o pomate e imparare tecniche adeguate per fermare un’emorragia attiva. Quando inizia un’epistassi, i pazienti dovrebbero sedersi eretti, inclinarsi leggermente in avanti e applicare una pressione decisa sulla parte morbida del naso per almeno dieci minuti. Sdraiarsi o inclinare la testa all’indietro può causare il flusso di sangue verso la gola, il che può portare a nausea^[3].

I trattamenti medici per epistassi più gravi o frequenti includono farmaci che aiutano il sangue a coagulare più efficacemente. Gli agenti antifibrinolitici come l’acido tranexamico funzionano prevenendo la rottura dei coaguli di sangue che si formano dopo il sanguinamento. Questo farmaco può essere assunto per via orale su base regolare o usato topicamente nel naso^[9].

Quando le epistassi diventano abbastanza gravi da richiedere un intervento chirurgico, gli specialisti otorinolaringoiatri possono eseguire procedure per sigillare o rimuovere i vasi sanguigni problematici. La coagulazione endonasale, che utilizza energia laser o elettrica per bruciare e chiudere con attenzione i vasi anomali, è spesso considerata un’opzione chirurgica di prima linea. Questa procedura può fornire sollievo a molti pazienti, anche se gli effetti tendono ad essere temporanei poiché nel tempo si sviluppano nuovi vasi anomali^[8].

La perdita cronica di sangue dalle epistassi e dal sanguinamento nel tratto digestivo causa frequentemente anemia da carenza di ferro, una condizione in cui il sangue non può trasportare abbastanza ossigeno a causa dei bassi livelli di ferro. Trattare questa anemia è fondamentale per mantenere l’energia e la salute generale. I medici prescrivono integratori di ferro, spesso somministrati per via endovenosa attraverso una vena quando le compresse di ferro orali non vengono assorbite abbastanza bene o non riescono a tenere il passo con la perdita di sangue in corso. Nei casi di anemia grave, potrebbero essere necessarie trasfusioni di sangue per ripristinare rapidamente i livelli sani di globuli rossi^[3].

Per i vasi sanguigni anomali sulla pelle o nel rivestimento del naso, i medici possono utilizzare trattamenti laser. La terapia laser vascolare o il trattamento con luce pulsata intensa dirige energia luminosa concentrata sui vasi sanguigni visibili, facendoli restringere e chiudere. Il calore distrugge i vasi anomali lasciando cicatrici minime. Sono tipicamente necessarie più sessioni di trattamento e potrebbero essere richiesti trattamenti di mantenimento continui man mano che si formano nuovi vasi^[6].

Le malformazioni arterovenose negli organi interni richiedono interventi più complessi. Le MAV polmonari nei polmoni, che colpiscono approssimativamente dal quindici al trenta percento dei pazienti con HHT, vengono solitamente trattate anche quando non causano sintomi perché comportano rischi significativi. Il trattamento preferito è l’embolizzazione, una procedura minimamente invasiva in cui uno specialista inserisce un sottile tubo attraverso i vasi sanguigni per raggiungere la MAV e bloccarla con minuscoli tappi o spirali. Questo impedisce al sangue di fluire attraverso la connessione anomala^[8].

Le MAV cerebrali presentano rischi particolarmente gravi di emorragia o ictus. Quando vengono scoperte, possono essere trattate attraverso chirurgia, embolizzazione o radiochirurgia stereotassica, che utilizza fasci di radiazioni focalizzati per chiudere gradualmente la malformazione. La scelta del trattamento dipende dalle dimensioni, dalla posizione e dalle caratteristiche della MAV cerebrale. Alcune piccole MAV cerebrali asintomatiche possono semplicemente essere monitorate senza intervento immediato^[3].

Il coinvolgimento epatico nell’HHT può portare a insufficienza cardiaca ad alta gittata, dove il cuore deve lavorare eccessivamente per pompare sangue attraverso le numerose connessioni anomale nel fegato. Quando le MAV epatiche causano sintomi, la gestione medica si concentra sul trattamento dell’insufficienza cardiaca e delle sue complicazioni. Nei casi gravi che non rispondono ai farmaci, il trapianto di fegato può essere considerato come opzione di trattamento^[3].

I pazienti con HHT richiedono una sorveglianza continua per tutta la vita. Gli esami del sangue annuali controllano l’anemia misurando l’emoglobina e i livelli di ferro. Lo screening per le MAV polmonari è raccomandato ogni cinque anni negli adulti utilizzando ecocardiografia specializzata con mezzo di contrasto a bolle. Lo screening con risonanza magnetica cerebrale aiuta a rilevare MAV cerebrali occulte in circa il dieci percento dei pazienti. Il monitoraggio regolare consente ai medici di rilevare e trattare le complicazioni prima che diventino pericolose^[8].

Terapie Emergenti nella Ricerca Clinica

Comprendere che l’HHT deriva da mutazioni in geni che controllano la formazione dei vasi sanguigni ha aperto le porte allo sviluppo di terapie mirate. I ricercatori hanno identificato che le mutazioni in geni come ENG, ACVRL1 e SMAD4 impediscono la produzione di proteine normalmente presenti nei rivestimenti dei vasi sanguigni, portando allo sviluppo di vasi anomali. Questa conoscenza ha guidato gli scienziati verso farmaci che potrebbero correggere questi problemi biologici sottostanti^[2].

Uno degli approcci più promettenti attualmente in studio comporta il blocco del fattore di crescita dell’endotelio vascolare, o VEGF, una proteina che promuove la crescita dei vasi sanguigni. Le persone con HHT hanno livelli elevati di VEGF, che possono contribuire alla formazione di vasi anomali. Un farmaco chiamato bevacizumab, che è un anticorpo che si lega al VEGF e lo neutralizza, è stato testato nei pazienti con HHT con risultati incoraggianti^[13].

Il bevacizumab è stato originariamente sviluppato e approvato per il trattamento di alcuni tumori, ma i medici hanno iniziato a utilizzarlo nei pazienti con HHT che soffrono di emorragie gravi che non hanno risposto ad altri trattamenti. Il farmaco viene somministrato come infusione endovenosa, tipicamente data ogni due settimane per diversi mesi. Gli studi clinici hanno dimostrato che il bevacizumab può ridurre la frequenza e la gravità delle epistassi, diminuire la necessità di trasfusioni di sangue e migliorare la qualità della vita in alcuni pazienti^[14].

In un caso riportato, un uomo sulla quarantina con HHT che richiedeva da tre a cinque unità di trasfusione di sangue mensili a causa di emorragie gastrointestinali è stato trattato con bevacizumab a una dose di cinque milligrammi per chilogrammo ogni due settimane per dodici settimane. Entro il primo mese di trattamento, i suoi sintomi sono migliorati notevolmente e non ha richiesto alcuna trasfusione di sangue durante l’intero periodo di trattamento di tre mesi. Il paziente non ha sperimentato effetti collaterali avversi dal farmaco^[14].

Alcuni ricercatori hanno anche studiato l’uso del bevacizumab applicato direttamente nel naso in forma di spray nasale. Questo approccio con bevacizumab intranasale mira a trattare i vasi sanguigni anomali nel rivestimento del naso riducendo al minimo l’esposizione del resto del corpo al farmaco. I primi rapporti suggeriscono che questo potrebbe essere efficace per ridurre le epistassi, ma sono necessarie ricerche più rigorose per determinare il dosaggio ottimale, l’efficacia a lungo termine e la sicurezza^[10].

Oltre alle terapie anti-VEGF, gli scienziati stanno esplorando altri percorsi molecolari che potrebbero essere presi di mira per prevenire o trattare l’HHT. Gli studi di screening ad alto rendimento hanno identificato diversi composti che potrebbero potenzialmente correggere i difetti dei vasi sanguigni causati dalle mutazioni genetiche dell’HHT. Questi includono farmaci che influenzano proteine come FKBP12, PI3-chinasi e angiopoietina-2, tutte coinvolte nello sviluppo e nella stabilità dei vasi sanguigni^[13].

I ricercatori stanno anche studiando terapie basate sugli ormoni. Alcuni studi hanno esaminato l’uso di farmaci che bloccano gli effetti degli estrogeni o alterano i livelli ormonali, basandosi su osservazioni che i sintomi a volte peggiorano durante la gravidanza quando i livelli ormonali cambiano drasticamente. La terapia anti-estrogeni ha mostrato alcuni risultati promettenti nel ridurre le emorragie, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere gli effetti a lungo termine e le limitazioni del trattamento ormonale per tutta la vita^[10].

La posizione e il design degli studi clinici per i trattamenti dell’HHT variano. Alcuni studi vengono condotti presso centri specializzati di eccellenza per l’HHT in Nord America, Europa e altre regioni del mondo. Questi centri hanno l’esperienza e le risorse per valutare attentamente i nuovi trattamenti in questa condizione relativamente rara. L’idoneità per gli studi clinici dipende tipicamente da fattori come la gravità dei sintomi, quali organi sono colpiti, se sono stati provati trattamenti standard e lo stato di salute generale del paziente^[7].

Gli studi clinici generalmente progrediscono attraverso fasi distinte. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano il dosaggio appropriato in piccoli numeri di pazienti. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più ampi per valutare se il trattamento mostra evidenza di efficacia continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con gli attuali trattamenti standard in grandi popolazioni di pazienti per stabilire definitivamente benefici e rischi. La maggior parte dei trattamenti sperimentali per l’HHT sono attualmente nelle prime fasi di test.

Gli approcci di terapia genica, che mirerebbero a correggere i difetti genetici sottostanti nell’HHT, vengono esplorati negli studi di laboratorio ma non hanno ancora raggiunto i test sull’uomo. Questi trattamenti futuristici teoricamente affronterebbero la causa principale della malattia piuttosto che gestire solo i sintomi. Tuttavia, fornire geni corretti specificamente alle cellule dei vasi sanguigni in tutto il corpo presenta sfide tecniche significative che i ricercatori stanno lavorando per superare^[13].

Metodi di trattamento più comuni

• Cura nasale topica e umidificazione
  • Gel o pomate idratanti applicati alle vie nasali per prevenire secchezza e screpolature
  • Umidificatori per mantenere l’umidità nell’aria e ridurre l’irritazione nasale
  • Spray nasali salini per mantenere umidi i tessuti
• Terapia di sostituzione del ferro
  • Integratori di ferro orali assunti quotidianamente per sostituire il ferro perso attraverso le emorragie
  • Infusioni di ferro per via endovenosa quando gli integratori orali sono insufficienti o mal tollerati
  • Monitoraggio regolare dei livelli di ferro, emoglobina ed ematocrito
• Farmaci antifibrinolitici
  • Acido tranexamico assunto per via orale o applicato topicamente per prevenire la rottura dei coaguli
  • Utilizzato per ridurre la frequenza e la gravità degli episodi emorragici
• Trasfusioni di sangue
  • Somministrate quando l’anemia diventa grave nonostante la sostituzione del ferro
  • Possono essere richieste regolarmente nei pazienti con emorragie pesanti persistenti
• Terapie laser e ablative
  • Trattamento laser vascolare per telangectasie cutanee
  • Terapia con luce pulsata intensa per vasi sanguigni visibili
  • Coagulazione endonasale utilizzando energia laser o elettrica per sigillare i vasi sanguigni nasali
  • Cauterizzazione dei siti di sanguinamento durante episodi attivi
• Procedure di embolizzazione
  • Tecnica basata su catetere per bloccare le malformazioni arterovenose polmonari
  • Piccoli tappi o spirali inseriti per impedire il flusso di sangue attraverso vasi anomali
  • Utilizzata per MAV polmonari, epatiche e di altri organi interni
  • Alternativa minimamente invasiva alla chirurgia aperta
• Interventi chirurgici
  • Innesto cutaneo del setto nasale per epistassi gravi ricorrenti
  • Rimozione chirurgica delle malformazioni arterovenose accessibili
  • Neurochirurgia per MAV cerebrali quando indicato
  • Trapianto di fegato nei casi di grave coinvolgimento epatico sintomatico
• Radiochirurgia stereotassica
  • Fasci di radiazioni focalizzati per chiudere gradualmente le malformazioni arterovenose cerebrali
  • Alternativa non invasiva alla rimozione chirurgica in casi selezionati
• Terapia anti-angiogenica (sperimentale)
  • Infusioni di bevacizumab per bloccare il fattore di crescita dell’endotelio vascolare
  • Utilizzata per emorragie gravi non responsive ai trattamenti standard
  • Spray di bevacizumab intranasale in fase di studio per le epistassi
  • Attualmente considerato uso off-label che richiede ulteriori ricerche
• Profilassi antibiotica
  • Antibiotici preventivi prima del lavoro dentale e di alcune procedure mediche
  • Richiesti per i pazienti con MAV polmonari per prevenire infezioni cerebrali e ictus