La sindrome di Shprintzen-Goldberg è una malattia genetica rara che tocca molte parti del corpo, dal cranio e le ossa al cervello e al cuore, creando un puzzle complesso che famiglie e medici devono comprendere insieme.

Quanto è comune questa condizione

La sindrome di Shprintzen-Goldberg è estremamente rara, e gli scienziati faticano ancora a determinare con esattezza quante persone nel mondo vivano con questa condizione. Secondo i rapporti nella letteratura medica, inizialmente erano stati documentati meno di 50 casi, anche se stime più recenti suggeriscono che circa 75 casi siano stati descritti da quando la sindrome è stata identificata per la prima volta nel 1982.^[1][6] Il numero reale di persone colpite potrebbe essere più alto di queste cifre, ma tracciare la vera prevalenza rimane difficile.

Una delle sfide principali nel contare i casi con precisione deriva dal fatto che la condizione viene frequentemente confusa con altri disturbi simili. La sindrome di Shprintzen-Goldberg condivide molte caratteristiche con la sindrome di Marfan (un disturbo che colpisce il tessuto connettivo in tutto il corpo) e la sindrome di Loeys-Dietz (un altro disturbo del tessuto connettivo), rendendo facile per i medici sbagliare diagnosi.^[1] Questa sovrapposizione di sintomi significa che alcune persone diagnosticate con sindrome di Marfan o Loeys-Dietz potrebbero in realtà avere la sindrome di Shprintzen-Goldberg, e viceversa. A causa di questa confusione diagnostica, gli scienziati stimano che la prevalenza mondiale sia inferiore a 1 su 1.000.000 di persone, ma riconoscono che il numero reale rimane incerto.^[7][12]

La condizione sembra colpire le persone indipendentemente dal loro sesso o origine etnica. Non c’è predilezione di genere, il che significa che maschi e femmine hanno la stessa probabilità di nascere con la sindrome.^[12] Poiché è così rara e relativamente nuova nella comprensione medica, non esiste un modello chiaro che mostri che sia più comune in una particolare popolazione o regione geografica.

Cosa causa la sindrome di Shprintzen-Goldberg

La causa principale della sindrome di Shprintzen-Goldberg risiede nei cambiamenti del nostro materiale genetico. La maggior parte dei casi deriva da mutazioni—o alterazioni—in un gene chiamato SKI (che sta per Sloan-Kettering Institute).^[1][2] I geni sono come manuali di istruzioni che dicono al nostro corpo come crescere e funzionare. Il gene SKI fornisce specificamente istruzioni per produrre una proteina che agisce come un controllore del traffico per le attività cellulari.

La proteina SKI svolge un ruolo cruciale nel regolare qualcosa chiamato via di segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (o TGF-β). Questa via è responsabile della gestione di molti processi importanti nel corpo, tra cui la velocità con cui le cellule si moltiplicano, quando maturano per svolgere compiti specifici, come si spostano nelle posizioni corrette durante lo sviluppo, e persino quando devono morire quando non sono più necessarie.^[2][3] La proteina SKI normalmente agisce come un freno su questo sistema, impedendo che diventi eccessivamente attivo, attaccandosi a determinate proteine per bloccare l’eccessiva segnalazione del TGF-β.

Quando si verificano mutazioni nel gene SKI, la proteina che produce diventa alterata e non può più attaccarsi correttamente alle proteine nella via del TGF-β. Senza questo freno che funziona correttamente, la via diventa anormalmente attiva, come un’auto bloccata con l’acceleratore premuto. Questa segnalazione eccessiva interrompe lo sviluppo normale di molti sistemi corporei, inclusi le ossa, il cervello, il cranio e il tessuto connettivo.^[2] Poiché la proteina SKI si trova in molti tipi diversi di cellule in tutto il corpo, le mutazioni in questo gene possono causare l’ampia gamma di sintomi osservati nelle persone con sindrome di Shprintzen-Goldberg.

Tuttavia, la storia non è completa. Non tutti con la sindrome di Shprintzen-Goldberg hanno una mutazione nel gene SKI. Alcuni casi non coinvolgono affatto mutazioni SKI, e gli scienziati stanno ancora lavorando per capire cos’altro potrebbe causare la condizione in questi individui.^[1] In rari casi, altri geni come FBN1 sono stati collegati a caratteristiche simili, anche se questi casi potrebbero non corrispondere perfettamente alla descrizione originale della sindrome.^[2]

Fattori di rischio e modalità di trasmissione

La maggior parte delle persone diagnosticate con la sindrome di Shprintzen-Goldberg non ha una storia familiare della condizione. La mutazione genetica si verifica tipicamente in modo spontaneo—il che significa che accade casualmente durante lo sviluppo di un bambino nel grembo materno. In questi casi, nessuno dei genitori porta la mutazione, e non hanno modo di sapere in anticipo che il loro bambino potrebbe sviluppare la sindrome.^[1][9] Questa occorrenza spontanea è talvolta chiamata mutazione de novo, che significa mutazione “nuova” che non è stata ereditata da nessuno dei genitori.

La sindrome di Shprintzen-Goldberg segue quello che i genetisti chiamano un modello di ereditarietà autosomica dominante quando viene trasmessa attraverso le famiglie. Questo significa che se la mutazione è presente, una persona ha bisogno solo di una copia del gene alterato da un genitore per sviluppare la condizione.^[1][12] Tuttavia, l’ereditarietà dai genitori è rara con questa sindrome. La maggior parte degli individui colpiti rappresenta il primo caso nella loro famiglia.

Interessante notare che ci sono stati rari rapporti di fratelli che hanno entrambi la sindrome di Shprintzen-Goldberg anche se i loro genitori non mostrano segni della condizione. Questa situazione insolita suggerisce qualcosa chiamato mosaicismo germinale, dove la mutazione esiste nelle cellule uovo o spermatozoi di un genitore ma non nelle altre cellule del loro corpo.^[9][12] Poiché le altre cellule del genitore non portano la mutazione, appaiono sani e non colpiti, ma possono comunque trasmettere il gene alterato ai loro figli. Questo spiega perché alcune famiglie hanno più di un figlio colpito nonostante entrambi i genitori siano sani.

Poiché la maggior parte dei casi si verifica spontaneamente senza alcun segno di avvertimento o fattori di rischio noti, generalmente non c’è nulla che i genitori possano fare per prevenire il verificarsi della mutazione. Non è causata da nulla che i genitori abbiano fatto o non fatto durante la gravidanza. La mutazione accade semplicemente come un evento casuale durante il complesso processo di divisione cellulare e sviluppo fetale.

Riconoscere i sintomi

I segni e i sintomi della sindrome di Shprintzen-Goldberg possono variare drammaticamente da una persona all’altra. Alcuni individui sperimentano caratteristiche lievi, mentre altri affrontano sfide più gravi. La sindrome colpisce più sistemi corporei, il che significa che i sintomi appaiono in diverse aree del corpo simultaneamente.

Una delle caratteristiche distintive è la craniosinostosi, che significa che le ossa del cranio si fondono insieme troppo presto durante lo sviluppo prima della nascita o nella prima infanzia.^[1][2] Normalmente, le ossa del cranio di un bambino rimangono separate e flessibili, permettendo al cervello di crescere correttamente. Quando queste ossa si uniscono troppo presto, il cranio non può espandersi normalmente, portando a una forma anomala della testa. Questa fusione prematura crea comunemente un aspetto della testa lungo e stretto. La fusione precoce può interessare diverse ossa del cranio, comprese le suture coronali, sagittali o lambdoidee (le giunture dove le ossa del cranio si incontrano).^[4]

Il viso sviluppa caratteristiche distintive come risultato della craniosinostosi e di altri cambiamenti scheletrici. I bambini con sindrome di Shprintzen-Goldberg hanno spesso occhi molto distanziati che possono sembrare sporgere in avanti o protrudere.^[1][2] Gli angoli esterni degli occhi possono puntare verso il basso, dando un aspetto cadente. La fronte appare tipicamente alta e prominente. Il palato della bocca, chiamato palato, è solitamente alto e stretto, il che può talvolta influenzare l’alimentazione o il linguaggio. La mascella inferiore tende ad essere piccola e sottosviluppata, una condizione chiamata micrognazia. Le orecchie sono spesso posizionate più in basso del solito sulla testa e possono essere ruotate all’indietro.^[1]

Lo scheletro mostra molteplici anomalie che assomigliano a caratteristiche osservate nella sindrome di Marfan, motivo per cui i medici a volte usano il termine habitus marfanoide per descrivere il tipo di corpo.^[2][3] Le persone con questa sindrome hanno tipicamente braccia e gambe insolitamente lunghe rispetto al tronco. Le loro dita sono lunghe e sottili, una caratteristica chiamata aracnodattilia, che letteralmente significa “dita di ragno”. Le articolazioni hanno spesso una gamma di movimento insolitamente ampia, permettendo loro di piegarsi oltre ciò che è normalmente possibile. Questo è chiamato ipermobilità articolare o essere “doppiamente snodati”.^[1]

La colonna vertebrale sviluppa frequentemente una curva laterale anormale chiamata scoliosi.^[1][4] Il torace può avere una forma insolita, apparendo o affondato (chiamato pectus excavatum) o sporgente verso l’esterno (chiamato pectus carinatum). Alcuni individui hanno dita che rimangono permanentemente piegate, una condizione chiamata camptodattilia, rendendo difficile raddrizzarle completamente. Il piede torto, dove il piede è contorto fuori dalla posizione normale, può anche verificarsi e può richiedere trattamento o chirurgia per correggerlo.^[1]

Lo sviluppo e la funzione del cervello sono comunemente colpiti. La maggior parte delle persone con sindrome di Shprintzen-Goldberg sperimenta ritardi nello sviluppo, il che significa che raggiungono traguardi come sedersi, camminare o parlare più tardi del previsto.^[1][4] La disabilità intellettiva che va da lieve a moderata è tipica. Questo influenza le capacità di apprendimento e può richiedere supporto educativo speciale per tutta la vita. Alcuni individui possono sviluppare un eccesso di liquido nel cervello, una condizione chiamata idrocefalo, che può causare ulteriore pressione e complicazioni se non trattata.^[1]

I problemi cardiaci, sebbene meno comuni e tipicamente meno gravi che nelle sindromi di Marfan o Loeys-Dietz, possono ancora verificarsi. Alcune persone sviluppano il prolasso della valvola mitrale, dove una delle valvole del cuore non si chiude correttamente.^[3][4] L’aorta, il principale vaso sanguigno che esce dal cuore, può diventare ingrandita alla sua radice. Il rigurgito valvolare, dove il sangue fuoriesce all’indietro attraverso le valvole cardiache, può colpire sia la valvola mitrale che quella aortica. Alcuni individui hanno un buco tra le camere superiori del cuore, chiamato difetto del setto atriale tipo secundum.^[4]

I problemi del sistema digestivo disturbano frequentemente le persone con questa sindrome. La stitichezza è comune e può talvolta essere grave. Alcuni individui sviluppano la gastroparesi, una condizione in cui lo stomaco impiega troppo tempo a svuotare il suo contenuto, portando a nausea, vomito e disagio.^[1] Le ernie, che sono rigonfiamenti dove il tessuto spinge attraverso punti deboli nella parete addominale, si sviluppano spesso intorno all’ombelico (ernie ombelicali) o nella zona inguinale (ernie inguinali).

La pelle può apparire insolitamente sottile, quasi trasparente, e si livida molto facilmente anche da piccoli urti.^[1] Il tessuto adiposo sotto la pelle è spesso minimo, dando un aspetto magro. I bambini possono avere un tono muscolare debole, chiamato ipotonia, facendoli sembrare “mollicci” quando vengono tenuti in braccio.^[2] I problemi di vista, in particolare la miopia, sono anche reperti caratteristici che richiedono monitoraggio da parte di un oculista.^[4]

Strategie di prevenzione

Poiché la sindrome di Shprintzen-Goldberg deriva da mutazioni genetiche spontanee che si verificano casualmente durante lo sviluppo fetale, non ci sono modi noti per prevenire il verificarsi della condizione in primo luogo. I genitori non possono intraprendere alcuna azione durante la gravidanza—nessun cambiamento dietetico, integratore o modifica dello stile di vita—che impedirebbe il verificarsi di questi cambiamenti genetici casuali.^[1] Le mutazioni si verificano senza colpa di nulla che i genitori abbiano fatto o non fatto.

Tuttavia, per le famiglie che hanno già un bambino con sindrome di Shprintzen-Goldberg o dove un genitore ha la condizione, la consulenza genetica offre informazioni preziose e opzioni. I consulenti genetici sono professionisti sanitari appositamente formati che possono aiutare le famiglie a comprendere le possibilità di avere un altro bambino colpito e quali opzioni riproduttive potrebbero essere disponibili per loro.^[4]

Una volta che una specifica mutazione del gene SKI è stata identificata in un membro della famiglia colpito attraverso test genetici, diverse opzioni di test diventano possibili per gravidanze future. Il test prenatale può essere eseguito durante la gravidanza per determinare se un bambino in via di sviluppo ha ereditato la mutazione. Questo test potrebbe comportare procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, dove i medici prelevano campioni di liquido o tessuto dalla gravidanza per analizzare i geni del bambino.^[4]

Il test genetico preimpianto è un’altra opzione per le famiglie che utilizzano la fecondazione in vitro (FIV) per concepire. Con questo approccio, gli embrioni creati in laboratorio possono essere testati per la mutazione prima di essere trasferiti nell’utero. Questo consente alle famiglie di selezionare embrioni che non portano la mutazione, riducendo significativamente il rischio di avere un bambino colpito.^[4]

Sebbene questi non possano prevenire la sindrome nella popolazione generale, forniscono opzioni per decisioni informate sulla pianificazione familiare quando c’è un rischio noto. Per la stragrande maggioranza delle famiglie dove la sindrome di Shprintzen-Goldberg appare spontaneamente senza alcuna storia familiare, queste opzioni riproduttive non si applicherebbero perché non c’è modo di prevedere chi sarà colpito.

Come funziona diversamente il corpo

Comprendere cosa va storto all’interno del corpo con la sindrome di Shprintzen-Goldberg aiuta a spiegare perché si verificano così tanti sintomi diversi. Il problema fondamentale risiede nel modo in cui le cellule comunicano e rispondono ai segnali di crescita, il che influisce sullo sviluppo di più tessuti da prima della nascita e per tutta la crescita.

La via di segnalazione del TGF-β funziona come un sofisticato sistema di messaggistica all’interno delle cellule. Controlla processi fondamentali come la velocità con cui le cellule si moltiplicano, quando maturano in tipi cellulari specializzati, come si spostano nelle posizioni corrette durante lo sviluppo, e persino quando dovrebbero morire come parte della normale manutenzione dei tessuti.^[2] La proteina SKI normalmente agisce come un freno su questo sistema, impedendo che diventi eccessivamente attivo. Quando la proteina SKI è alterata a causa di mutazioni, questo freno non riesce a funzionare correttamente.

Senza il freno che funziona correttamente, la via del TGF-β funziona a velocità eccessiva. Questa segnalazione eccessiva interrompe la normale regolazione genica—essenzialmente cambiando quali geni sono accesi o spenti in varie fasi di sviluppo. Poiché questa via influenza così tanti tipi diversi di cellule e tessuti in tutto il corpo, l’interruzione crea effetti diffusi.^[2]

Nel cranio, questa segnalazione interrotta fa sì che le ossa si fondano prematuramente. Le suture—quelle giunture flessibili tra le ossa del cranio che normalmente permettono alla testa di espandersi mentre il cervello cresce—si chiudono troppo presto. Questo crea una pressione fisica che impedisce la crescita normale del cervello e costringe il cranio a crescere in direzioni anormali, producendo la caratteristica forma della testa lunga e stretta e le caratteristiche facciali viste nella sindrome.^[2]

Lo scheletro è profondamente colpito perché lo sviluppo e la crescita delle ossa dipendono fortemente dalla corretta segnalazione cellulare. La crescita eccessiva delle ossa lunghe crea gli arti e le dita insolitamente lunghi caratteristici della sindrome. Lo sviluppo anormale del tessuto connettivo—il materiale che tiene insieme i nostri corpi e supporta le strutture—porta all’ipermobilità articolare, permettendo alle articolazioni di muoversi oltre il loro normale raggio. Influenza anche come si sviluppa la colonna vertebrale, contribuendo alla scoliosi e alle anomalie della parete toracica.^[4]

Nel tessuto connettivo in tutto il corpo, l’eccessiva segnalazione del TGF-β indebolisce le proteine strutturali. Questo spiega perché la pelle appare sottile e si livida facilmente, perché le ernie si sviluppano più frequentemente, e perché le strutture cardiovascolari come l’aorta e le valvole cardiache potrebbero non formarsi o funzionare in modo ottimale. I problemi del tessuto connettivo influenzano anche il sistema digestivo, contribuendo potenzialmente alla gastroparesi e alla stitichezza che molti individui sperimentano.^[1]

Lo sviluppo del cervello è particolarmente sensibile alla segnalazione cellulare interrotta. L’eccessiva attività del TGF-β può portare ad anomalie strutturali nel cervello, come la polimicrogiria (troppe piccole pieghe nella superficie del cervello) o problemi con strutture cerebrali come il corpo calloso che collega le due metà del cervello. Questi cambiamenti strutturali, insieme a modelli interrotti di maturazione e formazione di connessioni delle cellule cerebrali, contribuiscono alla disabilità intellettiva e ai ritardi dello sviluppo caratteristici della sindrome.^[4]

Le anomalie del sistema cardiovascolare derivano da uno sviluppo improprio delle strutture cardiache e dei vasi sanguigni durante lo sviluppo fetale. Le valvole cardiache potrebbero non formarsi con la struttura corretta, portando a prolasso o rigurgito. Le pareti dei vasi sanguigni, in particolare l’aorta, possono essere più deboli del normale, potenzialmente permettendo loro di allungarsi e dilatarsi nel tempo.^[3]