La sindrome di Alagille è una condizione genetica presente dalla nascita che colpisce più organi del corpo, in particolare il fegato, il cuore e altri sistemi. Si verifica quando i dotti biliari nel fegato sono troppo stretti, mal formati o completamente assenti, causando l’accumulo di bile e il danneggiamento del tessuto epatico nel tempo.

Comprendere la Sindrome di Alagille

La sindrome di Alagille è una condizione che coinvolge molte parti del corpo contemporaneamente. Il fegato è solitamente l’organo più colpito, ma anche il cuore, gli occhi, le ossa, i reni e i vasi sanguigni possono essere interessati. La malattia prende il nome da Daniel Alagille, un pediatra francese che la descrisse per la prima volta nel 1969. Anche se può sembrare complessa, comprendere come funziona questa condizione può aiutare le famiglie ad affrontare le sfide che ne derivano.^[1][2]

Il problema principale nella sindrome di Alagille inizia con i dotti biliari. Questi sono piccoli tubicini all’interno del fegato che trasportano la bile, un fluido digestivo che aiuta a scomporre i grassi e a rimuovere i prodotti di scarto dal corpo. Nelle persone con sindrome di Alagille, ci sono meno dotti biliari del normale, oppure i dotti che esistono possono essere più stretti di quanto dovrebbero essere. Questa condizione è chiamata paucità dei dotti biliari, che significa semplicemente “non abbastanza dotti biliari”. Quando la bile non può fluire correttamente fuori dal fegato, si accumula e causa danni alle cellule epatiche. Con il tempo, questo può portare a cicatrici e complicazioni gravi.^[1][3]

Oltre al fegato, la sindrome di Alagille può causare caratteristiche facciali distintive, tra cui occhi infossati, un mento appuntito e una fronte ampia. I bambini con questa condizione possono avere vertebre a forma di farfalla nella colonna vertebrale, visibili alle radiografie. Anche le anomalie oculari sono comuni, come uno strato ispessito sulla cornea chiamato embriotoxon posteriore. I problemi cardiaci sono frequenti, in particolare il restringimento dei vasi sanguigni che portano il sangue dal cuore ai polmoni. Queste caratteristiche variano notevolmente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia.^[1][4]

Quanto è Comune la Sindrome di Alagille?

La sindrome di Alagille è considerata una malattia rara. Le stime suggeriscono che colpisce tra 1 su 30.000 e 1 su 70.000 neonati. Tuttavia, poiché i sintomi possono essere molto lievi in alcune persone, il numero effettivo di persone colpite potrebbe essere superiore a quanto riportato. Alcuni individui non ricevono mai una diagnosi per anni, o addirittura per tutta la vita, perché i loro sintomi sono così lievi. La condizione colpisce ragazzi e ragazze in egual misura e si verifica in tutti i gruppi etnici e in tutte le regioni del mondo.^[2][3]

Poiché la sindrome di Alagille può presentarsi in così tanti modi diversi, è difficile conoscere la vera prevalenza. Alcuni bambini vengono diagnosticati nell’infanzia quando sviluppano ittero che non scompare. Altri potrebbero non essere diagnosticati fino all’età adulta, magari quando un medico indaga su problemi epatici inspiegabili o su un soffio al cuore. La variabilità dei sintomi rende questa condizione difficile da tracciare e studiare nelle diverse popolazioni.^[3]

Quali Sono le Cause della Sindrome di Alagille?

La sindrome di Alagille è un disturbo genetico, il che significa che è causato da cambiamenti nel DNA di una persona. Nella maggior parte dei casi, circa dal 94 al 97 percento, la condizione è causata da una mutazione in un gene chiamato JAG1, localizzato sul cromosoma 20. In un numero minore di casi, circa dall’1 al 2 percento, sono responsabili le mutazioni in un altro gene chiamato NOTCH2. Questi geni forniscono istruzioni per produrre proteine importanti durante lo sviluppo di un bambino prima della nascita. Aiutano a guidare il modo in cui si formano organi e tessuti, in particolare i dotti biliari, il cuore e altre strutture.^[2][3]

Quando c’è una mutazione in JAG1 o NOTCH2, i segnali che controllano lo sviluppo degli organi vengono interrotti. Questo può portare a dotti biliari troppo pochi in numero, vasi sanguigni più stretti del normale e altre differenze fisiche osservate nella sindrome di Alagille. È importante notare che non c’è una chiara connessione tra il tipo di mutazione che una persona ha e quanto gravi saranno i suoi sintomi. Due persone con esattamente lo stesso cambiamento genetico possono avere esperienze completamente diverse con la malattia.^[2]

La sindrome di Alagille è ereditata secondo un modello chiamato autosomico dominante. Questo significa che una persona ha bisogno solo di una copia del gene alterato per avere la condizione. Se un genitore ha la sindrome di Alagille, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione. Tuttavia, in molti casi, la mutazione si verifica per la prima volta nell’individuo colpito, senza storia familiare. Circa dal 30 al 60 percento delle persone con sindrome di Alagille ha una nuova mutazione che non è stata ereditata da nessuno dei genitori. Queste nuove mutazioni avvengono casualmente durante la formazione delle cellule riproduttive o nelle prime fasi dello sviluppo fetale.^[2][5]

Chi è a Rischio?

Il principale fattore di rischio per la sindrome di Alagille è avere un genitore che porta la mutazione genetica. Se un genitore ha la sindrome di Alagille, il loro figlio ha una probabilità di 1 su 2 di sviluppare la condizione. Tuttavia, poiché la mutazione può anche verificarsi spontaneamente, qualsiasi bambino può nascere con la sindrome di Alagille, anche se non c’è storia familiare della malattia. Non ci sono fattori ambientali o legati allo stile di vita noti che aumentino il rischio di sviluppare questa condizione. È puramente genetica.^[5]

Poiché la sindrome di Alagille colpisce più sistemi di organi, i bambini con questa condizione possono affrontare ulteriori sfide di salute. Per esempio, se il cuore è significativamente colpito, il bambino può essere a rischio maggiore di complicazioni legate al flusso sanguigno e alla distribuzione dell’ossigeno. Se si sviluppano problemi renali, aumenta il rischio di malattie renali. La gravità e la combinazione dei sintomi variano ampiamente, rendendo unico il profilo di rischio di ogni persona.^[1]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi della sindrome di Alagille di solito compaiono nell’infanzia o nella prima infanzia, anche se a volte possono essere così lievi da non essere notati fino a più tardi nella vita. I segni precoci più comuni sono legati al fegato. I neonati possono sviluppare ittero, che è un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Mentre l’ittero è comune nei neonati e di solito scompare entro poche settimane, nei bambini con sindrome di Alagille può persistere o peggiorare. L’ittero è causato da un accumulo di bilirubina, un pigmento giallo presente nella bile.^[1][4]

Un altro sintomo caratteristico è il prurito intenso, conosciuto in termini medici come prurito. Questo prurito è causato dagli acidi biliari che si accumulano nel sangue e nella pelle. Può essere estremamente scomodo ed è spesso descritto dalle famiglie come uno dei sintomi più difficili da gestire. I bambini possono grattarsi fino a sanguinare o a lasciarsi cicatrici. Il prurito può interferire con il sonno, la scuola e le attività quotidiane, influenzando la qualità della vita e il benessere emotivo del bambino.^[1][4]

Poiché la bile non raggiunge correttamente gli intestini, le feci possono apparire pallide, grigie o persino bianche. Questo è un segno che la bile non sta colorando le feci come dovrebbe normalmente. D’altra parte, l’urina può diventare di colore più scuro. Questi cambiamenti nei rifiuti corporei sono indizi importanti che il flusso biliare è bloccato o ridotto.^[1]

Alcuni bambini con sindrome di Alagille sviluppano piccole protuberanze giallastre sulla pelle chiamate xantomi. Questi sono depositi di colesterolo che si formano sotto la pelle, di solito sui gomiti, sulle ginocchia, sulle nocche o sui glutei. Gli xantomi possono essere scomodi e possono limitare il movimento o influenzare l’aspetto di un bambino. Sono più comuni nei bambini con colestasi grave, o blocco biliare.^[2][4]

Anche i problemi di crescita sono comuni nella sindrome di Alagille. Poiché il corpo ha difficoltà ad assorbire i grassi e le vitamine liposolubili come A, D, E e K, i bambini potrebbero non aumentare di peso o crescere come previsto. Questo è talvolta chiamato mancata crescita. Senza abbastanza di queste vitamine, i bambini possono sviluppare ossa indebolite, problemi alla vista o problemi con la coagulazione del sangue.^[1]

I problemi cardiaci sono un’altra caratteristica importante della sindrome di Alagille. L’anomalia cardiaca più comune è il restringimento dei vasi sanguigni che portano il sangue dal cuore ai polmoni, una condizione chiamata stenosi polmonare. Alcuni bambini hanno difetti cardiaci più complessi, come la tetralogia di Fallot, che comporta molteplici problemi strutturali nel cuore. Questi problemi cardiaci possono causare sintomi come soffi al cuore, mancanza di respiro, dolore toracico, vertigini o una tinta bluastra della pelle, delle labbra o delle unghie.^[1][4]

Anche problemi renali, cambiamenti della vista e ritardi nello sviluppo possono verificarsi in alcuni individui con sindrome di Alagille. Poiché la condizione colpisce così tanti sistemi di organi, la combinazione di sintomi può variare notevolmente da una persona all’altra, anche all’interno della stessa famiglia.^[1]

Come si Può Prevenire la Sindrome di Alagille?

Poiché la sindrome di Alagille è una condizione genetica, non esiste un modo per prevenirla attraverso cambiamenti nello stile di vita, nella dieta o con precauzioni ambientali. Tuttavia, le famiglie con una storia della condizione possono beneficiare di una consulenza genetica. Un consulente genetico può aiutare a spiegare i rischi di trasmettere la condizione ai futuri figli e discutere le opzioni per la pianificazione familiare. In alcuni casi, possono essere disponibili test prenatali o test genetici degli embrioni prima della gravidanza per le famiglie che desiderano comprendere meglio i loro rischi.^[2]

Per le persone che hanno già la sindrome di Alagille, la prevenzione si concentra sulla gestione delle complicazioni e sulla protezione della salute degli organi. Il monitoraggio medico regolare è essenziale. Questo include il controllo della funzionalità epatica, della salute del cuore, della funzionalità renale e dello stato nutrizionale. Prevenire le infezioni, evitare alcuni farmaci che possono danneggiare il fegato e assumere integratori vitaminici prescritti può aiutare a ridurre il rischio di complicazioni. L’individuazione precoce dei problemi consente un trattamento tempestivo, che può migliorare i risultati a lungo termine.^[8]

I bambini con sindrome di Alagille dovrebbero ricevere tutte le vaccinazioni standard dell’infanzia, incluso il vaccino contro l’epatite A, per proteggere il fegato da ulteriori danni. Quelli con problemi cardiaci potrebbero aver bisogno di antibiotici prima delle procedure dentali o degli interventi chirurgici per prevenire infezioni delle valvole cardiache. Le famiglie dovrebbero lavorare a stretto contatto con un team di specialisti per creare un piano di cura individualizzato.^[11]

Cosa Succede all’Interno del Corpo?

Per comprendere la fisiopatologia della sindrome di Alagille, è utile sapere cosa fa la bile e perché è così importante. La bile è un fluido prodotto dal fegato. Contiene sostanze che aiutano a digerire i grassi e a rimuovere i prodotti di scarto, inclusa la bilirubina e il colesterolo in eccesso. La bile fluisce dalle cellule epatiche in piccoli tubi chiamati dotti biliari. Questi dotti si uniscono come ruscelli che formano un fiume, svuotandosi infine nella cistifellea e nell’intestino tenue.^[1]

Nella sindrome di Alagille, non ci sono abbastanza dotti biliari, o i dotti presenti sono troppo stretti. Questo significa che la bile non può drenare correttamente. Si accumula all’interno del fegato, una condizione chiamata colestasi. La bile intrappolata danneggia le cellule epatiche, portando a infiammazione e cicatrici. Nel tempo, queste cicatrici possono diventare gravi, una condizione nota come cirrosi. La cirrosi può eventualmente portare all’insufficienza epatica, dove il fegato non può più svolgere le sue funzioni vitali.^[2][3]

Quando la bile non raggiunge gli intestini, il corpo non può assorbire correttamente i grassi. Questo influisce sull’assorbimento delle vitamine liposolubili: A, D, E e K. La vitamina A è importante per la vista e la funzione immunitaria. La vitamina D aiuta a costruire ossa e denti forti. La vitamina E protegge le cellule dai danni. La vitamina K è necessaria per la corretta coagulazione del sangue. Senza queste vitamine, i bambini possono sviluppare una serie di problemi, tra cui perdita della vista, ossa deboli (rachitismo) e disturbi della coagulazione.^[1]

L’accumulo di acidi biliari nel sangue è ciò che causa il prurito intenso che molte persone con sindrome di Alagille sperimentano. Gli acidi biliari sono molecole simili a detergenti che irritano le terminazioni nervose nella pelle. Gli alti livelli di colesterolo nel sangue possono portare alla formazione di xantomi, i depositi grassi sotto la pelle.^[2]

Le mutazioni genetiche in JAG1 o NOTCH2 influenzano una via di segnalazione chiamata segnalazione Notch. Questa via è cruciale durante lo sviluppo embrionale per la formazione dei dotti biliari, delle valvole cardiache, dei vasi sanguigni e di altre strutture. Quando la segnalazione Notch è interrotta, queste strutture non si sviluppano normalmente. Questo spiega perché la sindrome di Alagille colpisce così tante parti diverse del corpo.^[2][3]

Nel cuore, i problemi della segnalazione Notch possono portare a vasi sanguigni e valvole ristretti o malformati. Questo influisce su come il sangue fluisce attraverso il cuore e i polmoni, il che può ridurre la distribuzione di ossigeno al corpo. Nei reni, possono svilupparsi anomalie strutturali, portando a problemi nel filtraggio dei rifiuti dal sangue. Negli occhi, la via Notch influenza lo sviluppo della cornea, lo strato anteriore trasparente dell’occhio.^[2]