La sindrome dell’artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne, conosciuta come sindrome PAPA, è una condizione genetica rara che provoca infiammazione articolare ricorrente, ulcere cutanee dolorose e acne grave, spesso presente in famiglie e con esordio nella prima infanzia con sintomi che possono influenzare significativamente la qualità della vita di una persona.

Come si affronta la sindrome PAPA: obiettivi e strategie terapeutiche

Quando a una persona viene diagnosticata la sindrome PAPA, l’obiettivo principale del trattamento è controllare i sintomi spesso dolorosi e invalidanti che colpiscono sia le articolazioni che la pelle. Poiché questa condizione è così rara—solo 34 pazienti sono stati documentati in tutto il mondo provenienti da cinque famiglie—sviluppare un piano terapeutico chiaro può essere difficile sia per i medici che per i pazienti. Gli obiettivi principali sono ridurre l’infiammazione, prevenire danni permanenti alle articolazioni, guarire le ulcere cutanee dolorose, gestire l’acne grave e, in definitiva, migliorare la capacità della persona di svolgere le attività quotidiane senza dolore e disagio costanti.^[1][2]

Le strategie terapeutiche dipendono molto da quali sintomi sono più prominenti in un dato momento e da quanto sono gravi. Per esempio, un bambino potrebbe prima sperimentare episodi di gonfiore e dolore articolare, mentre i problemi della pelle come il pioderma gangrenoso e l’acne cistica potrebbero non apparire fino all’adolescenza. Questo significa che i medici devono adattare il loro approccio man mano che il paziente cresce e man mano che emergono o diventano più gravi sintomi diversi. Lo stadio della malattia e le caratteristiche individuali di ciascun paziente—come l’età, la salute generale e quali sintomi causano maggiori problemi—giocano tutti un ruolo nel decidere il miglior corso d’azione.^[2]

Esistono trattamenti consolidati che sono stati utilizzati dagli esperti medici sulla base dell’esperienza con condizioni infiammatorie simili, anche se studi clinici su larga scala specificamente per la sindrome PAPA sono difficili da condurre a causa della sua rarità. Allo stesso tempo, i ricercatori stanno esplorando nuove terapie attraverso studi clinici, testando farmaci innovativi che prendono di mira parti specifiche del sistema immunitario che sembrano funzionare male in questa condizione. Questi trattamenti più recenti offrono speranza per un migliore controllo dei sintomi e meno effetti collaterali rispetto ai farmaci più vecchi.^[3]

Approcci terapeutici standard per la sindrome PAPA

La pietra angolare tradizionale del trattamento per la sindrome PAPA è stata rappresentata dai farmaci chiamati glucocorticoidi, che sono potenti farmaci antinfiammatori. I glucocorticoidi, comunemente noti come steroidi, funzionano smorzando la risposta iperattiva del sistema immunitario che causa il gonfiore articolare doloroso e le ulcere cutanee. I medici hanno riportato che sia l’artrite che le lesioni cutanee nei pazienti con sindrome PAPA a volte rispondono bene al trattamento con glucocorticoidi. Questi farmaci possono essere somministrati come compresse da assumere per bocca, o nei casi gravi, iniettati direttamente in un’articolazione interessata o somministrati per via endovenosa in una vena per un’azione più rapida.^[3]

Tuttavia, i glucocorticoidi comportano una serie di potenziali effetti collaterali, specialmente quando vengono utilizzati per lunghi periodi o ad alte dosi. Questi possono includere aumento di peso, aumento del rischio di infezioni perché il sistema immunitario è soppresso, indebolimento delle ossa (chiamato osteoporosi), livelli elevati di zucchero nel sangue, cambiamenti d’umore e problemi di crescita nei bambini. A causa di queste preoccupazioni, i medici cercano di utilizzare la dose più bassa che ancora controlla i sintomi, e cercano altri farmaci che possono essere aggiunti o utilizzati al posto degli steroidi per ridurre la necessità di questi ultimi.^[2]

Per l’acne cistica grave che spesso si sviluppa durante l’adolescenza nelle persone con sindrome PAPA, i dermatologi possono raccomandare trattamenti standard per l’acne. Un’opzione comune sono gli antibiotici tetraciclinici orali, come la doxiciclina o la minociclina. Questi farmaci funzionano non solo combattendo i batteri che possono peggiorare l’acne, ma anche riducendo l’infiammazione nella pelle. Un altro farmaco potente utilizzato per l’acne grave è l’isotretinoina, che è derivata dalla vitamina A. L’isotretinoina funziona riducendo le ghiandole sebacee nella pelle, riducendo la produzione di sebo e aiutando a prevenire i pori ostruiti che portano all’acne cistica. Questo farmaco richiede un attento monitoraggio perché può causare gravi difetti alla nascita se assunto durante la gravidanza, e può anche influenzare il fegato e i livelli di colesterolo nel sangue.^[4]

I tradizionali farmaci immunosoppressori, che sono farmaci utilizzati per trattare altre condizioni autoimmuni e infiammatorie come l’artrite reumatoide e le malattie infiammatorie intestinali, possono anche essere provati nella sindrome PAPA. Questi includono farmaci come il metotrexato, l’azatioprina o la ciclosporina. L’idea è quella di calmare il sistema immunitario in modo più ampio per ridurre l’infiammazione che colpisce sia le articolazioni che la pelle. Tuttavia, le evidenze su quanto bene funzionino specificamente nella sindrome PAPA sono limitate perché così poche persone hanno questa condizione.^[4]

La durata del trattamento varia notevolmente da persona a persona. Alcuni individui potrebbero aver bisogno di farmaci continui per tenere sotto controllo i sintomi, mentre altri potrebbero sperimentare periodi in cui la malattia è meno attiva e i farmaci possono essere ridotti o temporaneamente interrotti. Poiché la sindrome PAPA tende a migliorare man mano che le persone invecchiano—con i sintomi articolari che spesso diminuiscono mentre i problemi della pelle possono continuare—il piano terapeutico deve essere regolarmente rivisto e adattato. Il follow-up a lungo termine con medici specializzati in reumatologia (per i problemi articolari) e dermatologia (per i problemi della pelle) è essenziale per monitorare la malattia e gestire eventuali effetti collaterali del trattamento.^[2]

Trattamenti emergenti testati negli studi clinici

Uno degli sviluppi più promettenti nel trattamento della sindrome PAPA è stato l’uso di farmaci chiamati modificatori della risposta biologica o biologici. Questi sono farmaci sofisticati progettati per colpire parti molto specifiche del sistema immunitario che sembrano essere iperattive nelle condizioni infiammatorie. A differenza degli immunosoppressori tradizionali che smorzano ampiamente il sistema immunitario, i biologici sono più precisi, mirando a molecole o vie specifiche coinvolte nel causare l’infiammazione. Questo approccio mirato può potenzialmente offrire un migliore controllo dei sintomi con meno effetti collaterali.^[4]

Un gruppo di biologici che ha mostrato successo nella sindrome PAPA prende di mira una molecola chiamata fattore di necrosi tumorale, spesso abbreviato come TNF. Il TNF è una proteina prodotta dalle cellule immunitarie che gioca un ruolo centrale nel causare l’infiammazione. Quando c’è troppo TNF, può portare al tipo di infiammazione dannosa vista nella sindrome PAPA. I farmaci che bloccano il TNF includono l’etanercept, l’infliximab e l’adalimumab. Questi farmaci funzionano legandosi al TNF e impedendogli di innescare risposte infiammatorie nel corpo.^[4][11]

Ci sono stati case report che descrivono pazienti con sindrome PAPA la cui malattia ha subito un miglioramento rapido e sostenuto dopo aver iniziato il trattamento con etanercept, uno dei farmaci inibitori del TNF. L’artrite è diventata molto meno dolorosa e la frequenza delle riacutizzazioni articolari è diminuita significativamente. Le ulcere da pioderma gangrenoso hanno anche iniziato a guarire e l’acne grave è migliorata. Questi risultati incoraggianti suggeriscono che il blocco del TNF può essere una strategia efficace per controllare i molteplici sintomi della sindrome PAPA, anche se più pazienti devono essere studiati per confermare questi benefici.^[3]

Un altro approccio terapeutico estremamente promettente riguarda il targeting di una diversa molecola infiammatoria chiamata interleuchina-1, o IL-1. L’IL-1 è un’altra proteina chiave coinvolta nell’infiammazione, e gli scienziati hanno scoperto che sembra essere particolarmente importante nel processo della malattia della sindrome PAPA. Un farmaco chiamato anakinra funziona bloccando l’azione dell’IL-1. L’anakinra è una versione ricombinante (prodotta in laboratorio) di una proteina che si trova naturalmente nel corpo umano chiamata antagonista del recettore dell’IL-1, che normalmente aiuta a controllare l’infiammazione impedendo all’IL-1 di inviare i suoi segnali infiammatori.^[7]

I case report hanno descritto pazienti con sindrome PAPA che sono stati trattati con anakinra e hanno sperimentato miglioramenti notevoli. Un report ha dettagliato come un paziente con gravi ulcere da pioderma gangrenoso che non guarivano e che non avevano risposto ad altri trattamenti ha mostrato una guarigione significativa dopo aver iniziato l’anakinra. Il paziente ha anche sperimentato sollievo dal dolore articolare e miglioramento nella qualità complessiva della vita. Il farmaco è sembrato efficace nel trattare le riacutizzazioni della malattia quando i sintomi peggioravano improvvisamente. L’anakinra viene somministrato come un’iniezione giornaliera sotto la pelle, che alcuni pazienti trovano scomoda, ma i benefici nel controllare i sintomi sono stati descritti come sostanziali.^[7][3]

Questi biologici—sia gli inibitori del TNF che i bloccanti dell’IL-1—rappresentano quello che potrebbe essere considerato come trattamenti di Fase IV nel senso che sono già farmaci approvati per altre condizioni (come l’artrite reumatoide), e i medici li stanno utilizzando “off-label” per la sindrome PAPA sulla base del giudizio clinico e dei case report. L’uso off-label significa prescrivere un farmaco per una condizione per la quale non è stato originariamente approvato, il che è una pratica comune quando si trattano malattie rare dove condurre grandi studi clinici non è fattibile. Il meccanismo d’azione è ben compreso: questi farmaci interrompono vie infiammatorie specifiche che sono iperattive nella sindrome PAPA, riducendo così l’infiammazione che danneggia articolazioni e pelle.^[4]

Per quanto riguarda dove tali trattamenti potrebbero essere disponibili, i pazienti con sindrome PAPA sono tipicamente gestiti presso centri specializzati con esperienza in malattie autoinfiammatorie rare. Questi centri possono essere trovati in vari paesi tra cui gli Stati Uniti, diverse nazioni europee e altre regioni con sistemi sanitari avanzati. Data la rarità della condizione, i pazienti potrebbero dover viaggiare verso centri medici accademici o ospedali con competenza specifica in genetica, reumatologia e dermatologia. L’accesso a questi trattamenti biologici più recenti dipende da fattori tra cui la copertura del sistema sanitario, la disponibilità dei farmaci nei diversi paesi e se il paziente soddisfa i criteri di ammissibilità per l’uso compassionevole o programmi di osservazione clinica quando non sono disponibili studi formali.^[1][3]

Come i sintomi e le necessità terapeutiche cambiano nel tempo

Un aspetto importante della sindrome PAPA che influenza le decisioni terapeutiche è che la malattia non rimane la stessa per tutta la vita di una persona. La condizione inizia tipicamente con problemi articolari nella prima infanzia, spesso tra l’età di 1 e 10 anni. Questi primi episodi di artrite possono essere piuttosto gravi e possono essere scatenati da lesioni minori o verificarsi spontaneamente senza alcuna causa chiara. L’articolazione colpita diventa gonfia, rossa, dolorosa e calda al tatto. L’infiammazione può sembrare così simile a un’infezione batterica che i medici inizialmente possono sospettare un’artrite settica, che è un’infiammazione articolare causata da batteri. Tuttavia, quando il liquido viene prelevato dall’articolazione e testato, non vengono trovati batteri, motivo per cui viene chiamata artrite “sterile”.^[2]

Man mano che i bambini con sindrome PAPA crescono, emerge spesso un modello interessante: i sintomi articolari possono diventare meno frequenti e meno gravi, in particolare quando entrano nell’adolescenza. Tuttavia, questo è anche il momento in cui i problemi della pelle diventano tipicamente più prominenti. Il pioderma gangrenoso, che consiste in grandi ulcere dolorose con bordi rialzati e sottominati, di solito appare durante l’adolescenza e oltre. Queste ulcere colpiscono più comunemente le gambe ma possono verificarsi ovunque sul corpo. Una caratteristica particolare è qualcosa chiamato patergia, che significa che le ulcere cutanee possono essere scatenate da lesioni minori, procedure chirurgiche o persino da qualcosa di semplice come un’iniezione o il posizionamento di una linea endovenosa.^[2][4]

L’acne cistica grave si sviluppa tipicamente anche durante gli anni dell’adolescenza e può persistere fino all’età adulta. Questa non è un’acne ordinaria—comporta grumi profondi e dolorosi sotto la pelle che possono portare a cicatrici significative se non trattati adeguatamente. La combinazione di ulcere da pioderma gangrenoso e acne grave può essere emotivamente angosciante per i giovani e può avere un impatto significativo sulla loro autostima e sulle interazioni sociali durante anni di sviluppo già difficili.^[2]

Questo modello di sintomi in evoluzione significa che le priorità del trattamento cambiano nel tempo. Nella prima infanzia, l’attenzione è principalmente sul controllo dell’infiammazione articolare e sulla prevenzione di danni articolari permanenti, che possono risultare da attacchi infiammatori ripetuti. Man mano che il paziente entra nell’adolescenza, l’attenzione del trattamento si sposta maggiormente verso la gestione delle manifestazioni cutanee. Durante tutte le fasi, l’obiettivo è mantenere la migliore qualità di vita possibile minimizzando gli effetti collaterali dei farmaci.^[2]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci antinfiammatori
  • I glucocorticoidi (steroidi) sono a volte riportati come efficaci sia per l’artrite che per le lesioni cutanee, utilizzati per smorzare l’iperattività del sistema immunitario
  • Questi possono essere somministrati per via orale, tramite iniezione nelle articolazioni colpite, o per via endovenosa a seconda della gravità
  • L’uso a lungo termine richiede il monitoraggio degli effetti collaterali tra cui aumento di peso, rischio di infezione, indebolimento osseo e problemi di crescita nei bambini
• Trattamenti per l’acne
  • Gli antibiotici tetraciclinici orali (come la doxiciclina o la minociclina) possono essere necessari per l’acne cistica grave
  • L’isotretinoina, un derivato della vitamina A, può essere necessaria per l’acne nodulo-cistica grave che non risponde ad altri trattamenti
  • L’isotretinoina richiede un attento monitoraggio a causa dei potenziali effetti sulla funzione epatica, sui livelli di colesterolo e del grave rischio di difetti alla nascita
• Terapie biologiche (inibitori del TNF)
  • L’etanercept è stato riportato come capace di produrre una remissione clinica rapida e sostenuta nei case report
  • L’infliximab e l’adalimumab hanno mostrato una buona risposta nell’artrite resistente e nel pioderma gangrenoso
  • Questi farmaci funzionano bloccando il fattore di necrosi tumorale, una proteina chiave che guida l’infiammazione
• Blocco dell’interleuchina-1
  • L’anakinra (antagonista ricombinante del recettore umano dell’IL-1) è apparso come una terapia efficace per trattare le riacutizzazioni della malattia
  • Questo farmaco è stato descritto nei report come in grado di mostrare un rapido miglioramento nelle ulcere da pioderma gangrenoso
  • Somministrato come iniezione sottocutanea giornaliera, funziona bloccando gli effetti infiammatori dell’interleuchina-1
• Immunosoppressori tradizionali
  • Altri trattamenti immunosoppressori tradizionali per l’artrite o il pioderma gangrenoso possono essere utilizzati
  • Questi possono includere farmaci come il metotrexato, l’azatioprina o la ciclosporina per sopprimere ampiamente l’attività immunitaria

La base genetica e perché il trattamento non può prevenire la malattia

Comprendere la causa genetica della sindrome PAPA aiuta a spiegare perché i trattamenti attuali si concentrano sulla gestione dei sintomi piuttosto che sulla prevenzione o cura della malattia. La sindrome PAPA è causata da mutazioni in un gene chiamato PSTPIP1 (che sta per proteina 1 che interagisce con la fosfatasi della prolina-serina-treonina). Questo gene era precedentemente conosciuto con un altro nome, CD2BP1 (proteina 1 legante CD2). Il gene fornisce istruzioni per produrre una proteina che gioca un ruolo importante nel regolare come il sistema immunitario risponde alle minacce e controlla l’infiammazione.^[2][3]

Quando il gene PSTPIP1 ha una mutazione, la proteina che produce non funziona correttamente. Gli scienziati hanno scoperto che solo due mutazioni specifiche rappresentano i casi noti di sindrome PAPA. Queste mutazioni causano l’interazione anomala della proteina con un’altra proteina chiamata pirina (o marenostrina), che è codificata dal gene MEFV. È interessante notare che le mutazioni nel gene MEFV causano una condizione diversa chiamata febbre mediterranea familiare. Le mutazioni PSTPIP1 trovate nella sindrome PAPA causano il legame troppo forte della proteina PSTPIP1 alla pirina, e questo legame aumentato sembra scatenare risposte infiammatorie eccessive.^[3]

La sindrome PAPA è ereditata con un modello autosomico dominante. Questo significa che una persona ha bisogno solo di una copia del gene mutato (da un genitore) per sviluppare la condizione. Se un genitore ha la sindrome PAPA, c’è una probabilità del 50 percento che ciascuno dei loro figli erediti la mutazione e potenzialmente sviluppi la malattia. Tuttavia, la sindrome mostra quello che i genetisti chiamano “espressività variabile” e “penetranza incompleta”. L’espressività variabile significa che persone diverse con la stessa mutazione possono avere sintomi diversi o gravità diversa dei sintomi. Alcuni membri della famiglia potrebbero avere gravi problemi articolari e ulcere cutanee, mentre altri potrebbero avere solo acne lieve o solo problemi articolari. La penetranza incompleta significa che alcune persone che portano la mutazione potrebbero avere sintomi molto lievi o occasionalmente nessun sintomo, anche se possono comunque trasmettere il gene ai loro figli.^[2][3]

Poiché la sindrome PAPA è una condizione genetica presente dalla nascita, non può essere prevenuta con le attuali conoscenze mediche. La malattia non è causata da nulla che i genitori abbiano fatto durante la gravidanza o da fattori ambientali—è semplicemente il risultato dell’eredità o dello sviluppo di una mutazione nel gene PSTPIP1. Questo è il motivo per cui il trattamento si concentra interamente sulla gestione dei sintomi: ridurre l’infiammazione quando le articolazioni si riacutizzano, trattare le ulcere cutanee e l’acne, prevenire danni articolari permanenti e aiutare le persone a mantenere la migliore qualità di vita possibile nonostante la loro condizione.^[2]