Il rachitismo ipofosfatemico ereditario rappresenta un gruppo di rare condizioni genetiche che influenzano il modo in cui l’organismo gestisce il fosfato, un minerale essenziale per la salute di ossa e denti. Il riconoscimento precoce e una diagnosi appropriata possono fare una differenza significativa nella gestione di questo disturbo che dura tutta la vita.

Introduzione: Quando Richiedere gli Esami Diagnostici

I bambini e gli adulti che mostrano determinati segnali di allerta dovrebbero sottoporsi a esami per il rachitismo ipofosfatemico ereditario. Nei bambini, il momento più importante per richiedere una valutazione è durante i primi due anni di vita, specialmente quando l’incurvamento delle gambe o altre deformità ossee diventano evidenti mentre il bambino inizia a camminare e a sostenere il proprio peso. I genitori possono osservare che il loro bambino cresce più lentamente rispetto ad altri bambini della stessa età, oppure notare che le gambe si curvano verso l’esterno in modo insolito.^[1]

Se un bambino manifesta dolore osseo inspiegabile, debolezza muscolare o problemi dentali come ascessi nonostante una buona igiene orale, questi sintomi richiedono attenzione medica. I bambini che presentano uno sviluppo motorio ritardato o sembrano più deboli rispetto ai loro coetanei dovrebbero essere valutati. Nelle famiglie in cui il rachitismo ipofosfatemico ereditario è già stato diagnosticato a un membro, i fratelli e altri parenti stretti dovrebbero sottoporsi a screening anche se appaiono sani, poiché la gravità della condizione può variare notevolmente persino all’interno della stessa famiglia.^[1]

Gli adulti dovrebbero richiedere esami diagnostici se manifestano dolore osseo persistente, fratture inspiegabili o una storia di problemi ossei durante l’infanzia che non sono mai stati adeguatamente diagnosticati. A volte gli adulti scoprono di avere la condizione solo dopo che il loro bambino riceve una diagnosi, poiché le persone colpite in forma lieve possono essere passate attraverso l’infanzia con sintomi minimi. Gli adulti con debolezza muscolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento dovrebbero anche discutere della necessità di esami con il proprio medico.^[3]

Metodi Diagnostici per Identificare la Malattia

La diagnosi del rachitismo ipofosfatemico ereditario richiede una combinazione di osservazioni cliniche, esami di laboratorio, studi di imaging, valutazione della storia familiare e test genetici. Il processo inizia con un esame fisico approfondito durante il quale il medico cerca segni caratteristici come gambe arcuate, ginocchia valghe, bassa statura rispetto ai membri della famiglia o allargamento dei polsi e delle caviglie. Nei bambini, il medico misurerà l’altezza e la confronterà con le curve di crescita per vedere se il bambino è più basso del previsto.^[5]

Esami del Sangue e delle Urine

La pietra angolare della diagnosi sono gli esami di laboratorio che rivelano livelli anomali di determinate sostanze nel sangue e nelle urine. Un esame del sangue tipicamente mostrerà bassi livelli di fosfato, condizione chiamata ipofosfatemia. Questa è la caratteristica distintiva della malattia. L’esame solitamente rivela anche livelli elevati di fosfatasi alcalina, un enzima che indica una malattia ossea attiva.^[3]

È importante notare che i livelli di calcio nel sangue sono di solito normali nelle persone con rachitismo ipofosfatemico ereditario. Questo aiuta i medici a distinguerlo da altri tipi di rachitismo causati da carenza di calcio o vitamina D. Anche i livelli di vitamina D, specificamente la forma chiamata 25-idrossivitamina D, sono tipicamente normali. Tuttavia, i livelli della forma attiva di vitamina D, chiamata 1,25-diidrossivitamina D3, possono essere normali o leggermente bassi, il che è insolito perché bassi livelli di fosfato normalmente causerebbero un aumento di questo ormone.^[3]

Gli esami delle urine sono essenziali per dimostrare che i reni stanno disperdendo fosfato. I reni normalmente riassorbono il fosfato riportandolo nel flusso sanguigno, ma nelle persone con rachitismo ipofosfatemico ereditario troppo fosfato viene perso nelle urine. I medici possono misurare qualcosa chiamato massimo tubulare di riassorbimento del fosfato per velocità di filtrazione glomerulare, che può sembrare complicato ma significa semplicemente che calcolano quanto bene i reni trattengono il fosfato. In questa condizione, questa capacità è ridotta.^[3]

Studi di Imaging

Le radiografie svolgono un ruolo fondamentale nella diagnosi del rachitismo ipofosfatemico ereditario mostrando gli effetti della malattia sulle ossa. Nei bambini, le radiografie delle gambe, dei polsi e talvolta delle costole possono rivelare cambiamenti nelle cartilagini di crescita, che sono aree di tessuto in sviluppo vicino alle estremità delle ossa lunghe. Queste cartilagini di crescita possono apparire allargate, irregolari o sfrangiate. Le radiografie possono anche mostrare deformità ossee come l’incurvamento delle gambe o la curvatura di altre ossa.^[5]

Occasionalmente, le radiografie rivelano fratture che si sono verificate senza traumi significativi, chiamate fratture da stress o pseudofratture. Negli adulti, le radiografie possono mostrare segni di osteomalacia, che è un rammollimento delle ossa. L’ecografia renale può essere eseguita per verificare la presenza di calcoli renali, che possono svilupparsi come complicazione della condizione o del suo trattamento.^[5]

Storia Familiare e Test Genetici

Una storia familiare dettagliata è una parte importante della diagnosi perché il rachitismo ipofosfatemico ereditario si trasmette nelle famiglie. Il medico chiederà informazioni su parenti che hanno avuto sintomi simili, bassa statura, problemi ossei o problemi dentali. Tuttavia, è importante sapere che circa il 20-30 percento delle persone con questa condizione non ha alcuna storia familiare perché la loro condizione è risultata da un cambiamento genetico nuovo che non è stato ereditato da nessuno dei genitori.^[6]

I test genetici possono confermare la diagnosi identificando mutazioni nei geni responsabili della condizione. La forma più comune, chiamata rachitismo ipofosfatemico legato all’X, è causata da mutazioni nel gene PHEX. Altre forme più rare sono causate da mutazioni in geni diversi come FGF23, DMP1, ENPP1, FAM20C o SLC34A3. I test genetici sono particolarmente utili quando il quadro clinico non è chiaro o quando si stanno considerando decisioni relative alla pianificazione familiare.^[1]

Misurazioni Specializzate

In alcuni centri specializzati, i medici possono misurare i livelli di un ormone chiamato fattore di crescita dei fibroblasti 23, o FGF23. Questo ormone è prodotto dalle cellule ossee e dice ai reni di espellere fosfato. Nella maggior parte delle forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario, i livelli di FGF23 sono elevati, il che spiega perché i reni disperdono fosfato. La misurazione dell’FGF23 può aiutare a confermare la diagnosi e a distinguere il rachitismo ipofosfatemico ereditario da altre condizioni che causano bassi livelli di fosfato.^[2]

Distinzione da Altre Condizioni

Una parte importante della diagnosi è assicurarsi che il paziente non abbia una condizione diversa che può causare sintomi simili. La condizione più comune da escludere è il rachitismo nutrizionale, causato da carenza di vitamina D o calcio. Nel rachitismo nutrizionale, i livelli di vitamina D sono bassi, il calcio può essere basso e il livello dell’ormone paratiroideo è solitamente elevato. Questi risultati sono diversi dal rachitismo ipofosfatemico ereditario, dove i livelli di vitamina D e calcio sono tipicamente normali.^[2]

I medici devono anche considerare altre rare condizioni genetiche che causano dispersione di fosfato, così come condizioni acquisite come tumori che producono FGF23. Questi tumori, che sono di solito benigni, possono causare una condizione chiamata osteomalacia indotta da tumore che imita il rachitismo ipofosfatemico ereditario ma si sviluppa più tardi nella vita e può essere curata rimuovendo il tumore.^[3]

Test Diagnostici per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i pazienti con rachitismo ipofosfatemico ereditario vengono considerati per la partecipazione a studi clinici, sono tipicamente richiesti test diagnostici aggiuntivi e criteri di idoneità. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o approcci per gestire la condizione. Questi studi hanno requisiti specifici per garantire che i partecipanti siano appropriati per la ricerca condotta e che i risultati possano essere interpretati accuratamente.

Per qualificarsi per la maggior parte degli studi clinici che coinvolgono il rachitismo ipofosfatemico ereditario, i pazienti devono prima avere una diagnosi confermata. Questo di solito richiede la documentazione di bassi livelli di fosfato nel sangue in più occasioni, evidenza di dispersione renale di fosfato dimostrata attraverso esami delle urine, e test genetici che confermano una mutazione in uno dei geni rilevanti oppure livelli elevati di FGF23. Alcuni studi richiedono che i test genetici siano completati prima dell’arruolamento, mentre altri possono accettare pazienti basandosi solo su caratteristiche cliniche e biochimiche.^[12]

Le radiografie di base sono tipicamente richieste per la partecipazione agli studi clinici per documentare l’entità della malattia ossea prima che il trattamento inizi. Nei bambini, le radiografie delle ginocchia e dei polsi sono comunemente ottenute perché queste aree mostrano chiaramente i cambiamenti del rachitismo. Negli adulti, possono essere richieste radiografie delle aree colpite da dolore o fratture precedenti. Alcuni studi utilizzano tecniche di imaging specializzate per misurare la densità minerale ossea o valutare la qualità dell’osso in modo più dettagliato.

Gli esami del sangue eseguiti per lo screening degli studi clinici di solito includono un pannello metabolico completo per valutare la funzione renale, la funzione epatica e il metabolismo del calcio. I livelli di fosfato, fosfatasi alcalina, ormone paratiroideo e metaboliti della vitamina D vengono misurati per stabilire valori di base. Alcuni studi richiedono la misurazione dei livelli di FGF23 all’inizio dello studio per monitorare come il trattamento sperimentale influisce su questo ormone. Anche gli esami delle urine per quantificare la dispersione di fosfato sono standard.^[9]

Gli studi clinici possono avere criteri di idoneità specifici relativi alla gravità della malattia o alle complicazioni. Per esempio, alcuni studi possono accettare solo pazienti con deformità ossee moderate o gravi, mentre altri possono escludere pazienti che hanno già subito più interventi chirurgici. Gli studi che testano nuovi farmaci spesso richiedono che i pazienti interrompano i loro trattamenti attuali per un periodo di tempo prima di arruolarsi, il che è chiamato periodo di washout. Questo garantisce che gli effetti del nuovo trattamento possano essere adeguatamente valutati senza interferenze da terapie precedenti.

Possono essere richiesti test specializzati aggiuntivi a seconda della natura dello studio clinico. Alcuni studi includono biopsie ossee, che comportano il prelievo di un piccolo campione di tessuto osseo da esaminare al microscopio. Altri possono utilizzare imaging avanzato come l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (scansioni DXA) per misurare la densità ossea, o imaging ad alta risoluzione per valutare la microarchitettura ossea. Gli studi che investigano trattamenti per complicazioni dentali possono richiedere radiografie dentali ed esami da parte di specialisti dentali.

Per gli studi pediatrici, si applicano restrizioni di età e sono tipicamente richiesti sia il consenso del genitore o tutore sia l’assenso del bambino. Alcuni studi si concentrano specificamente sui bambini, mentre altri arruolano sia bambini che adulti. Gli studi possono anche avere restrizioni basate su trattamenti precedentemente ricevuti, farmaci attuali o la presenza di determinate complicazioni come calcoli renali o iperparatiroidismo secondario. I pazienti interessati alla partecipazione a studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro medico curante, che può aiutare a identificare studi appropriati e facilitare i riferimenti a centri di ricerca.^[12]