Lo pseudoxantoma elastico è una malattia genetica progressiva che colpisce i tessuti elastici in tutto il corpo, in particolare nella pelle, negli occhi e nei vasi sanguigni, causando caratteristici cambiamenti cutanei di colore giallastro e potenzialmente gravi complicazioni alla vista e al sistema cardiovascolare.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi ai test diagnostici?

Riconoscere quando è necessario richiedere una valutazione diagnostica per lo pseudoxantoma elastico può essere difficile, soprattutto perché la condizione inizia spesso in modo silenzioso durante l’infanzia o l’adolescenza. Chiunque noti cambiamenti insoliti nella propria pelle, in particolare piccoli rilievi giallastri che compaiono sul collo, sotto le ascelle o in altre zone dove la pelle si piega quando si muovono le articolazioni, dovrebbe considerare di consultare un medico. Questi cambiamenti cutanei potrebbero assomigliare un po’ alla pelle di un “pollo spennato” o avere un aspetto irregolare, simile a un acciottolato, che li distingue dalla pelle normale.^[1]

La valutazione diagnostica diventa particolarmente importante quando questi segni cutanei si accompagnano a cambiamenti nella vista o se c’è una storia familiare di sintomi simili. Poiché lo pseudoxantoma elastico è una condizione ereditaria, avere un fratello o un’altra sorella o un altro parente stretto con diagnosi di PXE dovrebbe spingere a effettuare controlli più precoci. Le donne sembrano ricevere la diagnosi di questa condizione circa due volte più spesso degli uomini, anche se la ragione di questa differenza rimane poco chiara. La condizione colpisce persone di tutti i gruppi etnici e razze.^[3]

Le persone che scoprono anomalie insolite della retina durante un esame oculistico di routine, come le caratteristiche strutture chiamate strie angioidi, dovrebbero sottoporsi a test diagnostici completi anche se non hanno ancora notato cambiamenti cutanei. A volte le manifestazioni oculari compaiono prima che le lesioni cutanee diventino evidenti, oppure i cambiamenti della pelle possono essere così lievi da passare inosservati alla persona colpita. Una diagnosi precoce consente di attuare adeguate strategie di monitoraggio e gestione che possono aiutare a preservare la vista e la salute cardiovascolare nel tempo.^[2]

Metodi diagnostici classici

Esame clinico e valutazione cutanea

Il percorso diagnostico per lo pseudoxantoma elastico inizia tipicamente con un esame clinico approfondito concentrato sulle manifestazioni cutanee caratteristiche. Gli operatori sanitari cercano papule giallastre distintive, che sono piccoli rilievi che variano da circa uno a cinque millimetri di diametro. Queste lesioni compaiono più comunemente sui lati e sul retro del collo, sotto le ascelle, nella piega interna del gomito, dietro le ginocchia e nella zona inguinale. I rilievi spesso iniziano come singoli elementi sparsi ma gradualmente si uniscono formando chiazze o placche più grandi che danno alla pelle una caratteristica consistenza irregolare simile a un acciottolato.^[3]

Man mano che la condizione progredisce, la pelle colpita può diventare notevolmente morbida, lassa e leggermente rugosa, creando pieghe ridondanti particolarmente visibili nella zona del collo. Alcune persone sviluppano prominenti pieghe orizzontali attraverso il mento, che possono comparire in età relativamente giovane. Sebbene meno comune, anche la mucosa orale all’interno della bocca, così come i tessuti vaginali e rettali, possono mostrare cambiamenti simili. Il medico che effettua l’esame documenterà attentamente la distribuzione, l’aspetto e l’estensione di questi cambiamenti cutanei.^[7]

Biopsia cutanea ed esame istologico

Quando i segni cutanei suggeriscono lo pseudoxantoma elastico ma non sono definitivi, o quando sono presenti anomalie oculari senza evidenti cambiamenti cutanei, una biopsia cutanea diventa essenziale per confermare la diagnosi. Questa procedura comporta la rimozione di un piccolo campione di tessuto cutaneo, tipicamente da un’area colpita come il collo o l’ascella, per un esame dettagliato al microscopio. Il campione bioptico viene sottoposto a tecniche di colorazione speciali, in particolare la colorazione di von Kossa o metodi simili che evidenziano specificamente i depositi di calcio.^[2]

All’esame microscopico, il tessuto degli individui con PXE rivela cambiamenti distintivi nelle fibre elastiche, che sono componenti del tessuto connettivo che normalmente forniscono alla pelle la sua flessibilità e capacità di allungarsi. Nel PXE, queste fibre elastiche negli strati medi e più profondi della pelle appaiono accorciate, frammentate e raggruppate insieme. Soprattutto, mostrano depositi anomali di calcio e altri minerali, un processo chiamato calcificazione o mineralizzazione. Questa calcificazione fa sì che le fibre elastiche perdano la loro normale funzione e alla fine si disgregano.^[6]

Il risultato diagnostico più affidabile si ottiene dalla biopsia di una papula effettiva piuttosto che di pelle dall’aspetto normale, anche se a volte persino la pelle senza lesioni visibili può mostrare questi cambiamenti microscopici caratteristici. Quando la biopsia dimostra chiaramente fibre elastiche calcificate e frammentate nella posizione appropriata all’interno degli strati cutanei, fornisce una forte conferma della diagnosi.^[13]

Esame oculistico completo

L’esame oculistico effettuato da uno specialista delle malattie retiniche costituisce un altro elemento cruciale per diagnosticare lo pseudoxantoma elastico. L’oculista utilizza strumenti specializzati per esaminare la parte posteriore dell’occhio, cercando diverse caratteristiche distintive. Il primo segno, spesso visibile nell’infanzia o nella prima adolescenza, è chiamato peau d’orange, che in francese significa “buccia d’arancia”. Questo termine si riferisce a un aspetto chiazzato e giallastro della retina, particolarmente nella regione temporale, che ricorda la consistenza superficiale di una buccia d’arancia.^[3]

Il segno oculare distintivo nel PXE è la presenza di strie angioidi, che sono linee strette, irregolari, di colore marrone-rossastro scuro o grigiastro che si irradiano verso l’esterno dalla testa del nervo ottico come i raggi di una ruota o formano anelli intorno ad esso. Queste strie rappresentano minuscole crepe o rotture nella membrana di Bruch, che è uno strato sottile ma cruciale di tessuto situato sotto la retina. La membrana di Bruch è ricca di fibre elastiche e quando queste fibre diventano calcificate e fragili a causa del PXE, la membrana sviluppa queste caratteristiche rotture.^[2]

Un’altra caratteristica diagnostica unica del PXE è la presenza di “code di cometa”, che sono piccole aree di deterioramento del tessuto nelle regioni periferiche della retina. Queste lesioni a coda di cometa sono considerate patognomoniche per il PXE, il che significa che la loro presenza è così caratteristica da confermare essenzialmente la diagnosi. L’oculista può anche utilizzare tecniche fotografiche specializzate o di imaging come l’angiografia con fluoresceina, che comporta l’iniezione di un colorante nel flusso sanguigno e la fotografia di come fluisce attraverso i vasi sanguigni retinici, per visualizzare meglio queste anomalie.^[3]

Vale la pena sottolineare che né la peau d’orange né le strie angioidi causano di per sé problemi alla vista. Tuttavia, la loro presenza indica cambiamenti sottostanti nella struttura oculare che creano un rischio per future complicazioni. Il monitoraggio regolare da parte di un oculista esperto e familiare con il PXE diventa essenziale una volta identificati questi segni.^[5]

Test genetico

Il test genetico fornisce una conferma molecolare definitiva dello pseudoxantoma elastico identificando mutazioni nel gene ABCC6, che si trova sul cromosoma 16. Questo gene fornisce istruzioni per la produzione di una proteina che funziona come trasportatore, spostando determinate sostanze attraverso le membrane cellulari, in particolare nelle cellule del fegato e dei reni. Sebbene le sostanze esatte trasportate rimangano oggetto di indagine, la mancanza di una proteina ABCC6 funzionale porta alla caratteristica mineralizzazione osservata in tutto il corpo nel PXE.^[1]

Più di 300 diverse varianti di sequenza o mutazioni nel gene ABCC6 sono state identificate negli individui con PXE. La maggior parte di queste sono mutazioni missenso (dove un componente della proteina viene sostituito con un altro) o mutazioni nonsenso (che creano segnali di stop prematuro che troncano la proteina). È interessante notare che solo due varianti comuni rappresentano circa la metà di tutti i casi di PXE, anche se l’ampia varietà di possibili mutazioni significa che ogni individuo o famiglia colpiti possono avere la loro combinazione unica.^[6]

Il test genetico richiede tipicamente un campione di sangue, dal quale viene estratto il DNA e analizzato per cercare mutazioni nel gene ABCC6. Poiché il PXE segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva, gli individui colpiti devono ereditare due copie del gene mutato, una da ciascun genitore. I genitori che portano ciascuno una copia mutata tipicamente non mostrano sintomi ma hanno una probabilità del 25 percento ad ogni gravidanza di avere un figlio con PXE. Il test genetico può identificare non solo gli individui colpiti ma anche i portatori all’interno di una famiglia, il che diventa un’informazione preziosa per la pianificazione familiare e per scopi di consulenza genetica.^[2]

Indagini diagnostiche aggiuntive

Poiché lo pseudoxantoma elastico colpisce diversi sistemi corporei oltre alla pelle e agli occhi, una diagnosi completa spesso include test aggiuntivi per valutare la salute cardiovascolare e rilevare eventuali complicazioni. Gli esami del sangue includono tipicamente un profilo lipidico completo che misura i livelli di colesterolo, compreso l’HDL (lipoproteine ad alta densità), l’LDL (lipoproteine a bassa densità), il VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) e i trigliceridi. Questi test aiutano a identificare livelli elevati di grassi nel sangue che potrebbero aumentare il rischio cardiovascolare. Altri marcatori ematici che possono essere misurati includono la lipoproteina(a), l’omocisteina e la proteina C-reattiva, tutti elementi che forniscono informazioni sull’infiammazione e sul rischio di malattie cardiovascolari.^[8]

Gli studi di imaging aiutano a valutare i vasi sanguigni e il cuore. L’ecocardiografia, che utilizza ultrasuoni per creare immagini in movimento del cuore, può rilevare anomalie valvolari come il prolasso della valvola mitrale e valutare la funzione cardiaca complessiva. Alcuni centri raccomandano questo test annualmente per le persone con PXE. Il test da sforzo valuta come si comporta il cuore durante l’esercizio fisico. Il monitoraggio della pressione sanguigna, a volte incluso il monitoraggio ambulatoriale di 24 ore, aiuta a rilevare l’ipertensione che può derivare da arterie calcificate. Tecniche di imaging avanzate come la TAC delle arterie coronarie possono visualizzare direttamente i depositi di calcio nei vasi cardiaci.^[4]

Se si verificano sintomi gastrointestinali, un emocromo completo verifica la presenza di anemia derivante da potenziale sanguinamento interno. Test specializzati che esaminano lo stomaco e l’intestino possono essere eseguiti se si sospetta un sanguinamento, anche se le complicazioni gastrointestinali sono relativamente rare nel PXE.^[12]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando le persone con pseudoxantoma elastico considerano la partecipazione a studi di ricerca clinica o trial che indagano potenziali nuovi trattamenti, vengono tipicamente sottoposti a valutazioni diagnostiche aggiuntive oltre all’assistenza clinica standard. Queste valutazioni specializzate servono a molteplici scopi: aiutano i ricercatori a caratterizzare con precisione la gravità della malattia, stabiliscono misurazioni di base rispetto alle quali possono essere confrontati gli effetti del trattamento e assicurano che i partecipanti arruolati soddisfino criteri specifici che rendono lo studio scientificamente valido e sicuro.

Conferma dell’idoneità attraverso l’analisi genetica

Gli studi clinici per il PXE richiedono solitamente una conferma genetica definitiva attraverso l’identificazione di varianti patogene bialleliche ABCC6, il che significa che entrambe le copie del gene ABCC6 devono portare mutazioni che causano la malattia. Questa conferma molecolare assicura che tutti i partecipanti allo studio abbiano veramente il PXE piuttosto che un’altra condizione che potrebbe apparire simile. Il test genetico di grado di ricerca può essere più esteso del test clinico, a volte includendo il sequenziamento completo di tutti i 31 esoni (regioni codificanti proteine) del gene ABCC6 per identificare anche mutazioni rare o precedentemente non descritte.^[2]

Alcuni studi clinici possono arruolare specificamente solo individui con certi tipi di mutazioni ABCC6. Ad esempio, gli studi hanno scoperto che le persone con genotipi misti (combinazioni di diversi tipi di mutazioni) possono avere risultati clinici più favorevoli rispetto a quelle con due mutazioni troncanti o due mutazioni non troncanti. I trial che testano interventi mirati a specifici meccanismi molecolari potrebbero richiedere che i partecipanti abbiano particolari profili mutazionali.^[6]

Valutazione retinica dettagliata

Per gli studi clinici focalizzati sulla prevenzione o sul trattamento delle complicazioni visive del PXE, esami oculistici approfonditi stabiliscono lo stato oculare di base. Oltre agli esami oculistici standard, questi possono includere fotografie retiniche ad alta risoluzione per documentare l’aspetto esatto e l’estensione delle strie angioidi. La tomografia a coerenza ottica (OCT), una tecnica di imaging che crea immagini trasversali degli strati della retina, può rilevare sottili accumuli di liquido o cambiamenti strutturali non visibili all’esame standard.^[2]

L’angiografia con fluoresceina diventa particolarmente importante negli studi di ricerca per rilevare precocemente la neovascolarizzazione coroidale (CNV), che si verifica quando vasi sanguigni anomali iniziano a crescere attraverso le rotture nella membrana di Bruch. Questa complicazione rappresenta una delle principali cause di perdita della vista nel PXE, e i trial che testano strategie preventive devono identificare i partecipanti prima che si sviluppi la CNV o nelle sue primissime fasi. Test dettagliati dell’acuità visiva utilizzando tabelle standardizzate misurano con precisione quanto bene i partecipanti possono vedere, fornendo dati oggettivi di base per il confronto dopo il trattamento.^[4]

Imaging cardiovascolare e test funzionali

Gli studi clinici che affrontano gli aspetti cardiovascolari del PXE richiedono una valutazione dettagliata della calcificazione dei vasi sanguigni e della funzione cardiaca. Tecniche di imaging avanzate possono quantificare la quantità di calcio depositato nelle arterie. I punteggi di massa di calcificazione arteriosa periferica misurano la mineralizzazione nelle arterie delle gambe, mentre il punteggio di calcio dell’arteria coronaria valuta il coinvolgimento dei vasi cardiaci. Queste misurazioni forniscono dati oggettivi sul carico di malattia che possono essere monitorati nel tempo per valutare se i trattamenti sperimentali rallentano la progressione.^[6]

I test funzionali cardiovascolari potrebbero includere misurazioni del flusso sanguigno verso le estremità utilizzando tecniche ecografiche specializzate. I test che valutano quanto bene i pazienti possono camminare prima di provare crampi alle gambe (claudicazione) forniscono valutazioni funzionali della malattia arteriosa periferica. Una valutazione completa del controllo della pressione sanguigna, incluso il monitoraggio domiciliare o registrazioni ambulatoriali di 24 ore, aiuta a identificare l’ipertensione che può essere correlata alla calcificazione arteriosa. Gli esami del sangue che misurano la funzione renale assicurano che le complicazioni non abbiano ancora colpito questi organi.^[4]

Documentazione cutanea

Gli studi di ricerca spesso includono documentazione fotografica standardizzata delle lesioni cutanee, misurando le dimensioni e la distribuzione delle aree colpite. Sebbene le manifestazioni cutanee causino raramente problemi medici oltre alle preoccupazioni estetiche, forniscono marcatori visibili della presenza e della gravità della malattia. Alcuni trial che investigano trattamenti mirati a ridurre la mineralizzazione potrebbero utilizzare la biopsia cutanea per misurare i cambiamenti nella deposizione di calcio a livello tissutale prima e dopo il trattamento.^[15]

Marcatori di laboratorio del metabolismo minerale

Ricerche emergenti suggeriscono che il PXE rappresenti un disturbo metabolico che coinvolge un equilibrio minerale anomalo piuttosto che semplicemente un difetto strutturale nelle fibre elastiche. Gli studi clinici che esplorano questo aspetto metabolico possono misurare i livelli ematici di sostanze coinvolte nella regolazione del calcio e del fosfato. Il pirofosfato inorganico (PPi), un inibitore naturale della mineralizzazione, è spesso carente negli individui con PXE. Misurare i livelli di PPi e il rapporto tra PPi e fosfato inorganico fornisce informazioni sulle anomalie metaboliche sottostanti alla malattia. Alcuni protocolli di ricerca misurano anche fattori correlati come i prodotti di degradazione dell’adenosina trifosfato (ATP).^[15]

Valutazioni della qualità della vita

Oltre alle misurazioni mediche oggettive, molti studi clinici includono questionari standardizzati che valutano come il PXE influenzi la vita quotidiana, il benessere emotivo e le capacità funzionali. Questi risultati riportati dai pazienti catturano aspetti del carico di malattia che i test di laboratorio e le immagini non possono misurare, come l’ansia per la perdita della vista, le limitazioni nelle attività fisiche o le preoccupazioni sull’aspetto. Tali valutazioni aiutano i ricercatori a capire se i nuovi trattamenti migliorano non solo i parametri misurabili ma anche come le persone si sentono e funzionano effettivamente nella loro vita quotidiana.^[10]