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Sindrome dell’artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne – Diagnostica

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La diagnosi della Sindrome dell’artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne (sindrome PAPA) può essere difficile perché non esiste un singolo esame che confermi la condizione, e i suoi sintomi spesso assomigliano ad altre malattie. Questo raro disturbo genetico richiede un’attenta valutazione medica, l’analisi della storia familiare e talvolta test genetici per raggiungere una diagnosi corretta.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi agli accertamenti diagnostici

Se voi o vostro figlio avete episodi ripetuti di gonfiore articolare doloroso che sembrano un’infezione ma non rispondono agli antibiotici, è importante considerare la possibilità della sindrome PAPA e richiedere una valutazione medica specialistica. Questa condizione inizia tipicamente nella prima infanzia, con il primo episodio di artrite (infiammazione delle articolazioni) che si verifica tra 1 e 10 anni di età, anche se il quadro completo della malattia potrebbe non diventare chiaro fino a più tardi.[1]

I genitori dovrebbero essere particolarmente attenti se il loro bambino sviluppa problemi articolari insieme a problemi cutanei insoliti, specialmente se c’è una storia familiare di sintomi simili. Poiché la sindrome PAPA viene ereditata con modalità autosomica dominante—il che significa che può essere trasmessa da un genitore al figlio con una probabilità del 50%—conoscere la storia medica della propria famiglia è fondamentale. Se un genitore è portatore della mutazione genetica, altri membri della famiglia attraverso diverse generazioni potrebbero mostrare almeno alcuni sintomi della malattia, anche se lievi.[2]

È consigliabile cercare una diagnosi precoce perché la sindrome PAPA può portare a gravi danni articolari se non trattata. Con episodi ripetuti, le articolazioni possono danneggiarsi in modo permanente, richiedendo talvolta più sostituzioni articolari. L’identificazione precoce consente ai medici di iniziare un trattamento appropriato che può aiutare a preservare la funzionalità articolare e gestire i sintomi cutanei in modo più efficace.[3]

⚠️ Importante
La sindrome PAPA non è infettiva e non può essere trasmessa da persona a persona attraverso il contatto. Nonostante il nome “piogenica”, che suggerisce una causa batterica, questa condizione è in realtà un disturbo infiammatorio causato da modificazioni genetiche che influenzano il funzionamento del sistema immunitario. Se vostro figlio ha ricevuto questa diagnosi, non c’è alcun rischio di trasmetterla ai compagni di classe o ai membri della famiglia.[2]

Metodi diagnostici: Come viene identificata la sindrome PAPA

La diagnosi della sindrome PAPA richiede un approccio attento perché nessun singolo test può confermare definitivamente la condizione. Invece, i medici devono mettere insieme informazioni provenienti dai sintomi clinici, dalla storia familiare, dagli esami di laboratorio e talvolta dall’analisi genetica per distinguere la sindrome PAPA da altre malattie che sembrano simili.[4]

Valutazione clinica ed esame fisico

Il processo diagnostico inizia tipicamente con un esame medico approfondito e una discussione dettagliata dei sintomi. I medici cercano il pattern caratteristico della malattia: episodi ricorrenti di artrite che di solito colpiscono un’articolazione alla volta, con l’articolazione che diventa gonfia, dolorosa e rossa. L’aspetto clinico spesso assomiglia a un’artrite settica—artrite causata da batteri nell’articolazione—il che può rendere difficile la diagnosi iniziale. Un indizio importante è che questi episodi si verificano spesso dopo lesioni minori all’articolazione, ma non migliorano con il trattamento antibiotico come farebbero le infezioni batteriche.[2]

Una considerazione diagnostica fondamentale è che non tutti e tre i sintomi principali—artrite, pioderma gangrenoso e acne—compaiono contemporaneamente o in ogni paziente. L’artrite inizia tipicamente nell’infanzia, mentre i problemi cutanei tendono a svilupparsi più tardi, spesso durante l’adolescenza. Questa differenza temporale significa che i medici potrebbero dover monitorare un paziente nel tempo prima di poter fare una diagnosi sicura.[2]

Valutazione della storia familiare

Poiché la sindrome PAPA è ereditaria, l’esame della storia familiare è una parte essenziale della diagnosi. Dal momento che la condizione segue un pattern autosomico dominante, i medici faranno domande dettagliate per sapere se altri membri della famiglia hanno sperimentato problemi articolari o cutanei simili. Spesso, più di un membro della famiglia attraverso diverse generazioni mostrerà sintomi, anche se possono variare in gravità. Un genitore di solito mostra almeno alcuni segni della malattia, anche se sono lievi. Questo pattern familiare può essere un forte indicatore che punta verso la sindrome PAPA piuttosto che altre condizioni.[2]

Analisi del liquido articolare

Quando un’articolazione diventa gonfia e infiammata, i medici possono prelevare un campione di liquido dall’interno dell’articolazione—una procedura chiamata aspirazione articolare o artrocentesi. Nella sindrome PAPA, questo liquido appare purulento (torbido e simile al pus) e contiene un grande numero di neutrofili, che sono globuli bianchi che combattono le infezioni. Tuttavia, un reperto diagnostico cruciale è che quando questo liquido viene testato per i batteri attraverso colture, i risultati sono invariabilmente negativi—non crescono batteri. Questa combinazione di liquido infiammatorio senza infezione è un segno distintivo della sindrome PAPA e aiuta a distinguerla dalle vere infezioni articolari batteriche.[3]

Gli esami di laboratorio mostrano anche tipicamente conteggi elevati di leucociti (globuli bianchi) nel liquido sinoviale, con i neutrofili che sono il tipo cellulare predominante. Il fatto che questo sembri un’infezione ma non sia causato da microrganismi è ciò che rende la sindrome PAPA così insolita e il motivo per cui è stata storicamente fraintesa.[3]

Biopsia cutanea

Quando i pazienti sviluppano lesioni cutanee come il pioderma gangrenoso o l’acne cistica grave, i medici possono eseguire una biopsia cutanea—prelevando un piccolo campione di tessuto cutaneo colpito per esaminarlo al microscopio. Nella sindrome PAPA, queste biopsie mostrano un’infiammazione prominente con una predominanza di globuli bianchi neutrofili. Nei casi di pioderma gangrenoso, la biopsia rivela ulcerazione superficiale insieme a infiammazione neutrofila.[4]

La biopsia del tessuto articolare (biopsia sinoviale) mostra similmente un accumulo di neutrofili senza la presenza di depositi di immunoglobuline o complemento che suggerirebbero altri tipi di malattia infiammatoria. Sebbene questi risultati non siano specifici della sola sindrome PAPA, aiutano a escludere altre condizioni e supportano la diagnosi quando combinati con altre caratteristiche cliniche.[2]

Test genetico

Il modo più definitivo per confermare la sindrome PAPA è attraverso il test genetico. La sindrome PAPA è causata da mutazioni in un gene chiamato PSTPIP1 (proteina che interagisce con la fosfatasi prolina-serina-treonina 1), precedentemente noto come CD2BP1. Questo gene è stato identificato nel 2002 sul cromosoma 15. La proteina che questo gene produce svolge un ruolo nella regolazione della risposta infiammatoria del corpo, e quando è mutata, causa l’infiammazione eccessiva vista nella sindrome PAPA.[2]

È interessante notare che solo due mutazioni specifiche nel gene PSTPIP1 rappresentano la maggior parte dei casi noti di sindrome PAPA. Il test genetico, quando disponibile presso centri specializzati, può identificare queste mutazioni e fornire una diagnosi definitiva. Questo test è particolarmente prezioso perché può identificare i membri della famiglia che portano la mutazione prima che sviluppino sintomi, consentendo un monitoraggio e un intervento più precoci.[3]

È stato dimostrato che la proteina PSTPIP1 interagisce con un’altra proteina chiamata pirina (nota anche come marenostrina), che è codificata dal gene MEFV. Le mutazioni nel gene MEFV causano una condizione diversa chiamata Febbre Mediterranea Familiare. Comprendere queste interazioni proteiche aiuta i ricercatori a capire perché la sindrome PAPA causa i sintomi che provoca. La proteina PSTPIP1 mutata nella sindrome PAPA si lega più fortemente alla pirina rispetto alla normalità, il che sembra innescare i problemi infiammatori.[3]

Esami del sangue e marcatori infiammatori

Sebbene non siano diagnostici da soli, vari esami del sangue possono supportare la diagnosi e aiutare a monitorare l’attività della malattia. I pazienti con sindrome PAPA mostrano spesso marcatori elevati di infiammazione, inclusa la proteina C-reattiva (PCR) elevata e livelli elevati di alcune proteine immunitarie. Gli esami del sangue possono rivelare immunoglobulina G (IgG) e immunoglobulina A (IgA) elevate, così come livelli aumentati di sostanze come la proteina legante i lipopolisaccaridi e la metalloproteinasi della matrice-9.[5]

Conteggi elevati di leucociti con una percentuale aumentata di neutrofili nel sangue sono anche comunemente osservati. Proteine granulari dei neutrofili plasmatici elevate e livelli aumentati di citochine infiammatorie come l’interleuchina-1 (IL-1) e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF) riflettono l’infiammazione in corso nel corpo. Questi test aiutano i medici a valutare la gravità dell’infiammazione e monitorare quanto bene funzionano i trattamenti.[5]

Diagnosi differenziale: Esclusione di altre condizioni

Una parte critica della diagnosi della sindrome PAPA è distinguerla da altre condizioni che possono causare sintomi simili. Le principali condizioni che i medici devono escludere includono l’artrite idiopatica giovanile (un tipo di artrite infantile), le sindromi febbrili periodiche e le infezioni batteriche. Poiché l’artrite nella sindrome PAPA assomiglia molto all’artrite settica, i medici devono escludere attentamente infezioni batteriche o da altri microbi effettive attraverso risultati di colture ripetutamente negativi.[3]

Le manifestazioni cutanee, in particolare il pioderma gangrenoso, possono verificarsi anche in altre condizioni come la malattia infiammatoria intestinale o altre sindromi autoinfiammatorie. La combinazione di artrite sterile con questi specifici problemi cutanei, specialmente in un pattern familiare, aiuta a restringere la diagnosi alla sindrome PAPA. A volte i medici devono osservare il paziente nel tempo e attraverso più episodi prima di poter essere sicuri della diagnosi.[2]

Sfide nella diagnosi

La sindrome PAPA viene spesso diagnosticata tardi perché è così rara e i suoi sintomi si sviluppano nel tempo. L’artrite può apparire anni prima che i problemi cutanei diventino evidenti, e non tutti i pazienti sviluppano tutti e tre i sintomi principali. Questa presentazione variabile significa che diversi specialisti—reumatologi, dermatologi o pediatri—possono vedere il paziente in fasi diverse, ciascuno concentrandosi sulla propria area di competenza senza riconoscere inizialmente la sindrome completa.[1]

Inoltre, la malattia mostra una penetranza variabile, il che significa che anche le persone che portano la mutazione genetica possono mostrare sintomi diversi o diversa gravità dei sintomi. Alcuni individui possono avere solo sintomi molto lievi, il che rende più difficile riconoscere il pattern familiare. Questa variabilità è una delle ragioni per cui la sindrome PAPA potrebbe essere sottodiagnosticata e più comune di quanto attualmente stimato.[2]

⚠️ Importante
Una caratteristica notevole della sindrome PAPA è la patergia—la tendenza a sviluppare o peggiorare i sintomi dopo lesioni minori. I pazienti possono sviluppare artrite dopo piccole lesioni articolari o ulcere cutanee nei siti dove sono state fatte iniezioni, incisioni chirurgiche o persino dove sono state inserite linee endovenose. Riconoscere questo pattern è importante sia per la diagnosi che per la prevenzione di complicazioni durante le procedure mediche.[4]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando i pazienti con sindrome PAPA vengono considerati per l’arruolamento in studi clinici che testano nuovi trattamenti, vengono tipicamente sottoposti a un insieme completo di valutazioni diagnostiche per confermare la loro diagnosi e stabilire misurazioni di base dell’attività della malattia. Queste valutazioni servono come criteri standard per determinare l’idoneità e per monitorare le risposte al trattamento durante lo studio.[3]

Conferma genetica

Gli studi clinici per la sindrome PAPA richiedono tipicamente la conferma genetica delle mutazioni del gene PSTPIP1 come criterio di ingresso. Questo assicura che tutti i partecipanti abbiano veramente la condizione in studio, il che è essenziale per determinare se un trattamento è efficace. Il test genetico può essere ripetuto o confermato presso laboratori specializzati per garantire l’accuratezza prima dell’arruolamento.[2]

Valutazione di base della malattia

Prima di iniziare qualsiasi trattamento sperimentale, i ricercatori devono documentare accuratamente lo stato attuale della malattia. Questo include esami articolari dettagliati per identificare quali articolazioni sono colpite, il grado di gonfiore e dolore, e se c’è già un danno strutturale. Studi di imaging come radiografie o risonanze magnetiche possono essere eseguiti per documentare la condizione articolare di base, che può essere successivamente confrontata con immagini scattate durante e dopo il trattamento per valutare se la terapia ha prevenuto ulteriori danni.[1]

Per le manifestazioni cutanee, i ricercatori possono fotografare le lesioni, misurare la loro dimensione e profondità, ed eseguire biopsie per stabilire la gravità dell’infiammazione. Queste misurazioni di base forniscono dati oggettivi che possono essere confrontati con valutazioni di follow-up per determinare se un trattamento sta funzionando.[4]

Pannelli di monitoraggio di laboratorio

Gli studi clinici includono tipicamente test di laboratorio completi al basale e a intervalli regolari durante lo studio. Questo include emocromi completi per misurare i livelli e le percentuali di globuli bianchi, test dei marcatori infiammatori (come PCR e altri reattivi di fase acuta), e misurazione di citochine specifiche come IL-1 e TNF che si ritiene guidino l’infiammazione nella sindrome PAPA.[5]

Poiché la sindrome PAPA è una condizione autoinfiammatoria, i ricercatori possono anche misurare i livelli di varie proteine immunitarie e mediatori infiammatori per comprendere come la malattia influisce sul sistema immunitario e come i trattamenti modificano questi pattern. Alcuni studi hanno misurato proteine granulari dei neutrofili elevate e metalloproteinasi della matrice-9, che possono servire come biomarcatori dell’attività della malattia.[5]

Valutazioni funzionali e della qualità della vita

Oltre alle misurazioni fisiche, gli studi clinici includono spesso questionari standardizzati e valutazioni che misurano come la sindrome PAPA influisce sulla vita quotidiana. Questi potrebbero includere scale del dolore, valutazioni della mobilità e indagini sulla qualità della vita. Per i bambini, questo può includere valutazioni di come la malattia influisce sulla frequenza scolastica, sulla partecipazione alle attività e sulle interazioni sociali.[2]

Comprendere l’impatto completo della malattia aiuta i ricercatori a valutare se i nuovi trattamenti non solo riducono l’infiammazione nei test di laboratorio, ma migliorano anche in modo significativo la vita dei pazienti. Questo approccio centrato sul paziente assicura che i trattamenti testati affrontino ciò che conta di più per le persone che vivono con la sindrome PAPA.[3]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

La sindrome PAPA è descritta come una malattia autolimitante, il che significa che i sintomi spesso migliorano naturalmente nel tempo, in particolare quando i bambini crescono. L’artrite, che è tipicamente il primo sintomo a comparire nella prima infanzia, tende a diventare meno grave o può addirittura diminuire durante l’adolescenza. Tuttavia, quando i sintomi articolari migliorano, i problemi cutanei spesso diventano più prominenti, specialmente durante gli anni adolescenziali e oltre.[3]

Nonostante questa natura autolimitante, la sindrome PAPA può portare a complicazioni gravi se non gestita adeguatamente. La preoccupazione più significativa è la distruzione articolare. Episodi ripetuti di artrite sterile possono causare danni permanenti alla cartilagine articolare (il tessuto liscio che copre le estremità delle ossa nelle articolazioni) e al tessuto osseo attorno all’articolazione. Senza un trattamento appropriato, alcuni pazienti possono richiedere più sostituzioni articolari nel corso della loro vita. Tuttavia, con le migliori opzioni di trattamento ora disponibili—in particolare le terapie biologiche che mirano a specifiche vie infiammatorie—c’è speranza che il danno articolare possa essere limitato nei casi diagnosticati di recente.[3]

La gravità e il decorso della sindrome PAPA variano considerevolmente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia. Questa espressione variabile significa che alcuni individui che portano la mutazione genetica possono sperimentare solo sintomi lievi, mentre altri possono avere una malattia grave e debilitante. Inoltre, la malattia può mostrare penetranza incompleta, il che significa che alcune persone che portano la mutazione possono avere sintomi molto minimi o addirittura rimanere quasi asintomatiche. Questa variabilità rende difficile prevedere esattamente come la malattia progredirà in qualsiasi singolo paziente.[2]

La prospettiva a lungo termine dipende fortemente dalla diagnosi precoce e dal trattamento appropriato. I pazienti che ricevono un trattamento antinfiammatorio efficace precocemente nel loro decorso di malattia hanno maggiori possibilità di preservare la funzionalità articolare e minimizzare le complicazioni cutanee. Il follow-up regolare con specialisti che comprendono la condizione è importante per adattare i trattamenti secondo necessità e prevenire complicazioni.[3]

Tasso di sopravvivenza

La sindrome PAPA in sé non è tipicamente pericolosa per la vita, e non ci sono dati specifici sul tasso di sopravvivenza riportati nella letteratura medica per questa condizione. La malattia colpisce principalmente articolazioni e cute, e sebbene possa causare disabilità significativa e impattare la qualità della vita, non minaccia direttamente la sopravvivenza. Tuttavia, alcune caratteristiche associate meno comunemente sono state riportate, tra cui diabete mellito insulino-dipendente ad esordio adulto e proteinuria (proteine nelle urine), che possono richiedere gestione medica aggiuntiva.[3]

I principali rischi per la salute associati alla sindrome PAPA riguardano complicazioni da infiammazione grave, distruzione articolare che richiede interventi chirurgici, e potenziali complicazioni dai trattamenti stessi. I pazienti che assumono farmaci immunosoppressivi per controllare l’infiammazione possono avere una maggiore suscettibilità alle infezioni, il che richiede un attento monitoraggio. L’aspettativa di vita complessiva per le persone con sindrome PAPA è generalmente normale quando la condizione è gestita adeguatamente con cure mediche appropriate.[2]

Studi clinici in corso su Sindrome dell’artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne

  • Data di inizio: 2024-02-02

    Studio sull’efficacia di Canakinumab per i pazienti con sindrome PAPA

    Non in reclutamento

    3 1 1

    Il PAPA syndrome è una condizione infiammatoria rara che può causare artrite, piaghe cutanee e acne. Questo studio clinico si concentra su questa malattia e utilizza un farmaco chiamato Canakinumab. Canakinumab è una soluzione per iniezione che mira a bloccare una proteina nel corpo chiamata IL-1, che è coinvolta nei processi infiammatori. Lo studio prevede…

    Malattie indagate:
    Farmaci indagati:
    Italia

Riferimenti

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8362586/

https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/GB/info/23/Papa-Syndrome-(Piogenic-Arthritis-Pioderma-Gancrenosum-and-Acne)

https://www.orpha.net/en/disease/detail/69126

https://dermnetnz.org/topics/papa-syndrome

https://omim.org/entry/604416

Altre informazioni su
Sindrome dell’artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne:

FAQ

Come fanno i medici a distinguere la sindrome PAPA da un’infezione articolare batterica?

I medici distinguono la sindrome PAPA dall’infezione batterica analizzando il liquido dell’articolazione colpita. Mentre entrambe le condizioni causano articolazioni gonfie, dolorose e piene di liquido simile al pus contenente neutrofili, la sindrome PAPA è caratterizzata da colture batteriche costantemente negative—non crescono batteri quando il liquido viene testato. Inoltre, la sindrome PAPA non risponde al trattamento antibiotico, tende a ripresentarsi, e si verifica spesso in pazienti con una storia familiare di sintomi simili.[2]

Il test genetico può prevedere quanto grave sarà la sindrome PAPA?

Il test genetico può confermare se qualcuno ha una mutazione PSTPIP1 che causa la sindrome PAPA, ma non può prevedere accuratamente quanto saranno gravi i sintomi. La malattia mostra penetranza ed espressione variabili, il che significa che le persone con la stessa mutazione genetica possono avere esperienze molto diverse—da sintomi lievi a malattia grave. Alcuni membri della famiglia possono portare la mutazione ma avere solo sintomi minimi.[2]

Perché i sintomi della sindrome PAPA cambiano con l’età?

La sindrome PAPA segue tipicamente un pattern in cui l’artrite compare per prima nella prima infanzia, spesso tra le età di 1 e 10 anni, e poi tende a migliorare o diminuire durante l’adolescenza. Nel frattempo, i problemi cutanei come il pioderma gangrenoso e l’acne cistica grave diventano più prominenti a partire dalla pubertà e possono persistere nell’età adulta. Le ragioni biologiche di questo cambiamento nei sintomi legato all’età non sono completamente comprese, ma riflette come la malattia si evolve naturalmente nel tempo.[2]

Esiste un esame del sangue che può diagnosticare la sindrome PAPA?

Non esiste un singolo esame del sangue che possa diagnosticare la sindrome PAPA da solo. Tuttavia, esami del sangue che mostrano marcatori infiammatori elevati (come la proteina C-reattiva), globuli bianchi aumentati con alte percentuali di neutrofili, e livelli elevati di alcune proteine immunitarie possono supportare la diagnosi. Il test genetico del sangue per identificare le mutazioni del gene PSTPIP1 fornisce la conferma più definitiva, ma questo richiede test specializzati non disponibili in tutte le strutture.[3]

Dovrei sottopormi al test per la sindrome PAPA se mio genitore ce l’ha?

Se vostro genitore ha la sindrome PAPA, avete una probabilità del 50% di ereditare la mutazione genetica perché la condizione segue un pattern autosomico dominante. Se sottoporsi o meno al test genetico è una decisione personale che dovrebbe essere discussa con un consulente genetico. Il test può identificare la mutazione prima che compaiano i sintomi, consentendo un monitoraggio più precoce e potenzialmente un trattamento più tempestivo se si sviluppano sintomi. Tuttavia, alcune persone preferiscono non saperlo, specialmente perché i sintomi possono essere lievi o assenti anche con la mutazione.[2]

🎯 Punti chiave

  • • La sindrome PAPA non può essere diagnosticata con un singolo test—i medici devono combinare osservazioni cliniche, storia familiare, analisi del liquido articolare, biopsie cutanee e test genetici per raggiungere una diagnosi.
  • • Il reperto diagnostico caratteristico è l’artrite sterile: liquido articolare che sembra infetto con molti neutrofili ma che non fa crescere batteri nei test di coltura.
  • • Il test genetico per le mutazioni PSTPIP1 fornisce conferma definitiva ma potrebbe non essere immediatamente disponibile in tutti i centri medici.
  • • La storia familiare è cruciale—la sindrome PAPA segue un pattern autosomico dominante, quindi esaminare più generazioni può fornire importanti indizi diagnostici.
  • • La patergia (sviluppo o peggioramento dei sintomi dopo lesioni minori) è un indizio diagnostico importante che aiuta a distinguere la sindrome PAPA da altre condizioni.
  • • Il momento dei sintomi è importante—l’artrite compare tipicamente per prima nella prima infanzia (età 1-10), mentre i problemi cutanei diventano prominenti durante l’adolescenza.
  • • Non tutti i pazienti hanno tutti e tre i sintomi (artrite, pioderma gangrenoso e acne) contemporaneamente, rendendo la diagnosi difficile e talvolta ritardata.
  • • La diagnosi precoce è importante perché episodi ripetuti di artrite non trattata possono causare danni articolari permanenti che richiedono più sostituzioni.