Il sarcoma del tessuto molle è una forma rara di tumore che colpisce i tessuti connettivi del corpo, inclusi muscoli, tessuto adiposo, vasi sanguigni, nervi e tendini. Gli approcci terapeutici combinano chirurgia, radioterapia e altri metodi per controllare la malattia, alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita. Mentre le terapie tradizionali rimangono essenziali, nuove ricerche stanno aprendo le porte a opzioni più personalizzate ed efficaci per i pazienti.

Come i medici affrontano oggi il trattamento del sarcoma del tessuto molle

Quando una persona riceve una diagnosi di sarcoma del tessuto molle, il piano di trattamento dipende da molti fattori che rendono ogni caso unico. Le dimensioni e la localizzazione del tumore, il tipo specifico di cellule sarcomatose coinvolte, la velocità di crescita del cancro e lo stato di salute generale del paziente giocano tutti ruoli importanti nella decisione del miglior percorso da seguire^[1][10]. Poiché i sarcomi del tessuto molle sono rari e si presentano in oltre 50 tipi diversi, questi tumori sono gestiti al meglio da équipe specializzate di medici che lavorano insieme^[7][13].

L’obiettivo principale del trattamento è rimuovere o distruggere il cancro preservando il più possibile la normale funzionalità. Per molti pazienti, questo significa cercare di salvare il braccio o la gamba colpita piuttosto che rimuoverli completamente. I medici si concentrano anche sulla prevenzione del ritorno del cancro e sulla gestione di qualsiasi sintomo che influenzi la vita quotidiana^[1][10]. Il percorso terapeutico coinvolge spesso più specialisti, tra cui chirurghi, radioterapisti oncologi e oncologi medici, che si incontrano regolarmente per discutere la cura di ciascun paziente^[7].

Le società mediche e i centri oncologici hanno sviluppato linee guida basate su anni di ricerca ed esperienza clinica. Queste raccomandazioni aiutano i medici a scegliere trattamenti che si sono dimostrati efficaci, ma lasciano anche spazio ad aggiustamenti basati sulle esigenze individuali^[13]. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a testare nuovi farmaci e approcci attraverso studi clinici, che sono studi attentamente progettati per valutare se i trattamenti sperimentali sono sicuri e utili^[6][12].

Metodi di trattamento consolidati per il sarcoma del tessuto molle

La chirurgia come fondamento della cura

La chirurgia rimane il trattamento principale per la maggior parte dei pazienti con sarcoma del tessuto molle. L’obiettivo del chirurgo è rimuovere l’intero tumore insieme a un margine di tessuto sano circostante per ridurre la possibilità che rimangano cellule tumorali^[9][10]. Questo approccio, chiamato chirurgia conservativa dell’arto, è diventato lo standard per i tumori nelle braccia o nelle gambe, consentendo alla maggior parte dei pazienti di mantenere i propri arti e preservare la funzionalità^[7][13].

In passato, l’amputazione era spesso necessaria, ma i progressi nelle tecniche chirurgiche e nei trattamenti di supporto hanno cambiato significativamente questa situazione. Oggi, i chirurghi possono rimuovere tumori complessi preservando vasi sanguigni, nervi e muscoli importanti^[7]. Tuttavia, in rare situazioni in cui il cancro ha invaso estensivamente le strutture circostanti o quando ritorna dopo un intervento precedente, l’amputazione può ancora essere l’opzione più sicura per controllare la malattia^[13][17].

Per i pazienti i cui tumori sono difficili da rimuovere completamente a causa delle loro dimensioni o localizzazione, i medici possono raccomandare un trattamento prima dell’intervento chirurgico. Questo può includere radioterapia o chemioterapia per ridurre il tumore e renderlo più facile da rimuovere in sicurezza^[10][13]. Quando il cancro si è diffuso ad altre parti del corpo, come i polmoni, la chirurgia per rimuovere queste metastasi (tumori distanti) può essere presa in considerazione in pazienti attentamente selezionati^[13].

La radioterapia per controllare la malattia locale

La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta intensità per uccidere le cellule tumorali o impedirne la crescita. Per il sarcoma del tessuto molle, la radioterapia è comunemente utilizzata dopo l’intervento chirurgico per distruggere eventuali cellule tumorali residue nell’area in cui il tumore è stato rimosso^[9][10]. Questo approccio aiuta a ridurre il rischio che il cancro ritorni nella stessa posizione, in particolare per i tumori ad alto grado che sono più aggressivi^[13].

In alcuni casi, la radioterapia può essere somministrata prima dell’intervento chirurgico. Questo può aiutare a ridurre tumori che sono vicini a strutture importanti, rendendoli più sicuri da rimuovere^[10][13]. I medici utilizzano anche la radioterapia per alleviare i sintomi nei pazienti con cancro avanzato, ad esempio quando i tumori causano dolore premendo su nervi o altri tessuti^[17].

Le moderne tecniche di radioterapia consentono ai medici di mirare con precisione all’area del tumore minimizzando l’esposizione ai tessuti sani circostanti. Il trattamento viene tipicamente somministrato cinque giorni alla settimana per diverse settimane. Gli effetti collaterali dipendono da quale parte del corpo viene trattata e possono includere irritazione cutanea, affaticamento e rigidità nell’area trattata^[10]. Questi effetti di solito migliorano dopo la fine del trattamento, anche se alcuni cambiamenti nella texture della pelle o nella flessibilità articolare possono persistere^[18][20].

La chemioterapia per il controllo sistemico

La chemioterapia prevede farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali in tutto il corpo. Per il sarcoma del tessuto molle, la chemioterapia è più comunemente utilizzata quando il cancro si è diffuso ad altri organi o quando c’è un alto rischio di diffusione^[9][10]. La chemioterapia standard di prima linea è la doxorubicina, un farmaco della famiglia delle antracicline che è stato utilizzato per decenni e rimane efficace attraverso diversi tipi di sarcoma^[12][13].

Quando la doxorubicina da sola non è sufficiente o non può essere utilizzata, possono essere scelti altri farmaci. L’ifosfamide è un altro agente chemioterapico che funziona bene per alcuni sarcomi, anche se può causare più effetti collaterali^[13]. Per alcuni pazienti, i medici possono combinare la doxorubicina con altri farmaci per aumentare l’efficacia, anche se questo aumenta anche il rischio di effetti collaterali^[12][13].

Dopo la chemioterapia iniziale, se il cancro continua a crescere, le opzioni di seconda linea includono farmaci come la gemcitabina combinata con il docetaxel, la dacarbazina o la trabectedina^[13]. La trabectedina è particolarmente interessante perché funziona interferendo con il modo in cui le cellule tumorali riparano il loro DNA e ha mostrato attività in diversi sottotipi di sarcoma^[12]. Un altro farmaco, l’eribulina, è stato approvato per tipi specifici di sarcoma avanzato^[13].

L’uso della chemioterapia prima dell’intervento chirurgico per ridurre i tumori non è raccomandato di routine per tutti i sarcomi del tessuto molle. Tuttavia, può essere preso in considerazione per alcuni tipi aggressivi o quando un tumore è al limite della resecabilità^[13]. Allo stesso modo, somministrare la chemioterapia dopo l’intervento chirurgico per prevenire le recidive rimane controverso, con studi che mostrano risultati contrastanti sul fatto che migliori veramente la sopravvivenza^[13].

Gli effetti collaterali della chemioterapia variano a seconda dei farmaci utilizzati e possono includere affaticamento, nausea, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi conteggi delle cellule del sangue e potenziali danni al cuore o ai reni^[10]. I medici monitorano attentamente i pazienti durante il trattamento e regolano le dosi o forniscono farmaci di supporto per gestire questi effetti.

Terapie mirate per specifici tipi di sarcoma

Le terapie mirate sono farmaci progettati per attaccare molecole o vie specifiche di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e sopravvivere. A differenza della chemioterapia tradizionale, che colpisce tutte le cellule a rapida divisione, i farmaci mirati sono più precisi^[10][17]. Per il sarcoma del tessuto molle, sono stati sviluppati diversi trattamenti mirati per sottotipi particolari.

Il pazopanib è un farmaco mirato approvato per pazienti con sarcoma del tessuto molle avanzato che hanno già ricevuto chemioterapia. Funziona bloccando i segnali che i tumori utilizzano per far crescere nuovi vasi sanguigni, affamando efficacemente il cancro^[13]. Per i tumori stromali gastrointestinali (GIST), un tipo specifico di sarcoma del tessuto molle che colpisce il sistema digestivo, farmaci come l’imatinib, il sunitinib e il regorafenib hanno trasformato il trattamento mirando a specifiche mutazioni in questi tumori^[9].

Per i sarcomi con cambiamenti genetici specifici, come le fusioni del gene NTRK, farmaci chiamati inibitori NTRK come il larotrectinib e l’entrectinib hanno mostrato risultati notevoli^[12]. Questi farmaci funzionano indipendentemente da dove il cancro è iniziato nel corpo, purché abbia la fusione NTRK. Allo stesso modo, per i tumori desmoidi, un tipo di crescita del tessuto molle localmente aggressiva, farmaci chiamati inibitori della gamma-secretasi sono recentemente emersi come opzioni efficaci^[12].

La durata della terapia mirata varia. Alcuni pazienti continuano il trattamento finché controlla la malattia e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Gli effetti collaterali comuni dei farmaci mirati includono pressione alta, affaticamento, diarrea e cambiamenti della pelle, anche se questi sono generalmente diversi dagli effetti collaterali della chemioterapia tradizionale^[10].

Approcci innovativi testati negli studi clinici

Strategie chemioterapiche avanzate

I ricercatori continuano a perfezionare il modo in cui la chemioterapia viene utilizzata per il sarcoma del tessuto molle. Un importante sviluppo recente è emerso dallo studio LMS-04, che si è concentrato specificamente sul leiomiosarcoma, un sottotipo comune che si sviluppa dal muscolo liscio^[12]. Questo studio ha confrontato la combinazione di trabectedina più doxorubicina rispetto alla sola doxorubicina come trattamento di prima linea. La combinazione ha mostrato risultati migliorati, dimostrando che adattare la chemioterapia a tipi specifici di sarcoma può portare a risultati migliori.

Questo approccio specifico per istotipo rappresenta un cambiamento nel modo in cui vengono progettati gli studi clinici per i sarcomi. Piuttosto che raggruppare tutti i sarcomi del tessuto molle insieme, gli studi più recenti si concentrano spesso su singoli sottotipi o gruppi di sottotipi correlati, consentendo ai ricercatori di identificare i trattamenti che funzionano meglio per ciascun tipo^[12]. Questa strategia aiuta a superare una delle principali sfide nella ricerca sui sarcomi: la rarità e la diversità di questi tumori.

Innovazioni nell’immunoterapia

L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Mentre alcuni tumori rispondono molto bene ai farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint (come quelli che prendono di mira PD-1 o PD-L1), la maggior parte dei sarcomi del tessuto molle ha mostrato una risposta limitata a questi farmaci quando utilizzati da soli^[12]. Questo ha portato i ricercatori a esplorare approcci combinati e nuove strategie basate sul sistema immunitario.

Un’area promettente riguarda la combinazione dell’immunoterapia con la chemioterapia. Quando la chemioterapia uccide le cellule tumorali, può rilasciare segnali che aiutano il sistema immunitario a riconoscere il tumore. Gli studi stanno testando se l’aggiunta di inibitori dei checkpoint ai regimi chemioterapici standard può migliorare i risultati per i pazienti con sarcoma^[12].

Sono anche in fase di studio agenti immunoterapici più recenti. Gli inibitori di LAG-3 rappresentano una classe diversa di inibitori dei checkpoint che prendono di mira un’altra via che i tumori utilizzano per nascondersi dal sistema immunitario^[12]. Inoltre, gli scienziati stanno sviluppando proteine bifunzionali che bloccano simultaneamente due diversi meccanismi che le cellule tumorali utilizzano per sfuggire all’immunità. Uno di questi agenti prende di mira sia il TGF-β (una molecola che sopprime le risposte immunitarie nell’ambiente tumorale) sia il PD-L1 (una proteina checkpoint)^[12].

Gli studi clinici stanno testando questi agenti in varie fasi. Gli studi di Fase I si concentrano sulla determinazione di dosi sicure e sull’identificazione degli effetti collaterali. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento mostra segni di efficacia contro il cancro. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con l’attuale standard di cura per determinare se migliora veramente i risultati^[9].

Terapie mirate epigenetiche e molecolari

I trattamenti epigenetici funzionano influenzando il modo in cui i geni vengono attivati o disattivati nelle cellule tumorali senza cambiare la sequenza del DNA stessa. Questi farmaci prendono di mira enzimi che controllano l’espressione genica, potenzialmente impedendo alle cellule tumorali di crescere o inducendole a maturare in cellule normali^[12].

Diversi farmaci epigenetici hanno ricevuto l’approvazione per specifici sottotipi di sarcoma sulla base di promettenti risultati degli studi. Ad esempio, alcuni inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC) e inibitori di EZH2 sono in fase di studio nei sarcomi con caratteristiche genetiche particolari^[12]. L’approvazione di questi agenti segna una nuova era di trattamento specifico per istologia, in cui le terapie vengono selezionate in base alle caratteristiche molecolari di ciascun tipo di sarcoma piuttosto che utilizzare lo stesso approccio per tutti i sottotipi.

Come menzionato in precedenza, gli inibitori NTRK hanno trasformato il trattamento per la piccola percentuale di sarcomi con riarrangiamenti del gene NTRK. Questi farmaci hanno mostrato tassi di risposta superiori al 70% in alcuni studi, con pazienti che hanno sperimentato una riduzione del tumore e un sollievo dei sintomi^[12]. Il meccanismo coinvolge il blocco della proteina anormale prodotta dal gene riarrangiato, da cui le cellule tumorali dipendono per la crescita.

Per i tumori desmoidi, che sono localmente aggressivi ma non si diffondono a siti distanti, gli inibitori della gamma-secretasi come il nirogacestat hanno dimostrato un beneficio significativo. Questi tumori spesso causano dolore e problemi funzionali crescendo nei tessuti circostanti. Gli studi clinici hanno mostrato che i pazienti trattati con nirogacestat hanno sperimentato una riduzione del tumore e un miglioramento della qualità della vita^[12].

Profilazione molecolare avanzata per guidare la selezione del trattamento

Uno dei progressi recenti più significativi riguarda l’uso di test molecolari dettagliati per comprendere la composizione genetica del tumore di ciascun paziente. Questo approccio, chiamato profilazione molecolare o sequenziamento genomico, identifica mutazioni specifiche, fusioni genetiche o altre anomalie che potrebbero essere prese di mira con farmaci specifici^[12].

Sulla base di questi risultati molecolari, i medici possono selezionare i trattamenti in modo più preciso. Ad esempio, se la profilazione rivela una fusione NTRK, il paziente può beneficiare di un inibitore NTRK indipendentemente dal sottotipo specifico di sarcoma. Allo stesso modo, l’identificazione di mutazioni in geni come ALK, ROS1 o MET può aprire le porte ad altre terapie mirate originariamente sviluppate per diversi tipi di cancro ma che funzionano attraverso meccanismi simili^[12].

Gli studi clinici che esplorano questo approccio personalizzato sono in corso presso i principali centri oncologici in Europa, negli Stati Uniti e in altre regioni. Alcuni studi si concentrano su alterazioni molecolari specifiche riscontrate in diversi tipi di sarcoma, mentre altri testano combinazioni di farmaci che prendono di mira contemporaneamente più vie^[12].

Dove vengono condotti gli studi clinici e chi può partecipare

Gli studi clinici sul sarcoma del tessuto molle vengono condotti presso centri oncologici specializzati e attraverso reti di ricerca collaborative in tutto il mondo. Gli studi principali coinvolgono spesso più istituzioni in diversi paesi, consentendo ai ricercatori di arruolare abbastanza pazienti per raggiungere conclusioni significative nonostante la rarità di questi tumori^[6][9].

L’idoneità per studi specifici dipende da molti fattori. I medici considerano il tipo e lo stadio del sarcoma, i trattamenti precedenti ricevuti, il funzionamento degli altri organi e la capacità del paziente di partecipare a visite di monitoraggio frequenti. Alcuni studi accettano pazienti con malattia di nuova diagnosi, mentre altri sono progettati per coloro il cui cancro è progredito nonostante i trattamenti standard^[9].

I partecipanti agli studi ricevono una stretta supervisione medica e test regolari per monitorare sia gli effetti del trattamento sul cancro sia eventuali effetti collaterali che si sviluppano. Sebbene i trattamenti sperimentali comportino incertezze, gli studi sono progettati con la sicurezza del paziente come massima priorità e i partecipanti possono generalmente ritirarsi se lo desiderano^[9].

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Chirurgia conservativa dell’arto per rimuovere i tumori preservando braccia o gambe^[7][13]
  • Amputazione in rari casi quando il cancro invade estensivamente le strutture circostanti^[13][17]
  • Rimozione chirurgica delle metastasi polmonari in pazienti selezionati^[13]
  • Rimozione delle recidive locali quando tecnicamente fattibile^[13]
• Radioterapia
  • Radioterapia post-operatoria per ridurre il rischio di recidiva locale^[9][13]
  • Radioterapia pre-operatoria per ridurre i tumori prima dell’intervento chirurgico^[10][13]
  • Radioterapia palliativa per alleviare il dolore e i sintomi nella malattia avanzata^[17]
• Chemioterapia
  • Doxorubicina come trattamento standard di prima linea per la malattia metastatica^[12][13]
  • Ifosfamide come opzione alternativa o di seconda linea^[13]
  • Trabectedina per il trattamento di seconda linea^[12][13]
  • Gemcitabina combinata con docetaxel per sottotipi specifici^[13]
  • Eribulina per alcuni sarcomi avanzati^[13]
  • Dacarbazina come opzione di seconda linea^[13]
• Terapia mirata
  • Pazopanib per sarcoma del tessuto molle avanzato dopo chemioterapia^[13]
  • Imatinib, sunitinib e regorafenib per tumori stromali gastrointestinali^[9]
  • Inibitori NTRK (larotrectinib, entrectinib) per sarcomi con riarrangiamento NTRK^[12]
  • Inibitori della gamma-secretasi (nirogacestat) per tumori desmoidi^[12]
• Immunoterapia (negli studi clinici)
  • Inibitori dei checkpoint combinati con chemioterapia^[12]
  • Inibitori di LAG-3 che prendono di mira vie immunitarie alternative^[12]
  • Proteine bifunzionali che bloccano TGF-β e PD-L1^[12]
• Terapia epigenetica
  • Inibitori HDAC per sottotipi specifici di sarcoma^[12]
  • Inibitori di EZH2 basati sulle caratteristiche molecolari^[12]