La sindrome da rilascio di citochine è una complessa reazione infiammatoria che può verificarsi quando il sistema immunitario rilascia improvvisamente grandi quantità di proteine specializzate chiamate citochine nel flusso sanguigno, potenzialmente colpendo diversi organi in tutto il corpo.

Comprendere la sindrome da rilascio di citochine

La sindrome da rilascio di citochine, spesso abbreviata in CRS (dall’inglese Cytokine Release Syndrome), si verifica quando il sistema di difesa del corpo va in iperattività. In circostanze normali, le citochine—piccole proteine che agiscono come messaggeri tra le cellule—aiutano a coordinare la risposta immunitaria alle minacce. Controllano come crescono le cellule del sangue e come si comportano le cellule immunitarie. Tuttavia, quando troppe citochine inondano il flusso sanguigno tutte insieme, possono scatenare un’infiammazione diffusa che può danneggiare organi e tessuti in tutto il corpo.^[1]

Questa condizione rientra nella categoria più ampia di quella che i medici chiamano talvolta tempesta citochinica, un termine che cattura la natura travolgente della risposta immunitaria. Sebbene la sindrome da rilascio di citochine e la tempesta citochinica condividano caratteristiche simili, presentano caratteristiche distinte. Quando la CRS si verifica come risultato di un trattamento medico, i sintomi potrebbero non apparire immediatamente—possono essere ritardati di giorni o addirittura settimane. Al contrario, una reazione a insorgenza immediata viene tipicamente considerata una tempesta citochinica, anche se i casi gravi di CRS sono stati descritti utilizzando questo stesso termine.^[5]

Epidemiologia

La frequenza della sindrome da rilascio di citochine varia considerevolmente a seconda di ciò che la scatena e di quali trattamenti specifici sono coinvolti. Tra i pazienti che ricevono la terapia con cellule CAR-T—un tipo di immunoterapia oncologica in cui le cellule immunitarie del paziente vengono modificate per combattere il cancro—la CRS può verificarsi in una percentuale compresa tra il 37% e il 93% dei casi, anche se la gravità differisce ampiamente. I casi gravi che richiedono un intervento intensivo si verificano in circa l’1%-23% dei pazienti, a seconda del prodotto CAR-T specifico utilizzato.^[8]

La sindrome non colpisce tutti i gruppi di pazienti allo stesso modo. Le persone con certi tipi di tumori del sangue che non hanno ricevuto chemioterapia prima della loro immunoterapia sembrano essere a rischio più elevato di reazioni gravi. I pazienti con alti livelli di cellule cancerose nel corpo—quello che i medici chiamano alto carico tumorale—affrontano anche maggiori probabilità di sviluppare la CRS. Inoltre, la dose di cellule CAR-T somministrata può influenzare il rischio, con dosi più elevate che potrebbero portare a casi più frequenti o gravi.^[14]

Le infezioni si sono verificate fino al 23% dei pazienti dopo la terapia CAR-T e al 24% dopo il trattamento con anticorpi bispecifici che ingaggiano le cellule T (un altro tipo di immunoterapia), aggiungendo complessità al quadro clinico. Questi numeri evidenziano che la sindrome da rilascio di citochine rappresenta una considerazione significativa nel trattamento oncologico moderno, anche se la maggior parte dei casi rimane gestibile con cure mediche appropriate.^[11]

Cause

La sindrome da rilascio di citochine si sviluppa quando il sistema immunitario sperimenta un’attivazione drammatica, causando il rilascio simultaneo dei loro messaggeri chimici da parte di un gran numero di globuli bianchi. Questo rilascio massiccio crea un effetto a cascata in cui le citochine attivano ancora più globuli bianchi per produrre ulteriori citochine, creando quello che gli scienziati descrivono come un ciclo di feedback positivo di infiammazione.^[5]

Il fattore scatenante più comune per la CRS in ambito medico è l’immunoterapia oncologica, in particolare i trattamenti che sfruttano il potere delle cellule T—cellule immunitarie specializzate che possono identificare e distruggere le cellule tumorali. La terapia con cellule CAR-T e gli anticorpi bispecifici rappresentano i trattamenti più frequentemente associati a questa sindrome. In queste terapie, le cellule immunitarie diventano altamente attivate mentre si impegnano con le cellule tumorali e le attaccano, rilasciando grandi quantità di proteine infiammatorie nel processo.^[1]

Quando gli scienziati hanno analizzato campioni di sangue di pazienti che sperimentavano la CRS dopo la terapia CAR-T, hanno trovato livelli elevati di molteplici citochine, tra cui IL-6, IFN-γ, IL-8, IL-10 e diverse altre. Tra queste, l’IL-6 sembra svolgere un ruolo centrale nello sviluppo della sindrome. È interessante notare che molte di queste citochine non sono effettivamente prodotte dalle cellule T modificate stesse, ma piuttosto da altre cellule immunitarie chiamate cellule mieloidi, che vengono attivate attraverso interazioni con le cellule T.^[5]

Oltre all’immunoterapia, la CRS può anche derivare da infezioni batteriche e virali, dove la risposta aggressiva del sistema immunitario al patogeno innesca un rilascio eccessivo di citochine. Alcuni farmaci anticorpali monoclonali utilizzati per trattare varie condizioni possono anche causare quella che a volte viene chiamata reazione da infusione, che rappresenta un’altra forma di sindrome da rilascio di citochine.^[1][7]

Fattori di rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare la sindrome da rilascio di citochine, anche se prevedere esattamente chi la sperimenterà rimane difficile. I pazienti con malattie autoimmuni—condizioni in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del corpo—possono affrontare un rischio elevato. Questo ha senso dato che i loro sistemi immunitari sono già in uno stato di attività intensificata.^[1]

Alcune condizioni genetiche che influenzano la funzione del sistema immunitario aumentano anche la vulnerabilità alla CRS. La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) rappresenta una di tali condizioni, in cui il sistema immunitario diventa eccessivamente attivato e incapace di spegnersi correttamente. Le persone con HLH hanno una predisposizione nota a sviluppare la sindrome da rilascio di citochine.^[1]

Per i pazienti che ricevono immunoterapia, la quantità di cancro nel corpo—il carico tumorale—rappresenta un fattore di rischio significativo. Coloro con grandi quantità di malattia affrontano maggiori possibilità di sviluppare la CRS, probabilmente perché l’interazione tra numerose cellule tumorali e cellule immunitarie attivate genera più opportunità per un massiccio rilascio di citochine. Allo stesso modo, la dose di cellule CAR-T somministrata può influenzare il rischio, con evidenze che suggeriscono che dosi cellulari più elevate possono correlarsi con una maggiore frequenza o gravità della CRS.^[14]

I pazienti con tumori del sangue che non hanno ricevuto chemioterapia precedente sembrano particolarmente vulnerabili a reazioni gravi durante la loro prima infusione di determinati trattamenti con anticorpi. Questi casi gravi tendono ad avere un’insorgenza rapida e sintomi acuti che richiedono attenzione medica immediata.^[7]

Sintomi

I sintomi della sindrome da rilascio di citochine possono variare da lievi a potenzialmente letali, e spesso iniziano in modo sottile prima di progredire potenzialmente verso manifestazioni più gravi. Molti pazienti inizialmente si sentono come se avessero l’influenza, con malessere generale e dolori corporei che potrebbero non destare immediatamente allarme.^[1]

La febbre rappresenta uno dei segni più precoci e comuni della CRS, spesso precedendo altri sintomi. Questa febbre può fluttuare piuttosto che rimanere costante, e tipicamente appare entro 24 ore fino a due settimane dopo aver ricevuto il trattamento di immunoterapia. Insieme alla febbre, i pazienti sperimentano frequentemente brividi, a volte abbastanza gravi da causare tremori.^[12][14]

Mentre le citochine circolano attraverso il flusso sanguigno, possono influenzare simultaneamente molteplici sistemi corporei. I sintomi neurologici possono includere mal di testa, confusione, vertigini e, in alcuni casi, difficoltà a coordinare i movimenti. Il sistema digestivo può rispondere con nausea, vomito e diarrea. I pazienti spesso riportano una stanchezza significativa che va oltre la normale fatica, accompagnata da dolori articolari e muscolari che possono essere piuttosto fastidiosi.^[1]

I sintomi respiratori possono svilupparsi quando l’infiammazione colpisce i polmoni e le vie aeree. I pazienti possono sperimentare una respirazione rapida e superficiale, difficoltà a riprendere fiato o una sensazione di non ricevere abbastanza aria. Alcune persone notano difficoltà a deglutire o sviluppano una gola irritata che rende il parlare scomodo.^[7][14]

I cambiamenti cardiovascolari rappresentano alcune delle manifestazioni più preoccupanti della CRS. Il cuore può battere insolitamente veloce—una condizione chiamata tachicardia—mentre la pressione sanguigna può scendere, a volte pericolosamente bassa in uno stato chiamato ipotensione. Questi cambiamenti riflettono gli effetti diffusi delle citochine infiammatorie sui vasi sanguigni in tutto il corpo. Alcuni pazienti sviluppano eruzioni cutanee come un altro segno visibile dell’attività intensificata del sistema immunitario.^[7]

Nei casi gravi, la sindrome può progredire causando complicazioni serie che colpiscono gli organi principali. I polmoni possono fallire nel fornire ossigeno adeguato, richiedendo supporto meccanico alla respirazione. Il cuore può indebolirsi, sviluppando cardiomiopatia o insufficienza cardiaca. I reni e il fegato possono smettere di funzionare correttamente, e i vasi sanguigni possono diventare anormalmente permeabili in una condizione chiamata sindrome da perdita capillare, dove il fluido fuoriesce dai vasi nei tessuti circostanti.^[1]

Prevenzione

Prevenire completamente la sindrome da rilascio di citochine rimane difficile dato che spesso risulta da trattamenti medici necessari per condizioni gravi come il cancro. Tuttavia, i team medici possono adottare diversi approcci per ridurre il rischio e individuare precocemente la sindrome quando si sviluppa.

Il monitoraggio ravvicinato rappresenta la prima linea di difesa. I pazienti che ricevono trattamenti associati alla CRS, in particolare la terapia con cellule CAR-T o anticorpi bispecifici, richiedono un’attenta osservazione per i segni della sindrome. Gli operatori sanitari tipicamente monitorano i segni vitali—temperatura, frequenza cardiaca, pressione sanguigna e frequenza respiratoria—a intervalli regolari o continuamente, a seconda del livello di rischio del paziente. Il primo segno di solito coinvolge la febbre, che serve come importante segnale di allarme precoce.^[14]

Alcuni centri medici hanno esplorato l’uso di farmaci preventivamente o ai primi segni di problema. Il tocilizumab, un farmaco che blocca il recettore della citochina IL-6, è stato studiato per uso profilattico, preventivo o adattato al rischio. Le prime evidenze suggeriscono che l’uso strategico di questo farmaco può ridurre il rischio di CRS grave senza diminuire l’efficacia antitumorale dell’immunoterapia. Tuttavia, gli approcci all’uso preventivo dei farmaci variano tra i centri di trattamento e continuano ad evolversi man mano che diventano disponibili più dati.^[14]

I pazienti con alto carico tumorale—cioè grandi quantità di cancro nel loro corpo—rappresentano un gruppo in cui i medici potrebbero considerare strategie per ridurre il carico di malattia prima di iniziare l’immunoterapia. Un carico tumorale più basso può tradursi in un’attivazione immunitaria meno aggressiva e potenzialmente una CRS più lieve se si verifica, anche se questo approccio deve essere attentamente bilanciato con l’urgenza di trattare il cancro sottostante.^[14]

Per i pazienti con fattori di rischio noti come malattie autoimmuni o condizioni genetiche che influenzano la funzione immunitaria, diventa ancora più importante una vigilanza extra. Sebbene queste condizioni non precludano necessariamente l’immunoterapia, segnalano la necessità di un monitoraggio potenziato e forse soglie più basse per intervenire con il trattamento.^[1]

Fisiopatologia

I meccanismi biologici alla base della sindrome da rilascio di citochine coinvolgono interazioni complesse tra molteplici tipi di cellule immunitarie e i messaggeri chimici che producono. Comprendere questi processi aiuta a spiegare perché la sindrome si sviluppa e come i trattamenti funzionano per controllarla.

La cascata tipicamente inizia quando un gran numero di globuli bianchi si attiva simultaneamente. Nel contesto della terapia CAR-T, le cellule T modificate riconoscono e si legano alle cellule tumorali, innescando le cellule T a rilasciare citochine come parte della loro risposta antitumorale. Queste citochine non attaccano solo il cancro—attivano anche altre cellule immunitarie nelle vicinanze, incluse cellule B, cellule natural killer, macrofagi, cellule dendritiche e monociti.^[5]

Questa attivazione crea un ciclo auto-amplificante. Quando le cellule immunitarie vengono attivate attraverso interazioni tra recettori sulla loro superficie e molecole specifiche chiamate ligandi, rispondono producendo e rilasciando ancora più citochine. Queste citochine appena rilasciate si legano poi ai recettori su altre cellule immunitarie, stimolando quelle cellule ad attivarsi e produrre le proprie citochine. Questo ciclo di feedback positivo spiega come i livelli di citochine possano rapidamente aumentare a concentrazioni pericolose.^[5]

È interessante notare che la ricerca utilizzando esperimenti di laboratorio ha rivelato che molte delle citochine trovate nei pazienti con CRS non provengono effettivamente dalle cellule T terapeutiche stesse. Invece, le cellule del lignaggio mieloide—inclusi i monociti che si trasformano in macrofagi—servono come principali produttrici di citochine infiammatorie come IL-6, MCP-1 e MIP-1. Le cellule T sembrano autorizzare queste cellule mieloidi a produrre citochine attraverso varie interazioni attivanti.^[5]

Tra le numerose citochine coinvolte nella CRS, l’interleuchina-6 (IL-6) svolge un ruolo particolarmente centrale. I livelli elevati di IL-6 sono correlati con la gravità della CRS, e bloccare il recettore dell’IL-6 con farmaci come il tocilizumab si è dimostrato efficace nel trattare la sindrome. Altre citochine importanti includono l’interferone-gamma (IFN-γ), che aiuta a coordinare le risposte immunitarie; l’IL-8, che attrae più cellule immunitarie nelle aree infiammate; e l’IL-10, che normalmente aiuta a regolare l’infiammazione ma diventa disregolata nella CRS.^[5]

L’infiammazione diffusa innescata dall’eccesso di citochine colpisce i vasi sanguigni in tutto il corpo, rendendoli più permeabili e permettendo al fluido di fuoriuscire nei tessuti circostanti. Questa aumentata permeabilità aiuta a spiegare molti sintomi della CRS: l’accumulo di fluido nei polmoni causa difficoltà respiratorie, la fuoriuscita nei vasi sanguigni porta a bassa pressione sanguigna, e il gonfiore tissutale diffuso può compromettere la funzione degli organi. Il cuore deve lavorare di più per pompare il sangue attraverso questo sistema vascolare infiammato, portando potenzialmente a stress o insufficienza cardiaca nei casi gravi.^[1]

Diversi organi mostrano una sensibilità variabile al danno indotto dalle citochine. I reni, il fegato e i polmoni appaiono particolarmente vulnerabili, il che spiega perché questi organi spesso mostrano segni di disfunzione o insufficienza nella CRS grave. La barriera emato-encefalica—normalmente uno scudo protettivo che impedisce a molte sostanze di entrare nel cervello—può anche essere compromessa, permettendo ai mediatori infiammatori di influenzare il sistema nervoso centrale e produrre sintomi neurologici.^[1]

I risultati di laboratorio nei pazienti con CRS riflettono questa infiammazione e disfunzione multi-sistemica. Gli esami del sangue possono mostrare proteina C-reattiva elevata e altri marcatori di infiammazione, livelli aumentati di varie citochine, conteggi anormali di diversi tipi di cellule del sangue ed evidenza di stress organico come enzimi epatici elevati o marcatori di funzione renale. I livelli di D-dimero aumentano, indicando l’attivazione del sistema di coagulazione del sangue, mentre può svilupparsi una deficienza del fattore I, portando potenzialmente a sanguinamento eccessivo nonostante la concorrente attivazione della coagulazione.^[5]

La tempistica dello sviluppo della CRS si riferisce alla cinetica dell’attivazione delle cellule immunitarie e della produzione di citochine. Dopo l’infusione di CAR-T, tipicamente ci vuole tempo perché le cellule modificate incontrino le cellule tumorali, si attivino completamente e inneschino la cascata di eventi che porta al rilascio diffuso di citochine. Questo spiega perché i sintomi potrebbero non apparire immediatamente ma piuttosto svilupparsi nell’arco di ore o giorni, con picchi di livelli di citochine e sintomi che spesso si verificano diversi giorni dopo l’inizio del trattamento.^[12]