Il rachitismo ipofosfatemico ereditario è un gruppo di disturbi genetici in cui il corpo perde troppo fosfato attraverso i reni, causando indebolimento delle ossa, problemi di crescita e disturbi dentali che possono colpire le persone per tutta la vita.

Comprendere il rachitismo ipofosfatemico ereditario

Il rachitismo ipofosfatemico ereditario rappresenta un insieme di condizioni genetiche caratterizzate da bassi livelli di fosfato nel sangue, uno stato noto come ipofosfatemia. Il fosfato è un minerale che svolge un ruolo fondamentale nella costruzione e nel mantenimento di ossa e denti forti. Quando il corpo non riesce a trattenere abbastanza fosfato, le ossa diventano morbide e deboli, incapaci di svilupparsi normalmente durante l’infanzia o di mantenere la loro forza nell’età adulta.^[1]

Il disturbo colpisce il modo in cui i reni gestiscono il fosfato. Normalmente, i reni filtrano il sangue e rimuovono i rifiuti, ma recuperano anche con cura minerali importanti come il fosfato, rimettendoli nel flusso sanguigno. Nelle persone con rachitismo ipofosfatemico ereditario, questo processo di riassorbimento fallisce, causando la perdita di quantità eccessive di fosfato attraverso l’urina. Senza un adeguato fosfato che circola nel sangue, il sistema scheletrico non può mineralizzarsi correttamente, portando a una serie di complicazioni legate alle ossa.^[1]

Epidemiologia

La forma più comune di rachitismo ipofosfatemico ereditario è il rachitismo ipofosfatemico legato al cromosoma X, abbreviato come XLH. Questa particolare variante colpisce circa 1 ogni 20.000 neonati, rendendola la forma ereditaria più frequente di rachitismo che si trasmette nelle famiglie. La condizione si verifica in tutte le popolazioni e regioni geografiche, sebbene i tassi di prevalenza esatti possano variare leggermente tra diversi paesi e gruppi etnici.^[1][5]

Gli studi che esaminano la popolazione più ampia suggeriscono che la prevalenza varia da 1,7 per 100.000 bambini a circa 4,8 per 100.000 persone quando si contano sia bambini che adulti. Il tasso di incidenza, che misura i nuovi casi, è stato documentato a circa 3,9 per 100.000 nascite vive. Queste cifre evidenziano che, sebbene il rachitismo ipofosfatemico ereditario sia considerato raro, rappresenta una sfida sanitaria significativa per le famiglie colpite e i sistemi sanitari.^[12]

Altre forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario oltre l’XLH sono considerevolmente più rare. Queste includono modelli di ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e recessiva legata al cromosoma X. Alcune varianti specifiche, come il rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria (calcio eccessivo nelle urine), sono state identificate solo in una manciata di famiglie in tutto il mondo. La rarità di queste forme alternative significa che molti professionisti sanitari possono incontrarle raramente, se mai, durante la loro carriera.^[1]

Cause

Il rachitismo ipofosfatemico ereditario deriva da mutazioni in diversi geni, anche se le mutazioni nel gene PHEX sono di gran lunga le più comuni. Il gene PHEX, situato sul cromosoma X, fornisce istruzioni per produrre una proteina che svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell’equilibrio del fosfato nel corpo. Quando questo gene contiene mutazioni, la proteina risultante non funziona correttamente o non viene prodotta affatto.^[1]

I difetti genetici associati al rachitismo ipofosfatemico ereditario interferiscono con la capacità del corpo di regolare un ormone chiamato fattore di crescita dei fibroblasti 23, o FGF23 in breve. Questo ormone è prodotto principalmente dalle cellule ossee chiamate osteociti. L’FGF23 normalmente agisce come un freno sul riassorbimento del fosfato nei reni, impedendo al corpo di trattenere troppo fosfato. Tuttavia, quando geni come PHEX sono mutati, la produzione di FGF23 aumenta drammaticamente, oppure l’ormone non può essere scomposto correttamente. Il risultato è troppa attività di FGF23, che dice ai reni di rilasciare molto più fosfato di quanto dovrebbero.^[1][3]

Geni diversi possono causare diverse forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario. Oltre al PHEX, mutazioni in geni come FGF23, DMP1, ENPP1, FAM20C, SLC34A3 e CLCN5 sono state tutte collegate a varie forme ereditarie della condizione. Ciascuno di questi geni svolge un ruolo, direttamente o indirettamente, nel controllo dei livelli di fosfato o dell’attività dell’FGF23. La specifica mutazione genetica determina non solo quale forma della malattia una persona ha, ma influenza anche il modello di ereditarietà e talvolta la gravità dei sintomi.^[1][4]

Oltre all’effetto primario sulla gestione del fosfato, l’iperattività dell’FGF23 causa un altro problema significativo. Interferisce con la capacità dei reni di produrre la forma attiva della vitamina D, nota come 1,25-diidrossivitamina D o calcitriolo. Questa vitamina D attiva è essenziale per assorbire il calcio dall’intestino e mantenere una corretta mineralizzazione ossea. Quando i livelli di FGF23 sono troppo alti, il corpo non può produrre abbastanza vitamina D attiva, aggravando i problemi di mineralizzazione causati dal basso fosfato da solo.^[3]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare il rachitismo ipofosfatemico ereditario è avere una storia familiare della condizione. Poiché questi disturbi sono genetici, i bambini nati da genitori che portano le mutazioni geniche causali affrontano un rischio significativamente elevato. Nel caso del rachitismo ipofosfatemico legato al cromosoma X, se un padre ha la condizione, tutte le sue figlie erediteranno la mutazione e svilupperanno la malattia, mentre nessuno dei suoi figli sarà affetto. Questo si verifica perché i padri passano il loro cromosoma X solo alle figlie. Quando una madre ha XLH, ciascuno dei suoi figli, sia maschi che femmine, ha una probabilità del 50% di ereditare il gene mutato e sviluppare la condizione.^[5][6]

Curiosamente, la storia familiare non è sempre presente. In circa il 20-30% dei casi, il rachitismo ipofosfatemico ereditario si verifica a causa di mutazioni spontanee o de novo—cioè il cambiamento genetico appare per la prima volta in un individuo senza alcuna storia familiare precedente della condizione. Queste mutazioni spontanee possono poi essere trasmesse alle generazioni future, stabilendo una nuova linea familiare colpita dal disturbo. Ciò significa che anche senza una storia familiare nota, gli individui possono sviluppare il rachitismo ipofosfatemico ereditario.^[6][16]

Sebbene il rachitismo ipofosfatemico ereditario sia principalmente una condizione genetica, esiste una rara forma non genetica chiamata osteomalacia indotta da tumore. In questa situazione, alcuni tumori benigni, tipicamente tumori mesenchimali, producono quantità eccessive di FGF23, imitando gli effetti osservati nelle forme ereditarie. Anche se questa non è tecnicamente una condizione ereditaria, dimostra che fattori oltre la genetica ereditata possono creare stati simili di perdita di fosfato. Questa forma è importante da riconoscere perché la rimozione del tumore può risolvere completamente la condizione.^[3][7]

Sintomi

I sintomi del rachitismo ipofosfatemico ereditario iniziano tipicamente a comparire nella prima infanzia, anche se i tempi e la gravità variano considerevolmente, persino tra membri della stessa famiglia. Nella maggior parte dei casi, i segni diventano evidenti durante i primi due anni di vita, in particolare quando i bambini iniziano a sopportare il peso e imparano a camminare. Il sintomo più visibile è la progressiva curvatura delle gambe, dove gli arti inferiori si curvano verso l’esterno invece di rimanere dritti. Alcuni bambini sviluppano il problema opposto, chiamato ginocchia valghe, dove le ginocchia si angolano verso l’interno mentre le caviglie rimangono distanziate.^[1][9]

I problemi di crescita rappresentano un’altra caratteristica importante della condizione. I bambini colpiti sperimentano una crescita lenta e finiscono per essere significativamente più bassi dei loro coetanei. La bassa statura è spesso sproporzionata, il che significa che le gambe sono particolarmente corte rispetto al tronco del corpo. Questo schema diventa più evidente dopo il primo anno di vita e continua se la condizione rimane non trattata. Il camminare può essere ritardato e i bambini spesso mostrano una caratteristica andatura ondeggiante con i piedi rivolti verso l’interno, dove le dita puntano verso l’interno piuttosto che dritte in avanti.^[1][14]

Il dolore osseo è un sintomo comune e angosciante che può colpire sia bambini che adulti. Il dolore deriva da un’inadeguata mineralizzazione ossea, che lascia le ossa morbide e soggette a piccole fratture o deformità. I bambini possono lamentare dolore alle ossa, in particolare alle gambe, e possono sperimentare debolezza muscolare che influisce sulla loro capacità di correre, saltare o partecipare ad attività fisiche. Alcuni bambini mostrano ingrossamento dei polsi, delle ginocchia o delle caviglie, simile a quello osservato in altre forme di rachitismo.^[5][10]

I problemi dentali si verificano frequentemente nelle persone con rachitismo ipofosfatemico ereditario. La condizione colpisce sia la dentina (il tessuto duro sotto lo smalto dentale) che lo smalto stesso, portando a denti scarsamente mineralizzati. I bambini spesso sviluppano ascessi dentali spontanei senza carie evidente, e i denti possono essere soggetti a carie e perdita precoce. Queste complicazioni dentali possono essere dolorose e richiedere cure dentali estese, aggiungendo al peso della malattia.^[1][3]

Alcuni bambini sperimentano una fusione prematura delle ossa del cranio, una condizione chiamata craniosinostosi. Quando le ossa del cranio si fondono troppo presto, può alterare la forma della testa e potenzialmente aumentare la pressione all’interno del cranio. Sebbene meno comune delle deformità delle gambe, la craniosinostosi richiede un monitoraggio attento e talvolta un intervento chirurgico. Caratteristiche aggiuntive possono includere perdita dell’udito, che può iniziare già all’età di 11 anni, e crescita ossea anomala dove tendini e legamenti si attaccano alle articolazioni, nota come entesopatia.^[1][3]

Negli adulti, la condizione si manifesta in modo diverso. Invece del rachitismo, gli adulti sperimentano l’osteomalacia, che significa ossa morbide. Questo porta a dolore osseo cronico, debolezza muscolare e un aumentato rischio di fratture, in particolare fratture incomplete chiamate pseudofratture. Gli adulti spesso sviluppano rigidità, osteoartrite ed entesopatie che limitano la mobilità e causano disagio cronico. Le complicazioni muscoloscheletriche si accumulano con l’età e possono iniziare a comparire negli individui colpiti già all’età di 20 anni. Molti adulti con malattia infantile non risolta continuano a sperimentare deformità degli arti inferiori e mobilità compromessa per tutta la vita.^[1][16]

Gli individui leggermente colpiti possono avere pochi sintomi evidenti oltre ai bassi livelli di fosfato rilevati negli esami del sangue. La variabilità nella presentazione dei sintomi significa che alcune persone sperimentano effetti debilitanti mentre altre hanno manifestazioni relativamente minori della malattia. Questa imprevedibilità rende ogni caso in qualche modo unico e richiede una valutazione individualizzata e una pianificazione dell’assistenza.^[1]

Prevenzione

Prevenire il rachitismo ipofosfatemico ereditario nel suo senso più vero non è attualmente possibile perché la condizione deriva da mutazioni genetiche ereditarie o spontanee. Tuttavia, diverse strategie possono aiutare a gestire efficacemente la condizione, prevenire complicazioni e migliorare i risultati per gli individui e le famiglie colpite.

La consulenza genetica svolge un ruolo importante per le famiglie colpite o a rischio di rachitismo ipofosfatemico ereditario. Comprendere i modelli di ereditarietà aiuta le famiglie a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare. Per le forme legate al cromosoma X, sapere che i padri colpiti passeranno la condizione a tutte le figlie ma a nessun figlio maschio, mentre le madri colpite hanno una probabilità del 50% di trasmetterla a qualsiasi figlio, consente alle famiglie di comprendere i loro rischi. I test genetici possono confermare le diagnosi prima che compaiano i sintomi, consentendo un intervento più precoce.^[5][10]

La diagnosi precoce e l’inizio del trattamento sono cruciali per prevenire le complicazioni più gravi. Quando il trattamento inizia prima che si sviluppino deformità ossee significative, i risultati migliorano drammaticamente. I professionisti sanitari dovrebbero mantenere un alto sospetto di rachitismo ipofosfatemico ereditario nei bambini che mostrano segni di rachitismo che non rispondono alla supplementazione standard di vitamina D, o nelle famiglie con storia nota della condizione. I fratelli di bambini colpiti dovrebbero essere sottoposti a valutazione, inclusi test di laboratorio e talvolta test genetici, anche se appaiono sani.^[10]

Il monitoraggio regolare durante l’infanzia e l’età adulta aiuta a prevenire il peggioramento delle complicazioni. I bambini con rachitismo ipofosfatemico ereditario beneficiano di cure multidisciplinari che coinvolgono specialisti come endocrinologi, nefrologi, chirurghi ortopedici e dentisti. Le cure dentali di routine sono particolarmente importanti per prevenire e gestire ascessi dentali e problemi ai denti prima che diventino gravi. La fisioterapia e programmi di esercizio appropriati possono aiutare a mantenere la forza muscolare e la mobilità senza porre stress eccessivo sulle ossa indebolite.^[12]

Evitare attività che pongono stress estremo sulle ossa durante l’infanzia può aiutare a prevenire fratture e peggioramento delle deformità, anche se mantenere un certo livello di attività fisica rimane importante per la salute generale e la forza ossea. I team sanitari lavorano con le famiglie per trovare il giusto equilibrio tra protezione e mantenimento della qualità della vita.

Fisiopatologia

Il meccanismo sottostante del rachitismo ipofosfatemico ereditario si concentra su un’interruzione nel modo in cui il corpo gestisce il fosfato a livello renale. Normalmente, i reni filtrano il sangue attraverso minuscole strutture chiamate nefroni, che separano i prodotti di scarto da nutrienti e minerali preziosi. I tubuli prossimali all’interno dei nefroni svolgono il compito critico di recuperare il fosfato dal fluido filtrato, restituendolo al flusso sanguigno. Nel rachitismo ipofosfatemico ereditario, questo processo di riassorbimento fallisce, causando una perdita eccessiva di fosfato nelle urine, un fenomeno definito perdita renale di fosfato.^[3][7]

Il principale colpevole dietro questa perdita di fosfato è l’elevato livello o l’eccessiva attività del fattore di crescita dei fibroblasti 23. L’FGF23 è una proteina simile a un ormone prodotta principalmente dagli osteociti, che sono cellule ossee mature incorporate nella matrice ossea. Quando funziona normalmente, l’FGF23 agisce sui reni per regolare finemente i livelli di fosfato, assicurando che il corpo non accumuli troppo. Lo fa riducendo l’attività dei co-trasportatori sodio-fosfato nei tubuli prossimali, le pompe molecolari responsabili dello spostamento del fosfato nel sangue.^[3]

Nel rachitismo ipofosfatemico ereditario, le mutazioni genetiche portano a una sovrapproduzione di FGF23 o a una ridotta degradazione dell’ormone. Ad esempio, le mutazioni del gene PHEX, che causano il rachitismo ipofosfatemico legato al cromosoma X, risultano nella perdita di funzione della proteina PHEX. Sebbene il meccanismo esatto non sia completamente compreso, questa perdita sembra innescare un aumento della secrezione di FGF23 dagli osteociti. Allo stesso modo, le mutazioni direttamente nel gene FGF23 stesso, che causano forme autosomiche dominanti, impediscono all’ormone di essere adeguatamente scisso e inattivato, permettendogli di persistere e continuare i suoi effetti di perdita di fosfato.^[4][8]

L’FGF23 eccessivo causa due problemi principali. Primo, aumenta drammaticamente l’escrezione di fosfato da parte dei reni, creando ipofosfatemia. Secondo, interferisce con il metabolismo della vitamina D inibendo l’enzima che converte la vitamina D inattiva nella sua forma attiva (1,25-diidrossivitamina D o calcitriolo) e aumentando l’attività dell’enzima che scompone la vitamina D attiva. Il risultato è che i livelli di vitamina D attiva rimangono inappropriatamente normali o addirittura bassi quando dovrebbero essere elevati in risposta al basso fosfato. Questo crea un doppio problema: basso fosfato combinato con vitamina D attiva inadeguata, entrambi essenziali per una corretta mineralizzazione ossea.^[3][7]

La combinazione di ipofosfatemia e relativa carenza di vitamina D porta a una difettosa mineralizzazione della matrice ossea. Nei bambini, questo colpisce le cartilagini di accrescimento, aree di cartilagine in via di sviluppo vicino alle estremità delle ossa lunghe dove si verifica la crescita. Normalmente, le cellule cartilaginee nella cartilagine di accrescimento subiscono una sequenza programmata di proliferazione, maturazione ed eventuale morte, consentendo alla cartilagine di essere sostituita da osso mineralizzato. L’ipofosfatemia previene questa normale progressione inibendo la morte di queste cellule, facendole accumulare in uno stato non mineralizzato. Questo produce le cartilagini di accrescimento allargate e irregolari caratteristiche del rachitismo visibili sulle radiografie.^[2]

Oltre alle cartilagini di accrescimento, l’intero scheletro soffre di scarsa mineralizzazione. L’osso nuovo formato durante la crescita e il rimodellamento osseo per tutta la vita non riesce a mineralizzarsi correttamente, rimanendo morbido e debole. Questa morbidezza rende le ossa vulnerabili alla flessione sotto la forza del carico e della trazione muscolare, producendo le caratteristiche deformità come le gambe arcuate. Negli adulti, dove le cartilagini di accrescimento si sono chiuse, il processo si manifesta come osteomalacia, dove l’osso esistente diventa progressivamente demineralizzato e debole.^[3]

I problemi scheletrici si estendono oltre la semplice carenza di minerali. Le evidenze suggeriscono che l’FGF23 può influenzare direttamente le cellule ossee stesse, potenzialmente compromettendo la funzione degli osteoblasti (cellule che costruiscono nuovo osso) oltre agli effetti del basso fosfato. Questo aggiunge un altro livello di complessità alla fisiopatologia e aiuta a spiegare perché i problemi ossei possano essere così gravi anche quando i livelli di fosfato vengono parzialmente corretti con il trattamento.^[3]

I problemi dentali sorgono attraverso meccanismi simili. I denti richiedono una corretta mineralizzazione sia della dentina che dello smalto durante lo sviluppo. La stessa carenza di fosfato e insufficienza di vitamina D che colpisce le ossa compromette la mineralizzazione dei tessuti dentali, producendo denti deboli e mal formati soggetti ad ascessi e carie. La gravità dei problemi dentali spesso correla con il grado di carenza di fosfato durante i periodi critici dello sviluppo dentale.^[12]

Una forma variante, il rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria, dimostra una fisiopatologia diversa. In questa condizione, le mutazioni nel gene SLC34A3 interrompono un diverso co-trasportatore sodio-fosfato. Curiosamente, gli individui colpiti hanno livelli di FGF23 normali o bassi. I loro corpi rispondono appropriatamente all’ipofosfatemia producendo vitamina D attiva adeguata, ma questo porta ad un aumento dell’assorbimento di calcio dall’intestino e successivi alti livelli di calcio nelle urine. Questo distingue questa forma dalle forme più comuni guidate dall’FGF23 e richiede approcci terapeutici diversi.^[3][7]

Comprendere questi meccanismi sottostanti si è dimostrato cruciale per sviluppare terapie mirate. I trattamenti tradizionali mirati a sostituire il fosfato e fornire vitamina D attiva affrontano gli effetti a valle. I trattamenti più recenti che mirano all’FGF23 stesso rappresentano un approccio più diretto per correggere il problema fondamentale che guida la malattia. Entrambe le strategie hanno il loro posto nella gestione di questo disturbo complesso, con le scelte di trattamento che dipendono dalla forma specifica e dai fattori del singolo paziente.^[12]